CC BY
62
УДК 616-006-033.2:616.151.5-008.852
В.1. Десятерик, МЕХАН1ЗМИ ГЕМАТОГЕННОГО
€. С Шевченко МЕТАСТАЗУВАННЯ ПУХЛИН
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украти»
кафедра хiрургii, травматологи та ортопеда ФПО
(зав. - д. мед. н., проф. В.1. Десятерик)
вул. Дзержинського, 9, Днтропетровськ, 49044, Украна
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine»
Department of Surgery, Orthopedics and Traumatology faculty Postgraduate education
Dzerzhinsky str., 9, Dnipropetrovsk, 49044, Ukraine
e-mail: [email protected]
Ключовi слова: пухлина, рак, метастази, тромбоз, тромбоцити Key words: tumor, cancer, metastasis, thrombosis, platelets
Реферат. Механизмы гематогенного метастазирования опухолей. Десятерик В.И., Шевченко Е.С. Ме-
тастазирование является самой распространенной причиной смертности, ассоциированной с раком, тем не менее, наше понимание этих процессов остается недостаточным. Метастазирование - это конечный продукт динамического процесса, при котором различные взаимодействия между раковыми клетками и микросредой организма результируются в изменения, которые позволяют этим клеткам превосходить запрограммиррованное поведение. Таким образом раковые клетки распространяются по новым тканям и, в конечном итоге, вызывают дисфункцию органов и смерть. Понимание молекулярных механизмов, вовлеченых в процессы метастазирования, может помочь эффективно и целенаправленно предотвратить и лечить раковые метастазы. Внимание современных исследователей направлено на изучение путей активации тромбозов, коагуляции и образования тромбов, как необходимого условия метастазирования опухолевых клеток. Сложные механизмы индуцирования и коагуляции тромбоцитов в сочетании с повышением активности фактора, активизирующего рост эндотелия сосудов, обеспечивают начало развития метастатического очага на растоянии от первичной опухоли. Изучение и разработка возможности блокирования этих механизмов представляется перспективным путем улучшения результатов лечения онкологических больных. В этой обзорной статье мы ставили цель предоставить в сжатой форме перспективы изучения механизмов метастазирования опухолей, а также рассмотреть существующие на сегодняшний день дополнительные возможности для оптимизации результатов лечения онкопатологии.
Abstract. Mechanisms of hematogenous tumor metastasis. Desyaterik V.I., Shevchenko Y.S. Metastasis is the most common cause of mortality associated with cancer, however, our understanding of these processes is insufficient. Metastasis is the end product of a dynamic process in which different interactions between cancer cells and the microenvironment of the organism result in the changes that allow these cells to exceed programmed behavior. Thus, cancer cells spread to new tissues and, ultimately, cause organ dysfunction and death. Understanding the molecular mechanisms involved in the process of metastasis may help to effectively and purposefully prevent and treat cancer metastasis. Attention of the modern researchers aimed at exploring ways to activate thrombosis, coagulation and formation of blood clots, as a prerequisite for metastasis of tumor cells. Sophisticated mechanisms of inducing and coagulation ofplatelets in combination with the increased activity of the activating vascular endothelial growth factor provide the onset of metastatic foci at a distance from the primary tumor. Learning and development opportunities to block these mechanisms is a promising way to improve the results of treatment of cancer patients. In this review article, we aimed to provide in a concise manner the prospects of studying mechanisms of tumor metastasis , as well as review existing today additional opportunities to optimize the results of treatment of cancer pathology.
Щд час метастатичного дисемшування пухлинт клгтини надходять у кровоност i/або лiмфатичнi судини. У той час, як присутнють пухлинних клгтин у репонарних лiмфатичних вузлах е одним з критерив у визначент стади раку, розповсюдження пухлинного процесу у вщдалет дшянки вщбуваеться головним чином з током кровi [21]. Гематогенне метастазування вщбуваеться в такш послщовносп: вщдшення пухлинно! кттини вщ первинно! пухлини й
штравазащя в кровоносш судини; диссемiнуван-ня з потоком кровц фшсащя ракових кл^ин в органах; колошзащя цих тканин з формуванням вторинних пухлин.
Вперше взаемозв'язок мiж кшьюстю тром-боцш!в i розвитком метаст^в у ходi експе-рименту довiв G.Gasic у 1968 рощ. Бшьше того, тромбоцитоз спостертався в значнш популяцп пащеш!в з раковими захворюваннями, з рiзними варiантами ураження i залежно вщ типу
пухлини. Для бшьшост злояюсних утворень тдвищення числа тромбоцитiв було обернено пропорцшно виживаностi, що зробило тромбо-цитоз маркером поганого прогнозу розвитку хвороби [10]. Це пояснюсться тим фактом, що тромбоцити сприяють циркуляци пухлинних кттин у кровоноснiй системi, а також сприяють !х екстравазаци i колошзаци.
З'еднання мiж рецепторами тромбоцита i 1х лiгандами, якi знаходяться в сумiжностi з субен-дотелiальним позаклiтинним матриксом (або на деяких пухлинних клгшнах) веде до активаци тромбоцитiв. Цей процес активаци викликае швидке ремоделювання цитоскелету та морфо-логiчнi змiни клiтини з дисковидно! форми на сферичну. До активаци тромбоципв також призводить екзоцитоз a- i твердих гранул, невеликих внутршньокл^инних гранул, якi е тiльки в тромбоцитах i !х попередниках. Секре-цiя зв'язуючих проте1шв, таких як фактор Вш-лебранда i фiбриноген з a-гранул та так званих медiаторiв друго! хвилi, як аденозин дифосфат i серотонiн з твердих гранул разом з продукщею та секрещею тромбоксану А2 (TxA2) призводить до залучення додаткових тромбоцитiв у зростаючий тромб [34]. Всi основш тромбоцитарнi сигнальнi механiзми зводяться у "фшальний спiльний шлях" активаци, який веде до адгези i агрегаци тромбоцитiв.
