CC BY
20
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 618.14-006.6-06:616.14-005.1/.6 DOI: 10.22141/2224-0586.4.91.2018.137857
Tapa6piH О.О., Бобирь А.Л., Босенко К.В., Дузенко О.О. Одеський нац1ональний медичний унверситет, м. Одеса, Укра1на
Питання тромбогеморапчних ускладнень у хворих на рак ендометрю що нового?
Резюме. Рак тла матки до кшця минулого столття набув статусу провiдноi онкогiнекологiчноi патологи не тыьки в економiчно розвинених крашах, але i в крашах третього свту. За остант десятилття почалось поступове та неухильне зростання захворюваностi на рак тла матки, а разом з тим i смертностi вiд даноi патологи. Вiдомий факт, що мiж венозною тромбоемболieю та раком снуе дуже сильний зв 'язок. Пащенти, ят хвортть на злоятст новоутворення, мають бльш високу частоту тромбоемболiчних ускладнень. Активащя механiзмiв згортання кровi у хворих на рак — складний i багатофакторний процес, пов'язаний iз характеристиками пухлини, клшчними стадiями, агресивтстю захворювання та додатковими факторами, спричиненими прогресуванням захворювання.
Ключовi слова: рак тла матки; гтеркоагулящя; тромбоемболiчнi ускладнення
Вступ
Клжчний зв'язок мiж раком i гшеркоагуля-щею вщомий вже понад столггтя. Тромбогемора-пчш ускладнення, що трапляються, охоплюють спектр клжчних проявiв, починаючи ввд тромбозу глибоких або поверхневих вен до тромбоем-болп легенево! артерп. Загальноприйнята думка, що знаменитий французький лжар, професор Па-ризького ушверситету Арман Труссо (1801—1867) був першим, хто розтзнав зв'язок мiж раком i тромботичними ускладненнями [6]. Саме Арман Труссо вперше вщзначив зв'язок м1ж щопатич-ним венозним тромбозом i прихованим раком. Вш ввдзначав, що при раку кров знаходиться в особливому сташ, що призводить до мимовшьно! коагуляцп навiть за вiдсутностi ознак запалення. У наш час вже не викликае сумнiвiв, що у хворих на онколопчш захворювання тромбози i тромбо-емболп виникають значно частше, про що сввд-чать сучасш багатоцентровi дослiдження. За iро-нiею долi, виявивши в себе тромбофлебгг лiвоl ноги в 1867 рощ, Арман Труссо визначив прогноз свого захворювання.
Ешдемюлопя
На сьогодш iснуе безлiч поточних дослiджень, спрямованих на те, щоб бiльш точно визначати зв'язок мж поширенням онкологiчного процесу та венозно! тромбоемболп (ВТЕ), оскiльки вва-жаеться, що цей зв'язок ще досить недооцiнений. Останнi дослiдження показали, що у багатьох пащенлв, у яких були виявлеш симптоми ВТЕ, протягом 12 мюящв було дiагностовано один iз типiв раку. А у пащенпв, якi хворiють на рак i в яких розвинувся етзод ВТЕ, ймовiрнiсть смертi протягом 6 мюящв пiсля епiзоду збшьшувалась до 94 % [2, 3].
Пащенти з онколопчними захворюваннями мають дуже високий ризик рецидиву ВТЕ, особливо протягом перших мюящв пiсля вщмши анти-коагулянтiв. Цей ризик у декшька разiв вищий, ан1ж у хворих, яю не страждають вщ раку. Пiд час спостереження пащенпв було виявлено: повторна ВТЕ може вщбуватися, навiть якщо вони прийма-ли антикоагулянтну терапiю. Це свщчить про те, що хвороба е бшьш агресивною з бiль-негативним прогнозом [4].
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoanij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцГГ: Босенко К.В., Одеський нацiональний медичний унiверситет, Валiховський провулок, 2, м. Одеса, 65082, УкраТна; e-mail: [email protected] For correspondence: K. Bosenko, Odessa National Medical University, Valikhovskiy lane, 2, Odesa, 65082, Ukraine; e-mail: [email protected]
№ 4 (91), 2018
www.mif-ua.com,http://emergencyzaslavskycom.ua
57
Рак сам по co6i пов'язаний i3 чотириразовим зростанням ризику розвитку венозних тромбоембо-лiй. Частота шсляоперацшно! ВТЕ у хворих на рак удвiчi перевищуе показник шсляоперацшно! ВТЕ у пащенпв, якi не хворшть на онкологiю [9, 10]. Таю фактори, як тривала iммобiлiзацiя та розмщення центральних венозних катетерiв, також пщвищу-ють ризик виникнення ВТЕ в цш групi. В результат приблизна рiчна частота ВТЕ в популяци з онко-логiчними захворюваннями може становити 1/200 пацieнтiв [3]. На жаль, значною мiрою рiвень за-хворюваностi на ВТЕ у пащенпв iз рiзними типами новоутворень залишаеться невщомим насамперед завдяки рiзнорiдностi населення та труднощам, якi пов'язаш з проведенням масштабних ешдемюлопч-них дослщжень.
