CC BY
70
Журнал ГрГМУ 2011 № 1
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
УДК: 616.411 - 006.441: [616.98:578.828.6 HIV]:612.017.1
НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМ0ОМА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОГО ПАЦИЕНТА КАК ПРОЯВЛЕНИЕ СИНДРОМА ПЕРЕСТРОЙКИ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Н.В. Матиевская', к.м.н., доцент; В.М. Цыркунов', д.м.н, профессор; Н.И. Прокопчик', к.м.н., доцент; М.Г. Зубрицкий2, к.м.н.;
О. П. Чайковская3 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - УЗ «Гродненское областное патологоанатомическое бюро» 3 - УЗ «Гродненская областная клиническая больница»
Представлен редкий случай неходжкинской лимфомы, который возник у ВИЧ-инфицированной пациентки через 2 месяца антиретровирусной терапии. Вирусная нагрузка ВИЧ в результате терапии снизилась до неопределяемой, что позволило квалифицировать данный случай как проявление синдрома перестройки иммунной системы.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, неходжкинская лимфома, антиретровирусная терапия, синдром перестройки иммунной системы
A rare case of Non-Hodgkin Lymphoma in a HIV-infected female patient which had appeared 2 months after the antiretroviral treatment is described. Viral load of HIV was decreased to undetectable level which gave te possibility to classify the case as immune reconstitution syndrome.
Key words: HIV, Non-Hodgkin Lymphoma, antiretroviral treatment, immune reconstitution syndrome.
Актуальность
Неходжкинская лимфома (НХЛ), наряду с саркомой Капоши (СК) и инвазивным раком шейки матки (ИРШМ), относится к наиболее распространенным СПИД-ассоци-ированным опухолям (САО). Внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) привело к значительному снижению частоты САО у ВИЧ-инфицированных пациентов. Несмотря на то, что летальность от НХЛ у пациентов, получающих ВААРТ, снизилась более чем в 10 раз, эта опухоль продолжает оставаться наиболее распространенной СПИД-ассоциированной опухолью ВИЧ-инфицированных пациентов в индустриально развитых странах мира в настоящее время. В эру ВААРТ прогноз для жизни пациентов с НХЛ остается неблагоприятным, так как средняя продолжительность жизни при системной НХЛ составляет 6-20 месяцев. Летальность в результате НХЛ составляет 11-15% от всех причин смерти ВИЧ-инфицированных пациентов и 23-30% среди СПИД-ассоциированых причин [2, 8].
Патогенез развития НХЛ у лиц, получающих ВААРТ, связывают с возникновением синдрома перестройки иммунной системы (СПИС) в результате эффективной ВААРТ. В клинической практике СПИС диагностируется через некоторое время от начала ВААРТ и проявляется обострением инфекционных или неинфекционных заболеваний, имевших субклиническое (стертое) течение до начала терапии [1, 4]. Важной особенностью манифестации клинического синдрома, как проявления СПИС, является то, что он всегда возникает на фоне восстановления иммунитета, связанного с позитивным влиянием ВААРТ, приводящего к увеличению уровня CD4+ лимфоцитов и значительному снижению титра вирусной нагрузки [5, 6, 7]. В последних публикациях по СПИС подчеркивается, что снижение вирусной нагрузки ВИЧ в крови является более информативным диагностическим критерием СПИС, чем возрастание уровня CD4+ лимфо-
цитов [1].
Возникновение диффузной крупноклеточной НХЛ и лимфомы Беркитта, как проявление СПИС, связывают с активацией Эпштейн-Барр вируса (ЭБВ), приводящего к стимуляции В-лимфоцитов [2]. Факторами, предрасполагающими к возникновению НХЛ, считают длительно существующую «продвинутую» иммуносупрессию, низкие показатели CD4+лимфоцитов и высокий плазменным уровень виремии ВИЧ перед началом ВААРТ [9].