Активованi тромбоцити також сприяють коагуляци, тим самим збiльшуючи синтез i активнiсть теназ та протромбшазного комплексу на поверхнi тромбоцита. Крiм того, активованi тромбоцити вивiльняють неоргашчш полiфосфа-ти, якi е тригерами коагуляци, пов'язуючи й акти-вуючи фактор XII. Процеси активаци тромбоци-тiв, коагуляци i утворення тромбу е ключовими не тiльки при зупинщ кровотечi пiсля травми тканин, але також е вирiшальним фактором у гематогенному метастазуванш пухлини [27].
Щд час циркуляци в кровi пухлиннi клiтини можуть активувати тромбоцити тд час прямого контакту або шляхом вившьнення таких медiаторiв, як АДФ, тромбiн, тромбоксан А2 або асоцшованих з пухлиною проте1наз. Здатнють пухлинних клiтин до агрегаци тромбоципв вперше була описана в 1968 рощ й отримала назву "шдукована пухлиною агрегащя тромбоцита" (tumor cell-induced platelet aggregation, або TCIPA).
Було виявлено, що TCIPA впливае на гема-тогенне метастазування, полегшуючи затримку емболу пухлинно1 клггини в мшроциркуляцп. Надалi агрегацiя тромбоципв захищае пухлинну клiтину вiд iмунологiчноl атаки в циркуляци.
1снуе 2 основних шляхи активаци тромбоцита. Один з них запускаеться глшопротешом (GP) VI i лектиновим рецептором 2 С-типу (CLEC-2, або С-type lectin receptor 2), включаючи каскад фосфориляци тирозину, утворюючи акти-вацшний тирозинмiстний мотив iмунорецепторiв (ITAM, або Immunoreceptor tyrosine-based activation motif ), що веде до повно1 активаци тромбоцита. З шшого боку, розчинш агонiсти, такi як тромбш, АДФ i TxA2 стимулюють рецеп-тори, якi з'еднують гетеротримерний G-бшок i запускають окремий сигнальний шлях. Багато з основних структурних компонентiв тромбоципв
1 !х рецепторiв, якi сприяють гемостазу, також пов'язаш з розвитком пухлини [36].
GPVI е ITAM-асоцшованим тромбоцитарним специфiчним рецептором до колагену, який виступае медiатором у процесах потужно1 клi-тинно1 активацil, його вщсутшсть знижуе експе-риментальне метастазування у мишей близько 50%, при цьому не впливаючи на зростання первинно1 пухлини. Клiнiчно цей факт може представляти певний iнтерес, оскшьки роз-роблено безлiч стратегiй з використанням GPVI, а його дефщит чинить мiнiмальний вплив на гемостатичну функцiю тромбоцитiв. CLEC-2 вiд-крито вщносно недавно - вiн е рецептором активаци тромбоцита, бере участь в утворенш тромбу in vivo при взаемоди з лтандом, який до тепершнього часу не щентифшований. Сдиним вiдомим фiзiологiчним л^андом CLEC-2 е подо-планiн - трансмембранний протеш, який не був знайдений у кровоносних судинах. Тим не менш, подопланiн продукуеться рiзними типами пухлин, а блокада взаемодш подопланiн - CLEC-
2 пригшчуе TCIPA in vitro i метастазування in vivo. Таким чином, втручання в цi взаемодil е багатообщяючим у стратегil попередження утворення метастазiв.
Тромбоцити видiляють два G-протеши, якi зв'язують рецептори АДФ: P2Yi i p2yi2, обидва з яких сприяють агрегацil тромбоцитiв.Деякi пухлиннi клггини секретують АДФ, прямо iнiцiюючи агрегащю тромбоцитiв, а вiдсутнiсть P2Yi2 знижуе чутливють до експериментального метастазування. Бшьше того, секрецiя АДФ зi стимульованих тромбоцита (наприклад, активо-ваних ITAM рецепторами) посилюе TCIPA. Проте останш дослщження на мишах, якi не могли секретувати вмют щiльних гранул, а також тих, у яких були вщсутш ендотелiальнi АДФ рецептори, показали, що АДФ з тромбоцита е бшьш значущим фактором у процесах екстра-вазацil, нiж для TCIPA. Тромбш - найбшьш потужний агошст тромбоцитiв, який реалiзуе
16/ Том XXI/1
11
свш ефект, роз'еднуючи пов'язан G-протехном активованi протеазою рецептори PAR-1 i PAR-2 в тромбоцитах людини. У деяких типах пухлин був виявлеший ткашишший фактор - це викликало припущення, що iндукована пухлинними клгш-нами коагуляцiя запускае TCIPA за допомогою тромбiну. Терапiя з використанням прямого iнгiбiтора тромбiну гiрудину приводила до шпбування TCIPA in vitro у випадках деяких пухлин. Поряд з цим, вщсутшсть PAR-4 приводила до обмеження експериментального метастазування тою ж мiрою, що й недолш тромбоцита. До того ж, уже гетерозиготн PAR-4 (яю чинять середнш вплив на гемостаз) показу-вали зниження експериментального метаста-зування, вказуючи на те, що зниження активностi тромбiну достатньо для ослаблення метастазування. Таким чином, мишГ, у яких був вщсутнш Gaq, субодиниця G-протеïну, що критично знижуе PAR-4 та iншi рецептори, були захищеш вiд експериментального метастазування [15].