Фактори ризику та патогенетичний мехашзм формування тромбiв
Розвиток гшеркоагуляцп пов'язаний як з осно-вним захворюванням, так i з проведеною терaпiею. Дуже важливим фактором е оперативне втручання: ризик особливо високий у першi днi пiсля опера-цц. Не менш важлива i хiмiотерaпiя, при якiй ризик ВТЕ збГльшуеться удвГчГ. Ризик розвитку ВТЕ в амбулаторних умовах пщ час отримання хГмютера-пГ1 вивчався в масштабному дослщженш за участю 17 284 пацГентГв, за результатами якого ВТЕ вини-кала у бГльше нГж 12,6 % пащенпв протягом 12 мюя-цГв. КрГм того, розвиток ВТЕ е незалежним чинни-ком ризику смертГ при проведенш перших 4 циклГв хГмютерапп [8, 10].
НайбГльш вГдомими факторами, що пщвищують ризик розвитку венозних тромбозГв у онкологГчних пацГентГв, е:
— тривала Гммобшзац1я пацГентГв;
— х1рурпчш втручання;
— х1мютерап1я або гормонотерашя;
— локалГзац1я пухлини в дГлянщ малого таза;
— тривале встановлення центрального венозного катетера.
МеханГзм розвитку порушень системи гемостазу достатньо складний i включае безлГч взаемопов'язаних факторГв на рГзному рГвнГ гемо-коагуляцГ1. Пусковими факторами можуть бути як власне реакц1я органГзму на розвиток неоплазГ1, так i бгльш специфГчнГ: викид у кров'яне русло високо-активного тканинного тромбопластину, активаторГв фГбринолГзу, а також надходження у кровотж специ-фГчних прокоагулянтГв. Причому пщвищення рГв-ня пухлинозалежного тканинного тромбопластину е маркером пухлинного росту i властиве практично всГм солщним пухлинам. КрГм цього, клГнГчну значу-щють також мають рГзнГ фГбринолГтичнГ субстанцГ1, такГ як плазмГноген, активатори плазмшогену уро-кГназного типу та його шпбггори (PAI 1, алексин II). Останшм часом все бгльшого значення в клГнГчнГй практицГ при дослщженш активацГ1 тромбоутворен-ня набувають шшГ фактори: D-димер, фГбринопеп-тид А, фактор VIIa, фрагменти протромбГну 1—2, а також комплекс «тромбш-антитромбш» [12, 14].
У наш час не викликае сумнiву патофiзюлоriч-ний i клiнiчний взаемозв'язок м1ж онколопчним процесом i розвитком порушень гемостазу.
Трiада Вiрхова
В основi патогенезу трiади Вiрхова лежить акти-вацiя як коагуляцшно!, так i судинно-тромбоцитар-но! ланки згортання кровi, що забезпечуеться:
1. Венозним стазом.
2. Пошкодженням ендотелш.
3. Гiперкоагуляцiею.
Венозный стаз можуть викликати тривалий по-стшьний режим i зовнiшне стиснення кровоносних судин пухлинними масами.
Ендотелiальнi ушкодження у бшьшосп випадкiв мають вторинний характер, дготь локально, на-приклад, при швазп пухлини у судинну стiнку чи ушкодження венозним катетером, що стоиъ у центральна венi, або системно тд час хiмiотерапll. Ен-дотелiй виробляе оксид азоту та простациклш, якi е вазодилататорами та пщтримують тромбоцити в не-активованому сташ, запобiгаючи !х агрегацй. Про-те, коли ендотелiальний шар судини ушкоджуеться, тромбоцити шддаються субендотелiальним лендам, для яких вони мають специфiчнi рецептори та якi шщгоють !х процес активацГ! [6].
Гтеркоагулящя у хворих на рак супроводжуеться складною комбшащею механiзмiв:
а) вившьнення мiкрочастинок iз пухлини, що мають у своему складi потужнi фактори прокоагу-ляцп та цитокiни, здатш викликати ендотелiальну активацiю;
б) ушкодження механiзмiв захисту ендотелiаль-них клггин;
в) зниження рiвня у плазмi кровi природних ш-гiбiторiв коагуляци — антитромбiну та бiлкiв С i S;
г) пщвищена адгезивна взаемодiя мж клiтинами пухлини, ендотелiальними клiтинами судин, тромбоцитами та моноцитами/макрофагами, опосеред-кована селективними взаемодiями.