В польском исследовании было представлено 12 случаев НХЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов, 4 из которых были идентифицированы как СПИС на фоне эффективной ВААРТ. Средний срок возникновения НХЛ составил 36 недель после начала ВААРТ, при этом у всех пациентов установлены снижение вирусной нагрузки ВИЧ до неопределяемой в течение 15 недель терапии и прирост уровня CD4+ лимфоцитов в течение 16,5 недель ВААРТ. Заболевание имело прогрессирующее течение с летальным исходом во всех 4 случаях. Авторы пришли к выводу, что СПИС-ассоциированная НХЛ должна подозреваться во всех случаях появления генерализованной или локализованной лимфоаденопатии у ВИЧ-инфицированных пациентов при восстановлении иммунитета в результате ВААРТ [9].
Приводим собственное наблюдение клинически и гистологически верифицированного случая НХЛ у ВИЧ-инфицированной пациентки как проявление СПИС на фоне ВААРТ.
Диагноз коинфекции ВИЧ/ВГС у пациентки П. был установлен в 2006 г. в возрасте 25 лет. ВИЧ-инфекция была выявлена при обследовании в кожно-венерологическом диспансере в связи с диагностикой и лечением уреаплаз-моза. Эпидемиологический анамнез позволил установить, что П. была инфицирована половым путем, приблизительно в 1999 г., в результате половых контактов с ВИЧ-инфицированным пациентом, умершим в 2001 г. В
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
Журнал ГрГМУ 2011 № 1
2000 г П. родила ребенка, у которого впоследствии в возрасте 10 лет была диагностирована врожденная ВИЧ-инфекция.
Общее состояние пациентки длительное время оставалось удовлетворительным. При постановке на учет по ВИЧ-инфекции был выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, I клиническая категория, асимптомная стадия, персисти-рующая генерализованная лимфоаденопатия (ПГЛ), хронический гепатит С (3 а генотип), низкой активности.
Таким образом, основным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции у пациентки было наличие ПГЛ, т.к. пальпировались множественные шейные, подмышечные, надключичные лимфоузлы размером до 1 см, безболезненные, подвижные, не связанные с подлежащими тканями. Хронический гепатит С клинически имел минимальную активность (размеры печени не увеличены, показатели АлАТ и АсАТ в пределах нормальных значений, при УЗИ отмечалась незначительно повышенная эхогенность печени), титр вирусной нагрузки ВГС - 10-9. В апреле 2009 г. показатель CD4+ лимфоцитов составлял 170 кл/мкл (8,7%). Было решено госпитализировать пациентку для выполнения биопсии печени (БП) и решения вопроса о схеме стартовой терапии коинфекции ВИЧ/ ВГС - ВААРТ или интерферонотерапии.
П. была госпитализирована в сентябре 2009 г. в инфекционную больницу г. Гродно. БП было решено не проводить в связи с удлинением времени свертывания по Ли Уайту и снижением уровня тромбоцитов до 168 х 109/л при нормальных показателях коагулограммы (АЧТВ 32,7 с, ПТИ - 14,9%, МНО - 0,95, фибриноген А -2,2 г/л, Р-этаноловая проба отрицат., тромбиновое время - 1,1 с.). Больная была обследована на сопутствующие инфекции: токсоплазмоз (методом ИФА) - иммуноглобулины М не выявлены, ЭБВ (латекс-тест) - иммуноглобулины М не выявлены; ДНК ВПГ 1 и 2 типов и ДНК ЦМВ (методом ПЦР) - не обнаружены. В общем анализе крови: лейкоциты - 7,2х109/л, эритроциты - 3,82х 1012/л, Hb - 124 г/л, палочкоядерные элементы - 7%, сег-ментоядерные элементы - 27%, эозинофилы - 2%, моноциты - 5%, лимфоциты - 59%, СОЭ - 25 мм/час. В биохимическом анализе крови от 03.09.09 отмечено незначительное повышение активности АсАТ - 48 Ед/л. Пациентке был выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, 1 клиническая категория, ПГЛ, А3 (CD4+ - 170 кл./мкл), вирусная нагрузка ВИЧ была 50000 коп/мкл. Пациентке была назначена ВААРТ по схеме: дуовир + эфавир.
На фоне высокой приверженности пациентки к ВААРТ был отмечен вирусологический ответ на ВААРТ в виде снижения вирусной нагрузки ВИЧ до неопределяемого уровня, что было зафиксировано в феврале 2010 г.