Зрештою, наслщком активацiï тромбоцитiв е конформацiйнi змши iнтегринiв, що робить можливими високоафшш взаемодiï з 1'х лiгандами i результуючу мiцну адгезiю й агрегащю. Humphries i спiвавт. були першими, хто показав, що агрегащя тромбоцита за допомогою штегри-нiв необхщна для результативного експериментального метастазування, тсля того як з'ясували, що синтетичний, який мютить RGD (Аргшшглщиласпарагшову кислоту), пептид, отриманий з фiбронектиновоï послiдовностi, може пригнiчувати експериментальне метастазування кттин меланоми у мишей. Пiзнiшi дослiдження пiдтвердили ключову роль головного штегрина тромбоцитiв aIIbß3 (GPIIb / IIIa) у процесах TCIPA та експериментальному метаста-зуванш при блокадi GPIIb / Ша-антитш, дефiцитi iнтегрина (при видаленнi ß3-субодиницi) або вiдсутностi його головного лшанду - фГбрино-гену. Активацiя GPIIb / IIIa також, мабуть, необхвдна для секреци проангiогенних факторiв з тромбоцитарних а-гранул, що дае можливють припустити важливу роль GPIIb / IIIa в пролiферацiï метастазiв пухлини [20].
1стинна важливiсть кожного активатора тромбоцита для метастазування пухлини на сьогодшшнш день залишаеться невiдомою, а деяю данi свiдчать про те, що мехашзми активацiï тромбоцитiв пухлинними клггинами можуть бути специфiчними, а в деяких випадках - винятковими.
Хоча мехашзми, за допомогою яких пухлинш кттини шдукують агрегацiю тромбоцитiв,
можуть вiдрiзнятися залежно вгд типу раку, загальним для них е особлива перевага для виживання. Вважаеться, що тд час циркуляцiï виживае менше 0,1% пухлинних клiтин, у той час як iншi швидко знищуються рушiйною силою або при атащ iмунною системою [22]. Натуральш кiлери (NK) забезпечують найбiльш ефективний протипухлинний захист серед усiх циркулюючих iмунних клiтин, однак для ix роботи необxiдний прямий контакт з пухлинною клiтиною. Тромбоцитопенiя, викликана зменшен-ням числа тромбоцитiв при введенш анти-тромбоцитарно1' сироватки або порушенням продукци тромбоцитiв, значно знижуе експериментальне метастазування. Вщомо, що рiвня тромбоцитiв у 30% вiд контрольного рiвня достатньо, щоб повною мiрою викликати метастазування в експерименп [26].
Результатом TCIPA е тромбоцитарне екрану-вання пухлинно1' клиини, що захищае ïï вiд натуральних кiлерiв. На додаток до фiзичного екранування пухлинних клiтин вiд НК, тромбоцити також знижують актившсть останнix. Частково це вiдбуваеться за рахунок активаци iммунорецептора NKG2D на кттщ NK при видiленнi з тромбоцита трансформуючого ростового фактору ß (TGFß). Бiльше того, пухлинш клггини приймають вiд тромбоцитiв головний комплекс пстосумюносп, а також експресують т ж молекули адгези i рецептори, що i тромбоцити, таким чином мГмГкруючи тд клиини господаря i йдучи з поля зору нянин Гмунно1' системи. КрГм впливу на клнини NK, TIPA також уповшьнюе дозрГвання дендритних клнин - основних анти-генпрезентуючих клнин Гмунно1' системи шляхом вившьнення судинного ендотелГального фактора росту (VEGF) з а-гранул тромбоцита [35].
Коли пухлиннш клгшш вдаеться вступити в кровотш i уникнути Гмунолопчно1' деструкци, вони змщнюються у вщдалених органах i починають процес екстравазаци, колошзучи орган-мшень. Для початку процесу екстравазаци пухлиннш клнит необхщно прикршитися до люмшального боку ендотелГально1' клнини, роблячи можливою подальшу трансендоте-лГальну мГгращю. МедГатором цих процесГв е рГзн рецептори адгези на поверхш пухлинно1' та ендотелГально1' клнин (ЕК), яю в доповненш посилюються тромбоцитами. Тромбоцити е силь-ними регуляторами судинно1' проникносп, особливо при запальних процесах, вони також першГ, хто взаемодГе з пухлинними клнинами в кровоносному руслГ [12].
Тромбоцити видшяють з а-гранул фактори росту, таю як фактор росту тромбоцита (Platelet-
derived growth factor, PDGF), трансформуючий ростовий фактор бета (TGFP), епiдермальний фактор росту (EGF), iнсулiноподiбний фактор росту 1 (IGF-1), фактор росту ендотелда судин (VEGF), сфшгозин 1-фосфат (S1P) i лiзофосфати-динну кислоту (LPA), яю впливають на васку-лярну цшсшсть у мiкросередовищi агрегати пухлина - тромбоцити, прикршлеш до ЕК. Тромбоцити видшяють TGFP1, таким чином запускаючи в пухлинних клiтинах сигнальний шлях TGFP / SMAD, а мегакарюцитарний / тромбоцитарний специфiчний дефщит TGFP знижуе експериментальне метастазування в леге-невi тканини мишей. У доповненш до вище-сказаного, прямий контакт тромбоцитiв з пухли-ною iндукуе в подальшому сигнальний шлях NF-kB (ядерний фактор «каппа-бЬ>). Разом сигнальнi шляхи TGFP / SMAD i NF-kB сприяють ет-телiальнiй-мезенхiмальнiй трансформаци i шва-зивнш здатностi пухлини. S1P стимулюе ендо-телiальнi клiтини й виступае потужним iнгiбiтором судинно! проникностi. LPA тдвищуе проникнiсть мiкроваскулярних ендотелiальних клiтин головного мозку, це дае тдстави при-пустити, що цi 2 а-гранулярш фактори можуть безпосередньо впливати на цшсшсть судин при екстравазаци пухлинних кттин. До того ж, а-гранули мiстять матричнi металопроте!нази (MMPs), якi, при секреци, можуть робити свш внесок в iнвазiю пухлинних кттин, викликаючи розпад позаклiтинного матриксу та ремоделю-вання навколишнiх тканин. Важливо вщзначити, що прямi докази цих припущень до теперiшнього часу вщсутш [1, 19].