У той час як найбшьш поширеними клiнiчними проявами синдрому е ВТЕ, тромбоз глибоких вен i легенева емболiя, у низки пащенпв виявляються тромбози атипових локалiзацiй, зокрема вен верхних кiнцiвок, внутршньочерепних i вiсцеральних судин. Крiм того, для таких пащенпв характернi системш коагулопатп: некомпенсоване дисемшо-ване внутршньосудинне згортання (ДВЗ), гшер-фiбринолiз, гемолггична тромботична мжроанпо-патiя або неспецифiчний протеолiз.
Уявлення про вихiдний стан системи гемостазу та сучасш методи дiагностики
При аналiзi лiтератури можна зробити висно-вок, що, незважаючи на рiзноманiтнi дослщжен-ня в наущ, що е натепер, поки що немае чггкого уявлення про вихщний стан системи гемостазу та про характер вщповщ системи гемостазу у хворих на рак тша матки й оперативне втручання в обсязi екстирпацп матки.
Якщо розглянути бшьшють дослщжень i провести анал1з результат1в, то можна д1йти констата-ци окремих факпв, реестрацИ зм1н у т1й або шшш гуморальн1й п1дсистем1. Недостатньо вивчено методики анестези та ix вплив на систему гемостазу i гемостатичний потенц1ал кров1 при оперативному лжувант хворих на рак ендометрго. Вс1 методи корекцп системи гемостазу зазвичай проводяться емп1рично. Застосування антикоагулянт1в, анти-агрегант1в, активатор1в та шпбгтор1в ф1бринол1зу науково недостатньо обГрунтовано. Принципи д1а-гностики, проф1лактики та комплексна корекц1я тромбогемораг1чних розлад1в при лжуванш хворих 1з приводу раку тша матки та оперативного втручан-ня в обсяз1 екстирпаци матки дос1 ч1тко не сфор-мульоваш. Також до невир1шених проблем варто вщнести частоту прояву розлад1в агрегатного стану кров1 у хворих на рак ендометрш, ступ1нь взаемно-го впливу скомпрометованого мжроциркулярно-го гемостазу й операцшного стресу, а також вплив хротчного ДВЗ-синдрому на патогенез розвитку тромбогемораг1чних розлад1в у хворих [7].
1нструментальт методи досл1дження системи регуляци агрегатного стану кров1 (РАСК) вщграють важливу роль в арсенал! метод1в досл1дження системи гемостазу з огляду на 1х надшнють та в1рогщнють, привертають особливу увагу клшщиспв у зв'язку з винятковими можливостями оперативно! оц1нки функц1онального стану та характеру взаемодп скла-дових il ланок, простотою виконання дослщжень i 1х економ1чн1стю. Разом з тим переважна к1льк1сть метод1в, незважаючи на 1х широке використання в клш1чнш практиц1, в1дзначаються малою шформа-тивн1стю та високою соб1варт1стю.
1снують 1нструментальн1 методи оц1нки адге-зивно-агрегацшно! функцп тромбоцит1в, як1 дають можливють об'ективно оц1нити досл1дний про-цес, — агрегатограф1я, турбодиметр1я, ф1льтрац1йн1 методи. При дослщжент методом агрегатографп е ряд суттевих вад, i насамперед, неможливють досль дити адгезивно-агрегац1йну функцго тромбоцит1в цшьно! кров1 [5]. Турбодиметричний метод також мае ряд суттевих вад, таких як необхщшсть застосування оптично-прозорих середовищ, фракцю-нування кров1, значний об'ем проби, тривалий час досл1дження [6, 12]. Фшьтрацшний метод оц1нки агрегацп тромбоцит1в, заснований на вим1рювант г1дростатичного тиску при проходжент стабшзова-но! кров1 через фшьтр, не е високоточним внаслщок того, що ф1льтрац1йний тиск викликае деформац1ю та руйнування формених елеменпв кров1, що при-зводить до активацп досл1дного процесу.
Найб1льш поширеним 1нструментальним методом у клтчшй практиц1 для досл1дження системи гемостазу е тромбоеластограф1я, що вважаеться у клшщиспв золотим стандартом незалежно вщ способу реестрацИ, по сут1 визначае чотири показ-ники: два хронометричних (r, k) i два структурних (МА, ФА), не забезпечуе проведення динам1чно-го контролю за функщональним станом судинно-тромбоцитарно!, коагуляцшно! i ф1бринолгтично1
^ш
ланок системи гемостазу. Слщ вщзначити, що для тромбоеластографп потр1бн1 дорог1 х1м1чн1 реакти-ви, що не т1льки сприяе подорожчанню самого до-сл1дження, а й унеможливлюе пор1вняння отрима-них результат1в м1ж л1кувальними установами, яю використовують р1зн1 реактиви [11].