Однако уже через 2,5 месяца от начала ВААРТ, в ноябре 2009 года, у пациентки появилось опухолевидное образование, размером до 8-10 см в подчелюстной области справа, деформирующее контур шеи за счет увеличенных в размене подчелюстных шейных лимфоузлов справа в виде конгломерата. Отмечалась отечность мягких тканей над лимфоузлами, окраска кожных покровов была не изменена. Пальпация указанной области была незначительно болезненна. Отмечалось также увеличение остальных групп шейных и подмышечных лимфоузлов до 2,5-3 см.
Рисунок 1 - Инфильтрация перинодулярной ткани опухолью. Окр.: гематоксилин и эозин х 400.
Рисунок 2 - Инфильтрация лимфатического узла опухолевыми клетками лимфоидного ряда.
Окр.: гематоксилин и эозин х 400.
Больной была выполнена операционная биопсия подчелюстных лимфоузлов в хирургическом отделении Лид-ской ЦРБ в ноябре 2009 г
При гистологическом исследовании биоптата лимфоузла была верифицирована лимфосаркома (рисунки 1 и 2). Пациентка была проконсультирована онкогематоло-гом в РНПЦ онкологии г Минска. Установлен клинический диагноз: С85.0. Неходжкинская лимфома 4 стадии. Нейролейкемия. Была назначена цикловая ПХТ, которая проводилась в отделении гематологии ОКБ г Гродно, куда пациентка неоднократно госпитализировалась с ноября 2009 по октябрь 2010 г.
При иммуногистохимическом исследовании клеточного состава опухоли обнаружена гетерогенность им-мунофенотипа, не характерная для лимфосарком у ВИЧ-негативных пациентов ^3(+), CD8 (+), CD3a (-), CD45 Ro (+), CD79 а^а (+), В^2 (+), Ю67 (+), CD5 (+), CD20 (-). Данная особенность требует дальнейшего изучения и может быть связана с дисрегуляцией иммунной системы при восстановлении ее на фоне эффективной ВААРТ, проводящей к быстрому снижению вирусной нагрузки ВИЧ в организме инфицированного пациента, длительно находившегося в состоянии иммуносупрес-сии.
При очередной госпитализации в гематологическое отделение 10.01.2010 г пациентка жаловалась на общую слабость, потливость, головокружение. Результаты обследования: в общем анализе крови выраженная панци-
Журнал ГрГМУ2011 № 1
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
топения: лейкоциты - 0,51х109/л, эритроциты - 1,82х1012/ л, НЬ - 55 г/л, тромбоциты - 30,6х 109/л, палочкоядерные элементы - 7%, сегментоядерные элементы - 27%, эози-нофилы - 2%, моноциты - 5%, лимфоциты - 59%, СОЭ -77 мм/час. В биохимическом анализе крови от 19.01.09 отмечено незначительное повышение активности АСАТ - 74 Ед/л.
Миелограмма: миелоциты - 14,0; палочкоядерные -29,0; сегментоядерные - 20,0; эозинофилы - 0,9; моноциты - 4,7; лимфоциты - 20,3; плазматические клетки -2,0; сумма клеток эритропоэза - 4,4; количество мегака-риоцитов - умеренное; лейко-эритробластическое отношение 21,7/1. Костный мозг богат клеточными элементами.
Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) от 21.01.09 - цитоз 700х106 /л, нейтрофилы - 3%, лимфоциты - 96%, моноциты - 1%, общ. белок - 0,86 г/л.
СМЖ от 06.02.2010 г. - цитоз 6х 106 /л, общ. белок -0,68 г/л.
МСКТ головного мозга - косвенные признаки повышенного внутричерепного давления.
Проведено лечение: винкристин, доксорубицин, цик-лофосфан, дексаметазон внутрь. Эндолюмбально вводились метотрексат, цитарабин и дексаметазон. Сопроводительная терапия - ондасетрон, переливание эритро-цитарной массы, антибактериальные препараты.
Состояние при выписке с положительной динамикой.
Больная прошла 4 курса системной ПХТ параллельно с ВААРТ. В связи с развитием анемии и панцитопе-нии была изменена схема ВААРТ: вместо дуавира был назначен тенофовир и ламивудин.