Крiм а-гранул, тромбоцити також мають твердi гранули, якi мiстять невеликi неорганiчнi молекули, такi як АТФ, АДФ i серотонiн. Тромбоцити активно сприяють екстравазаци пухлинних кттин, вивiльняючи АТФ тсля спровоковано! пухлинними клiтинами активаци. У мишей з дефщитом проте!ну Munc13-4, не здатних секретувати твердi гранули, транс-мiграцiя пухлинних клiтин була знижена. Можна припустити, що сигнальний шлях АТФ-P2Y2 важливий на раншх етапах екстравазаци для вщкриття мiжклiтинних з'еднань ендотелiальних клiтин, у той час як сигнальний шлях TGFP1/SMAD необхщний на бiльш пiзнiх стадiях для активiзацil епiтелiального-мезенхiмального переходу. Ще однiею важливою бiоактивною молекулою е серотонш, який здатний викликати i вазоконстрикцiю, i вазодилатацiю. Давно вщомо, що циркулюючi пухлиннi клiтини можуть шд-вищувати рiвень серотонiну в плазму а блокада серотонiнових рецепторiв зменшуе рiвень експе-
риментального метастазування пухлини в ne4ÍHKy [24].
Цшавим фактом е те, що про-метастатичний ефект тромбоцитiв може мати органоспеци-фiчнiсть, оскiльки в експериментi вони показали посилення метастазування меланоми в легеш, але на метастази в печшку такого ефекту не спостерталося [9].
Уже в 1971 рощ Y Folkman припустив, що для уникнення викликаних гiпоксiею затримки росту i некрозу, розвиток пухлини залежить вщ ангюгенезу [25]. Зростання метастатичних вогнищ також великою мiрою залежить вщ формування нових кровоносних судин. Тромбоцити iндyкyють пролiферацiю ендотелiальних клiтин i формування каналiв, а втрата тромбо-цитiв iнгiбyе анпогенез на раннiх стадiях i знижуе формування нових судин. Бiльше того, тромбоцити вдаграють ключову роль у стаб> лiзацiï сформованих судин. Гранули тромбоцита мютять безлiч рiзних роздшених на осередки проангiогенних факторiв, серед яких найбiльш значущими е фактор росту ендотелда судин (VEGF, Vascular endothelial growth factor), лiзофосфатидна кислота (LPA), iнсyлiноподiбний фактор росту (IGF), тромбоцитарний фактор росту (PDGF), ангюпоетину, матриксна метал-протеïназа-1, 2 i 9 (MMP-1,2,9), а також анти-ангiогеннi фактори (TGFpi, тромбоспондин-1, S1P, тромбоцитарний фактор-4, ангiостатин i тканинний шпбггор матриксноï металопро-теïнази), яю можуть секретуватись залежно вiд стимулу. Важливим проангiогенним фактором е VEGF, який секретуеться з тромбоцитiв тсля активаци PAR-1 (активуються протеазою рецептор) i стимулюе анпогенез у метастатичних вогнищах. Цшаво, що секрещя VEGF пiд-вищуеться пiсля стимуляцп тромбоцитiв тромбi-ном у пащеипв з раком грудей. VEGF також стимулюе секрещю vWF з ендотелiальних клiтин, таким чином пiдтримyючи адгезда тром-боцитiв у метастатичних вогнищах. У свою чергу, активащя PAR-4 призводить до секрецiï анти-ангiогенних факторiв ендостатину [4]. Цi данi припускають, що пyхлиннi клiтини можуть використовувати тромбоцити, щоб точно регулювати ангiогенне середовище, але частка кожного перерахованого вище чинника у роз-витку пухлинних метастазiв до тепершнього часу залишаеться нез'ясованою.
Тiсний взаемозв'язок мiж пухлиною i тромбозом вщома ще з 1985 року, коли Armand Troussea вперше описав процеси тромбозу в ще не дiагностованомy раку. Пухлина сприяе активаци процешв коагyляцiï в кровотоцi, що
16/ Том XXI/1
13
призводить до стану гшеркоагуляцп або хро-шчно! диссемшовано! штраваскулярно! коагу-ляцп (DIC, disseminated intravascular TOagulation). Вiдхилення як мiнiмум в одному з лабораторних показниюв коагуляци е нормою у таких пащен-тiв, навiть без явних тромботичних та/або геморагiчних проявiв. Результати лабораторних теспв демонструють, що процеси утворення фiбрину та фiбринолiзу розвиваються паралельно з пухлиною, посилюючись при наявносп ме-тастазiв [16].
Хоча А. Trousseau повщомляв насамперед щодо венозних тромбозiв у пацiентiв з раком шлунка, зараз термш "симптом Troussea" служить для позначення будь-якого типу тромбо-емболiчних манiфестацiй при наявносп пухлини. До ще! групи входять: артерiальнi й венознi тромбози, небактерiальньнi тромботичнi ендо-кардити, тромботичш мшроангюпати i вено-оклюзивнi захворювання. Глибокий венозний тромбоз у венозних ложах нижшх кшщвок е найпоширешшим проявом i супроводжуеться глибоким венозним тромбозом верхшх кiнцiвок, легеневим емболiзмом, тромбозом церебральних синусiв i м^уючим поверхневим тромбофле-бiтом. Великi ретроспективы i проспективнi дослiдження популяцiй показують загальну кшь-кiсть венозних тромбоемболш у межах 0,6%-7,8% [32]. Такий широкий дiапазон пояснюеться наявшстю багатьох рiзних факторiв, якi пов'язаш iз загальним ризиком тромбоемболiчних усклад-нень, серед яких провiдне мюце посiдае тип пухлини.