Очевидно, розробка нових метод1в дослщження системи РАСК е актуальною проблемою для клш1ч-но! медицини.
Нова технолопя — низькочастотна п'езотромбо-еластограф1я (НПТЕГ) — може позищонуватися як метод вибору при ощнщ вс1х етап1в ф1бриногенезу. НПТЕГ — стандартизований тест з единою чутливю-тю шкали вс1х прилад1в, валщовано! ф1рмою-вироб-ником за в'язюстю H2O (const) i гл1церину 95% (const) при температур! 37 °С. Основа методу НПТЕГ — ана-л1з зм1н в'язкопружних властивостей дослщжуваного зразка кров1, що вщбуваються в процес гемокоагу-ляци — перехщ кров1 в1д рщкого стану в твердо-елас-тичний. Динам1ка досл1джуваного процесу визна-чаеться зм1нами агрегатного стану дослщжуваного зразка i рееструеться у виглящ штегровано! криво!, кожна точка яко! (А) визначаеться станом системи гемостазу в певний момент (Ti) [5, 9, 13].
Активац1я згортання кров1 у пац1ент1в з раком — це складний i багатофакторний процес, що робить цих пащенпв особливо чутливими до розвитку венозного тромбоембол1зму.
Щоб бути в кура вск механ1зм1в тромбоутво-рення та за допомогою нових метод1в д1агностики дослщжувати вс1 розлади системи гемостазу на кожному етат ф1бриногенезу, слщ рац1онально i не-в1дкладно призначати необхщт л1ки. Актуальшсть пошуку единого алгоритму оц1нки та мошторингу системи регуляци агрегатного стану кров1 продиктована значною поширенютю тромбогемораг1чних ускладнень у пац1ент1в з раком ендометрш, про-фглактика i л1кування яких передбачае призначен-ня лжарських засоб1в. Отже, мон1торинг гемоста-тичного потенц1алу методом НПТЕГ е необхщним для забезпечення адекватно! комбшовано! анти-агрегантно! i антикоагуляцшно! терапп в перюпе-рац1йному пер1од1 у пащенпв з раком т1ла матки, дозволяючи знайти персошфжовану дозу, кратшсть призначення препарату, що гарантовано забезпечуе !х г1покоагуляц1йний i г1поагрегац1йний стан i дае уникнути тромбогемораг1чних ускладнень.
Конфшкг 1нтерес1в. Автори заявляють про вщсут-н1сть конфл1кту 1нтерес1в при пщготовщ дано! статт1.
Список лператури
1. Farge D, Debourdeau P., Beckers M, Baglin C., Bauersachs R.M., Brenner B., Brilhante D., Falanga A, Gerotza-fias G.T., Haim N., Kakkar A.K., Khorana A.A., Lecumberri R.., Mandala M, Marty M, MonrealM, Mousa S.A., Noble S., Pa-binger I., Prandoni P, Prins M.H., Qari M.H., Streif M.B., Syri-gos K'., Bounameaux H, Buller H.R. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venousthromboem-bolism in patients with cancer// J. Thromb. Haemost. — 2013 Jan.
№ 4 (91), 2018
www.mif-ua.com,http://emergency.zaslavskycom.ua
59
2. Mitrugno A., Tormoen G.W., Kuhn P., McCarty O.J. The prothrombotic activity of cancer cells in the circulation //Blood Rev. — 2016 Jan. — 30(1).
3. Cohen A.T., Nandini B., Wills J.O. et al. VTE prophylaxis for the medical patients: where do we stand? — A focus on cancer patients// Thromb. Res. — 2010. — 125(2). — S21-9.
4. Franco A.T., Corken A, Ware J. Platelets at the interface of thrombosis, inflammation, and cancer//Blood. — 2015 Jul 30. — 126(5). — 582-8. doi: 10.1182/blood-2014-08-531582. Epub 2015 Jun 24.
5. Удут В.В., Тютрин И.И., Котловская Л.Ю., Соловьев М.А., Жуков Е.Л., Ластовецкий А.Г., Бородулина Е.В., Котловский М.Ю. Технология низкочастотной пьезотром-боэластографии в оценке гемостатического потенциала // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. — 2016. — Т. 10, № 4. — С. 104-113.