В октябре 2010 г. состояние пациентки ухудшилось, развились значительная общая слабость, выраженная панцитопения, нарушение сознания. Пациентка была госпитализирована в гематологическое отделение, однако проводимая терапия была не эффективна. По настоянию родственников П. была выписана домой. Умерла 30.10. 2010 г
Таким образом, данный случай НХЛ у ВИЧ-инфицированной пациентки квалифицирован как СПИС, т.к. он соответствует существующим критериям:
• отсутствие клинических проявлений НХЛ до ВААРТ;
• возникновение НХЛ через 2,5 месяца ВААРТ при достижении вирусологического ответа на терапию, что подтверждено снижением уровня вирусной нагрузки ВИЧ до неопределяемого уровня в течение 4 месяцев терапии.
Исходя из анализа литературы, «предрасполагающими» факторами к возникновению НХЛ у данной пациентки можно считать длительно существовавшую ВИЧ-инфекцию, так как предполагаемый стаж заболевания составил 10 лет, коинфекцию вирусом гепатита С, низкий показатель СD4+ лимфоцитов при начале ВААРТ, быст-
рое снижение вирусной нагрузки ВИЧ. Необходимо отметить своевременную диагностику НХЛ в наблюдаемом случае, что позволило продлить жизнь пациентки на 11 месяцев после возникновения осложнения. К сожалению, в настоящее время прогноз для жизни в случае возникновения НХЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов остается неблагоприятным.
Данный случай подчеркивает сложность мониторинга ВИЧ-инфицированных пациентов, необходимость учета многих факторов при назначении ВААРТ, важность кооперации специалистов разного профиля.
Выявленные иммуногистохимические особенности лимфосаркомы в данном клиническом исследовании подчеркивают сложность патогенеза НХЛ при СПИС у ВИЧ-инфицированных пациентов и необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.
Литература
1. Bucy, R. Pat Initial increase in blood CD4+ lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues //R. Pat Bucy, Richard D. Hockett, Cynthia A. Derdeyn et al. // J. Clin. Invest.- 1999. - N.103. P. 1391-1398.
2. Bonnet F. Factors Associated with the Occurrence of AIDSRelated Non-Hodgkin Lymphoma in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy: Aquitaine Cohort, France /F. Bonnet, E. Balestre, R. Thiebaut et al. //Clinical Infectious Diseases. - 2006. - № 42. - P.411-417.
3. David, M. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options / M. David, D.F. Willem, V.Annelies, F.Charles //AIDS Research and Therapy, 2007 - P. 4 - 9. //www.aidsrestherapy.com/content/4/1/ 9.
4. Shelburnea, S. A. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy // S. A. Shelburnea, F. Visnegarwalaa, J. Darcourtc et al. // AIDS. - 2005.- Vol. 19, No 4. - P. 399-406.
5. Breton, G. Determinants of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV Type 1-Infected Patients with Tuberculosis after Initiation of Antiretroviral Therapy // G. Breton, X. Duval, C. Estellat et al. //Clinical Infectious Diseases. - 2004. -N. 39. -P. 1709-1712.
6. Jevtovic?, D.J. The prevalence and risk of immune restoration disease in HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy // D.J. Jevtovic?, D. Salemovic?, J Ranin et al. // 2005 British HIV Association HIV Medicine. - 2005. - N.6. -P. 140-143.
7 . Cepeda, L. Oral lesions and immune reconstitution syndrome in HIV+/AIDS patients receiving highly active antiretroviral therapy. Epidemiological evidence // L. Cepeda, A. Salobrena, K. Ortega et al./ / Med Oral Patol Oral Cir Bucal.- 2008. - N.13(2). P.85-93.
8 . Trends in the Incidence of Cancers among HIV-Infected Persons and the Impact of Antiretroviral Therapy: A 20-Year Cohort Study / N. Crum-Cianflone, K. Huppler Hullsiek, V. Marconi et al. // AIDS. - 2009. - № 23(1). P: 41-50.
9. Knysz, B. Non-Hodgkin's lymphoma as a rare manifestation of immune reconstitution disease in HIV-1 positive patients / B. Knysz, M. Kuliszkiewicz-Janus, M. Jelen et al.// Postepy Hig Med Dosw (online). - 2006. - Vol. 60. - P. 547-551.
Поступила 02.02.2011