Данi про артерiальний тромбоемболiзм бiльш обмеженi, кшьюсть випадкiв у пухлинних па-щенпв варiюеться вiд 2% до 5% [17].
У пащенпв з мiелопролiферативною пухлиною обширнi тромбози виникають у 1040% випадкiв, з них до 70% як результат арте-рiальних тромбоемболiй, включаючи iшемiчнi атаки, гострий мiокардiальний iнфаркт та пери-феричну артерiальну оклюзiю [3].
1ншими тромботичними манiфестацiями, що зустрiчаються у ракових хворих, е тромботична мшроангюпапя (TMA) та вено-оклюзивнi хво-роби (VOD). TMA представляють собою гетеро-генну групу хвороб, що характеризуються мшро-ангiопатичною гемолiтичною анемiею, пери-феричною тромбоцитопенiею та органною не-достатнiстю рiзного ступеня тяжкостi. TMA у ракових хворих е рщким, але тяжким усклад-ненням з поганим прогнозом та може маш-фестувати як тромботична тромбоцитопешчна пурпура та гемол^ичний уремiчний синдром. Щойно дiагностована TMA повинна на-
сторожити клiнiцистiв, оскiльки може бути ознакою раково1 хвороби у пацieнта [14]. VOD е серйозним захворюванням печшки, що характе-ризуеться обструкцiею малих внутршньопечш-кових центральних венул мшротромбами та вiдкладаннями фiбрину. У найтяжчi свош формi, VOD, кiлькiсть випадюв яко1 знаходиться в межах 0-77%, це ускладнення асощюеться з рiвнем смертностi до 85%, як наслщок мультиор-ганно1 недостатностi [29].
У пащенпв з пухлиною патолопчна кровотеча е досить поширеною причиною смертности досягаючи 10% у пащенпв з щiльними пухлина-ми i вище при наявностi гематологiчних злояюс-них захворювань [13].
Пухлиннi кл^ини можуть активiзувати систему гемостазу за допомогою видiлення прокоагуляцiйних лiпiдiв i проте1шв, запальних цитокiнiв i мшрочастин, а також при адгезiï до васкулярно1 клiтини-носiя. Найбiльш вiдмiтним пухлинним прокоагулянтом е тканинний фактор (TF). Активнють TF на пухлиннiй кттиш може бути потенцiйована видiленням анюнних фосфо-лiпiдiв на зовнiшнiй шар клiтинноï мембрани, а також секрещею гепаранази. Основною функцiею гепаранази е руйнування гепаран сульфуту в екстрацелюлярному матриксi, таким чином викликаючи швазда i метастазування пухлини. Тим не менш, гепараназа може взаемо-дiяти з TF iнгiбiтором (TF pathway inhibitor, TFPI), що веде до збшьшення активностi TF на поверхш клiтин [8].
Ще одним пухлинним прокоагулянтом е раковий прокоагулянт (cancer procoagulant, СР), який, на вiдмiну вщ TF, прямим шляхом активуе FX, незалежно вщ FVII. CP був виявлений у рiзних пухлинних, а також в амнюн-хорюнних клiтинах, але виявився вiдсутнiм у нормально диференцшованих клiтинах. У пащенпв з гострою промiелоцитною лейкемiею СР вид> лявся в гострий перюд хвороби i зникав по досягненш ремiсiï [5].
TF може активно видшятися пухлинними клiтинами в мембран-асоцшованш формi у виглядi TF- мютних мiкрочасток (MP). MP- е везикулами плазматичноï мембрани 0.1-1цт в дiаметрi, виробленими при активнiй везикуляцiï практично будь-якого типу кл^ин. Фосфолiпiди, що видшяються на поверхнi МР, е шдходящою анiонною фосфолiпiдною поверхнею для утворення теназних i протромбшазних комплекшв, таким чином, iнiцiюючи коагуляцшний каскад, що може супроводжуватись супутшм видiленням TF. Пiдвищений рiвень МР присутнш як у пацiентiв з щшьними пухлинами, так i при
гематолопчних злояюсних новоутвореннях [7]. Патогенетична роль МР в асоцшованих з раком тромбозах була продемонстрована при синдромГ диссемшовано1' Гнтраваскулярно1' коагуляци (DIC) у мишей тсля внутршньовенно1' ш'екци велико1' кшькост TF-позитивних МР пухлинного по-ходження [11].
Пухлинш клГтини також здатн взаемодГяти з фГбринолГтичною системою хазяша завдяки видшенню активаторГв плазмшогену (uPA i t-PA), ix шпбГторГв (PAI-1 i PAI-2), а також рецепторГв, таких як uPAR i аннексш II (ко-рецептор плазмГ-ногену i тканинного активатора плазмшогену tPA) [5].
Бшьше того, пухлинн клГтини видшяють велику кГлькГсть розчинних прозапальних (фактор некрозу пухлини альфа [TNF-а] i штер-лейкш-1 бета [IL-1ß]) i проангюгенних (вас-кулярний ендотелГальний фактор росту [VEGF], основний фактор росту фГбробласпв [bFGF]) факторГв, що може стимулювати протромботичш властивосп васкулярних нянин. В ендотелГаль-них клнинах щ молекули Гндукують видшення TF, стимулюючи утворення PAI-1 [5]. Здатнють пухлинних клнин прилипати до судинного ендотелГю сприяе локалГзаци утворення кров'яно-го згустку i формуванню тромбу.
В останне десятилГття молекулярт дослгд-ження експериментальних моделей людського раку продемонстрували, що онкоген i генно-опосередкована неопластична трансформащя активаци згортання е невщ'емною рисою неопластично!' трансформаци [33].