6. Dammacco F., Vacca A., Procaccio P. et al. Cancer-rela-tedcoagulopathy (Trousseau'ssyndrome): review of the literature and experience of a singlecenter of internal medicine// Clin. Exp. Med. — 2013. — 13. — 85-97.
7. D'AstiE, Magnus N, Meehan B., Garnier D., Rak J. Genetic basis of thrombosis in cancer// Semin. Thromb. Hemost. — 2014 Apr. — 40(3).
8. Levi M. Management of cancer-associated disseminated intravascular coagulation // Thromb. Res. — 2016Apr.
9. Lyman G.H., Bohlke K, Khorana A.A., Kuderer N.M., LeeA.Y., Arcelus J.I., Balaban E.P., Clarke J.M., Flowers C.R., Francis C.W., Gates L.E., Kakkar A.K, Key N.S., Levine M.N., Liebman H.A., Tempero M.A., Wong S.L., SomerfieldM.R., Fa-langa A. American Society of Clinical Oncology. Venous throm-
boembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update 2014.
10. Connolly G.C, Phipps R.P, Francis C.W. Platelets and cancer-associated thrombosis // Semin. Oncol. — 2014 Jun. — 41(3). — 302-10. doi: 10.1053/j.seminon-col.2014.04.009.
11. Burgazli K.M., Bilgin M., Kavuk^u E., Altay M.M., Oz-kan H.T., Co^kun U., Akdere H., Ertan A.K. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis and approach to venous thromboembolism in obstetrics and gynecology // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. — 2011 Sep 1. — 12(3).
12. Jacobson B.F., Lou S., Buller H., Mer M., de Jong P.R., Rowji P., Schapkaitz E., Adler D., Beeton A, Hsu H.C., Wessels P., Haas S. South African Society of Thrombosis and Hae-mostasis. Venous thromboembolism: prophylactic and therapeutic practice guideline // S. Afr. Med. J. — 2013 Feb 15.
13. Тарабрин О.А., Мазуренко А.И. Нарушения системы гемостаза у онкологических больных // Онкогинекология. — 2015. — № 3. — С. 48-56.
14. Khorana A., Vadhan-Raj S., Kuderer N.M., Wun T., Liebman H., Soff G, Belani C., O'Reilly E.M., McBane R., Eikelboom J., Damaraju C.V., Beyers K, Dietrich F., Kakkar A., Riess H., DAlpino Peixoto R., Lyman G.H. Rivaroxaban for Preventing Venous Thromboembolism in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer: Rationale and Design of the CASSINI Trial. Rationale and Design of the CASSINI Trial // Thromb. Hae-most. — 2017Sep 21. — 117(11).
Отримано 16.04.2018 ■
Тарабрин О.О., Бобырь А.Л., Босенко К.В., Дузенко О.О.
Одесский национальный медицинский университет, г. Одесса, Украина
Вопросы тромбогеморрагических осложнений у больных раком эндометрия: что нового?
Резюме. Рак тела матки к концу прошлого столетия приобрел статус ведущей онкогинекологической патологии не только в экономически развитых странах, но и в странах третьего мира. В последние десятилетия начался постепенный и неуклонный рост заболеваемости раком тела матки, а вместе с тем и смертности от данной патологии. Известен факт, что между венозной тромбоэмболией и раком существует очень сильная связь. Пациенты со злокачественными новообразованиями име-
ют более высокую частоту тромбоэмболических осложнений. Активация механизмов сворачивания крови у больных раком — сложный и многофакторный процесс, связанный с характеристиками опухоли, клиническими стадиями, агрессивностью заболевания и дополнительными факторами, вызванными прогрессированием заболевания.
Ключевые слова: рак тела матки; гиперкоагуляция; тромбоэмболические осложнения
O.O. Tarabrin, A.L. Bobyr, K.V. Bosenko, O.O. Duzenko Odessa National Medical University, Odesa, Ukraine
The issue of thrombohemorrhagic complications in patients with endometrial cancer: what is new?
Abstract. Uterine cancer by the end of the last century has become leading oncogynecological pathology not only in economically developed countries, but also in third world countries. Over the past decades, the gradual and steady increase has begun in morbidity of uterine cancer, and at the same time in mortality from this pathology. It is already well known that there is a very strong correlation between venous thromboembolism and cancer. Patients with malignant neo-
plasms have a higher incidence of thromboembolic complications. The activation of coagulation mechanisms in cancer patients is a complex and multifactorial process associated with tumor characteristics, clinical stages, aggressiveness of the disease and additional factors caused by the progression of the disease.
Keywords: uterine cancer; hypercoagulation; thromboembolic complications