Активащя коагуляци i рют пухлини тюно пов'язаш. Зростання пухлини та ïï агресившсть великою мГрою залежать вщ здатносп ракових клнин викликати неоангюгенез i метастазування. Внесок у щ процеси рГзних компоненпв системи гемостазу, включаючи тромбш, TF i FVIfe, FXа, фГбриноген i васкулярш клнини, було ретельно доведено на in vivo й in vitro пухлинних моделях. Описан мехашзми включають як процеси, пов'язаш з утворенням кров'яного згустку, що призводить до активаци тромбоцитГв i вщ-кладення фГбрину, так i процеси, що не залежать вщ такого [5].
Вщкладення фГбрину в пухлинних судинних сплетеннях шдсилюють ангюгенез, тому е хорошим фундаментом для утворення нових судин. Бшьше того, матрикс фГбрину пов'язуе й Гзолюе фактори росту (VEGF, bFGF i шсулшоподГбний фактор росту-1), захищаючи ïx вщ протеолГ-тичноï деградаци [5]. ФГбриновий матрикс у пухлиннш тканиш знаходиться в постшнш динамщ, одночасно зазнаючи депонування i
розчинення фГбринолничною системою, щоб бути замщеним сполучною тканиною. У той же час, дефщит фГбриногену не порушуе рют i ангюгенез основноï пухлини, але значно знижуе метастазування, можливо зменшуючи адгезда i стабшьшсть метастатичних клнин. Тромбоцити можуть бути активоват незалежно вщ тромбГну, шляхом видшення проагрегуючих субстанцш та мехашзмГв адгези [31].
Тромбш i TF беруть участь у прогресуванш пухлинного процесу через мехашзми, пов'язаш з утворенням згустку, оскшьки взаемодГють зГ специфГчними рецепторами, яю належать до сГмейства рецепторГв, що активуються протеа-зами (PAR), видшеними раковими клнинами, тромбоцитами, ендотелГальними клнинами, кль тинами гладкоï мускулатури судин i макрофагами [5]. Розщеплена тромбшом PAR-1 стимулюе фактори росту, хемокши, а також видшення позаклнинних протеïнiв, яю сприяють пролГ-фераци i мшраци пухлинних клнин. В ендо-телГальних клнинах тромбш регулюе безлГч факторГв, пов'язаних з ангюгенезом, таких як VEGF, bFGF, VEGFR i металопротешаза (MMP) -2. Тромбш i FXa можуть стимулювати ген Cyr61, що запускае ангюгенез, а також видшення фактора росту сполучноï тканини (CTGF) [30]. У результат активован тромбшом тромбоцити стають значною мГрою проангюгенними тсля видшення проангюгенних факторГв зГ сво!х гранул, включаючи VEGF i тромбоцитарний фактор росту (PDGF) [30]. Прометастатична актившсть тромбшу була доведена в експериментальних моделях, в яких кшькГсть легеневих метастазГв значно збшьшилася тсля введення тромбшу [5]. Приеднання FVII до TF викликае розгортання сигнального каскаду, який викликае збшьшення адгези i мшрацп ендотелГальних клнин. КрГм того, TF в комплекс з FVIIa i FXa активуе один або кшька PARS, в тому числГ ендотелГальних PAR-2, щоб тдтримати ангю-генез in vivo [23].
Лейкоцити також залучен до процесГв росту пухлини i метастазування. Нейтрофши, акти-вован в пухлинному мГкросередовищГ мюцевими медГаторами запалення (TNF-а), можуть приед-нуватися до пухлинних клнин i посилювати ïx мшращю через ендотелГальний бар'ер. ВидГляю-чи металопротешази, вони можуть пдролГзувати компоненти матриксу ендотелГальних клнин i сприяти рухливосп пухлини [6].
Пухлинн клнини активують коагулящю як прямим шляхом, так i опосередковано. ПрямГ мехашзми стосуються активносп тканинного фактора i пухлинного прокоагулянту (cancer
16/ Том XXI/1
15
procoagulant - CPA). TF i СРА були виявлеш в клггинах pÎ3HHx пухлин, при цьому ТФ активуе фактор Х через комплекс TF-фактор Vila, а СРА надае пряму дiю на фактор Х. Непрямi мехaнiзми aктивaцiï е результатом взаемоди пухлинно1 клiтини з моноцитами, тромбоцитами i ендо-телiем за допомогою молекул aдгезiï, штер-лейкiну (1Л) -1, фактора росту ендотелда судин (VEGF) i фактора некрозу пухлини (TNF), що продукуються пухлиною. У свою чергу, активо-ваш тромбоцити, моноцити i ендотелюцити можуть запускати коaгуляцiйний каскад шляхом ви-вiльнення TF або активаци тромбоцита [18, 37].
VEGF- один з члешв сiмействa структурно близьких мiж собою бiлкiв, яю е лiгaндaми для сiмействa рецепторiв VEGF. VEGF впливае на розвиток нових кровоносних судин i виживання незрших кровоносних судин, зв'язуючись з двома близькими за будовою мембранними тирозин-кiнaзними рецепторами (рецептором-1 VEGF i рецептором-2 VEGF) i активуе ïx. Цi рецептори експресуються клiтинaми ендотелiю стiнки кровоносних судин. Зв'язування VEGF з цими рецепторами запускае сигнальний каскад, який в кшцевому результaтi стимулюе рют ендоте-лiaльниx клiтин судини, ïx виживання i про-лiферaцiю. Ендотелiaльнi клiтини беруть участь у таких рiзномaнiтниx процесах, як вазо-констрикцiя i вaзодилaтaцiя, презентaцiя анти-генiв, а також служать важливим елементом всix типiв кровоносних судин. Таким чином, сти-мулюючи ендотелiaльнi клiтини, VEGF вiдiгрaе центральну роль у процес aнгiогенезу [37].
1нпбування VEGF являе собою новаторський шдхщ до протипуxлинноï терaпiï, який може: привести до зворотного розвитку незрших кровоносних судин, типових для пухлин; знизити проникшсть судин i, тим самим, внутршньо-пухлинний тиск; зменшити ймовiрнiсть метастазування пухлини [37].
Багато дослщнишв впевнеш, що найбшьш значущою влaстивiстю тромбоцитiв е ïxra
здaтнiсть екранувати пуxлиннi клггини вiд iмунноï вiдповiдi. Отже, запобтання викликaноï пухлинними клiтинaми aгрегaцiï тромбоцита повинно зробити циркулюкта пуxлиннi клггини доступними для iмунноï чистки.
Функцюнальна регуляцiя GPIIb / IIIa е загаль-ним шляхом для активаци тромбоцита ушма основними aгонiстaми i, таким чином, явною мшенню для запобшання TCIPA. Кiлькa GPIIb / IIIa антагошста мають клiнiчне застосування i ïx цiлющi ефекти були продемонстроваш в експе-риментальному метастазуванш. Вiдносно недавно кiлькa клiнiчниx дослщжень виявили потенцiйний антиметастатический ефект ацетил-сaлiциловоï кислоти, - антитромбоцитарний препарат "золотого стандарту", який пригшчуе синтез TxA2 i, таким чином, блокуе один зi шляxiв aктивaцiï тромбоцита.
Альтернативною стратепею щодо зниження дисемшаци пухлини може бути використання нефракцюнованого або низькомолекулярного гепарину. Слiд зауважити, що не антикоагу-ляцiйнi властивосп гепарину, а його здaтнiсть пригшчувати взaемодiï P-селектину - таким чином запобшаючи взaемодiï пухлина - тромбоцити i пухлина - ендотелiaльнi кл^ини - е основним мехашзмом зaпобiгaння метастазування. Тим не менше, недaвнi дослiдження виявили, що антикоагуляцшний ефект гепарину знижуе секрещю aнгiогенниx фaкторiв з тромбоцитiв.
Проведений огляд свщчить, що тромбоцити залучеш практично у всi етапи гематогенного метастазування пухлин. З причини велико1' рiзномaнiтностi характеристик пухлинних клiтин та ïx адаптивного потенщалу не може бути дослщження, яке б вщповщало на всi питання про взаемоди пухлинних кттин з тромбоцитами. Сподiвaемося, що краще розумiння взaемодiй цих меxaнiзмiв приведе до розширення спектра терапевтичних стрaтегiй у лiкувaннi пащента, якi страждають на рак.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Abnormal megakaryocyte development and platelet function in Nbeal2 mice / W.H. Kahr, R.W. Lo, L.Li [et al.] // Blood. - 2013. - Vol.122. - P. 3349-3358.
2. Anticoagulation inhibits tumor cell-mediated release of platelet angiogenic proteins and diminishes platelet angiogenic response / E.M. Barinelli // Blood. -2014. - Vol. 123. - P. 101-112.
3. Blake-Haskins J.A. Thrombotic microangiopathy with targeted cancer agents / J.A. Blake-Haskins, R.J. OLechleider, R.J. Kreitman // Clin. Cancer. Res -2011. - Vol. 17. - P. 5858-5866.
4. Clotting mechanisms and cancer: implications in thrombus formation and tumor progression / A. Falanga, M. Marchetti, A. Vignoli [et al.] // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2003. - N 1. - P. 673-678.
5. Elevated levels of circulating platelet microparticles, VEGF, IL-6 and RANTES in patients with gastric cancer: possible role of a metastasis predictor / H.K.Kim, K.S.Song, Y.S. Park [et al.] // Eur. J. Cancer. -2003. - Vol. 39. - P. 184-191.
6. Falanga A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects / A. Falanga, M. Marchetti,
A. Vignoli // J. Thromb. Haemost. - 2013 - N 11. -P. 223-233.
7. Falanga A. Marchetti. Microparticles in tumor progression / A. Falanga, C.J. Tartari // Thromb. Res. -2012. - Vol. 129. - P. 132-136.
8. Falanga A. Procoagulant mechanisms in tumour cells / A. Falanga, M. Panova-Noeva, L. Russo // Best. Pract. Res. Clin. Haematol. - 2009. - Vol. 22. - P. 49-60.
9. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman // N. Engl. J. Med. - 1971. -Vol. 285. - P. 1182-1186.
10. Gao J. Increased platelet count is an indicator of metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma / J. Gao, H.Y. Zhang, Y.F. Xia // Tumour Biol. - 2013. -Vol. 34. - P. 39-45.
11. Genetic pathways linking hemostasis and cancer / D.Garnier, N.Magnus, E.D'Asti [et al.] // Thromb. Res. -2012. - Vol. 129 - P. 22-29.
12. Gray platelet syndrome and defective thrombo-inflammation in Nbeal2-deficient mice / C. Deppermann, D. Cherpokova, Nurden P [et al.] // Clin. Invest. - 2013. -Vol. 123 - P. 3331-3342.
13. Heparanase induces tissue factor pathway inhibitor expression and extracellular accumulation in endothelial and tumor cells / Y. Nadir, B. Brenner, S. Gingis-Velitski [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008. -Vol. 99 - P. 133-1341.
14. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome / J.A. Coppell, P.G.Richardson, R. Soiffer [et al.] // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2010. - Vol. 16 -P. 157-168.
15. Inhibition of in vivo tumor growth by the blocking of host alpha(v)beta3 alphaII(b)beta3 integrins / O. Engebraaten, M. Trikha, S. Juell [et al.] // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29. - P. 131-137.
16. Khorana A.A. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer // A.A. Khorana, G.C. Connolly / J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. -P. 4839-4847.
17. Landolfi R. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation / R. Lan-dolfi, L. Di Gennaro, A. Falanga // Leukemia. - 2008. -Vol. 22. - P. 2020-2028.
18. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells / A. Vignoli, M. Marchetti., L. Russo [et al.] // Cancer Investigation. -2011. - Vol. 29. - P. 153-161.
19. Medina V.A. Histamine [Receptors and cancer pharmacology] / V.A. Medina // Rivera Pharmacol. -2010. - Vol. 161.- P. 755-767.
20. Metastasis: guantitative analysis of distribution and fate of tumor embolilabeled with 125 I-5-iodo-2'-deoxyuridine / J. Fidler // J. Natl. Cancer Inst. - 1970. -Vol. 45 - P. 773-782.
21. Microenviromental regulation of metastasis / J.A. Joyce, J.W. Pollard, F. Muller, N. Mutch [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - N 9. - P. 239-252.
22. Only severe thrombocytopenia result in bleeding and defective thrombus formation in mice / M. Morowski,
T. Vogtle, P. Kraft [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121. -P. 4938-4947.
23. Ovarian cancer cells modulate human blood neutrophils response to activation in vitro / M. Klink, K. Jastrzembska, M. Nowak [et al.] // Scand. J. Immunol.
- 2008. - Vol. 68. - P. 328-336.
24. Parish. Platelets and P-selectin control tumor cell metastasis in an organ-specific manner and independently of NK cells / L.A. Coupland, B.H. Chong // Canser Res. -2012. - Vol. 72. - P. 4662-4671.
25. Platelet-derived thrombospondin-1 is a critical negative regulator and potential biomarker of angio-genesis / A. Zaslavsky, K.H. Baek, R.C. Lynch [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 4605-4613.
26. Platelet-mimicry of cancer cells: epiphenomenon with clinical significance / J. Tovari, E. Raso [et al.] // J. Timar. Oncology. - 2005. - Vol. 69. - P. 185-201.
27. Platelet polyphosphates are proinflammatory and procoagulant mediators in vivo / F. Muller, W. Schenk, F. Muller, N. Mutch [et al.] // Cell. - 2009. - Vol. 139. -P. 1143-1156.
28. Platelets and fibrinogen increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells / J.S. Palumbo, K.E. Talmage, J.V. Massari [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105 -P. 178-185.
29. Reeves B.N. Acquired hemophilia in malignancy / B.N. Reeves, N.S. Key // Thromb. Res. - 2012. -Vol. 129. - P. 66-68.
30. Role of protease activated receptor 1 and 2 signaling in hypoxia-induced angiogenesis / H.Uusitalo-Jarvinen, B.M. Mueller [et al.] // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1456-1462.
31. Ruf W. Tissue factor and PAR signaling in tumor progressi / W. Ruf // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 120. -P. 7-12.
32. Sanon S. Peripheral arterial ischemic events in cancer patients // S. Sanon, D.J. Lenihan, E. Mouhayar / Vasc. Med. - 2011. - N 16 - P. 119-130.
33. Spontaneous hematogenous and lymphatic metastasis, but not primary tumor growth or angiogenesis, is diminished in fibrinogen-deficient mice/ J.S.Palumbo, J.M.Potter, L.S. Kaplan [et al.] // Cancer Res. - 2002. -Vol. 62. - P. 6966-6972.
34. Stegner D. Platelet receptor signaling in thrombus formation / D. Stegner, D. Stegner, B. Nieswandt // J. Mol. Med. - 2011. - Vol. 89. - P. 109-121.
35. Stepping out of the flow: capillary extravasation in cancer metastasis / F.L. Miles, F.L. Pruitt, K.L. van Golen [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. - 2008. - Vol. 25.
- P. 305-324.
36. Suzuki-Inoue K. Novel platelet activation receptor CLEC-2: from discovery to prospects / K. Suzu-ki-Inoue, O. Inoue, Y. Ozaki // J. Thromb. Haemost. -2011. - N 1. - P. 44-45.
37. The role of aspirin in cancer prevention / M.J. Thug // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2012. - N 9. - P. 259-267.
38. VEGF-A isoform-specific regulation of calcium ion flux, transcriptional activation and endothelial cell migration / G.W. Fearnley, A.F. Bruns, S. Wheatcroft [et al.] // Biol. Open. - 2015. - N 1. - P. 87-89.
16/ TOM XXI/1
17
REFERENCES
1. Kahr WH, Lo RW, Li L et al. Abnormal megakaryocyte development and platelet function in Nbeal2 mice.Blood. 2013;122:3349-58.
2. Barinelli EM. Anticoagulation inhibits tumor cellmediated release of platelet angiogenic proteins and diminishes platelet angiogenic response. Blood. 2014;123:101-12.
3. Blake-Haskins JA, Lechleider RJ, Kreitman RJ. Thrombotic microangiopathy with targeted cancer agents. Clin Cancer Res. 2011;17:5858-66.
4. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A et al. Clotting mechanisms and cancer: implications in thrombus formation and tumor progression. Clin Adv Hematol Oncol. 2003 ;1:673-8.
5. Kim HK, Song KS, Park YS et al. Elevated levels of circulating platelet microparticles, VEGF, IL-6 and RANTES in patients with gastric cancer: possible role of a metastasis predictor. Eur J Cancer. 2003;39:184-91.
6. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Thromb Haemost. 2013;11:223-33.
7. Falanga A, Tartari CJ, Marchetti M. Microparticles in tumor progression. Thromb Res. 2012;129:132-6.
8. Falanga A, Panova-Noeva M, Russo L. Procoagulant mechanisms in tumour cells. Best Pract Res Clin Haematol. 2009;22:49-60.
9. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. J. Folkman. N Engl J Med. 1971; 285:1182-6.
10. Gao J, Zhang HY, Xia YF [Increased platelet count is an indicator of metastasis in patients with nasopharyngeal carcinoma]. Tumour Biol. 2013;34:39-45.
11. Garnier D, Magnus N, D'Asti E et al. Genetic pathways linking hemostasis and cancer.Thromb Res. 2012;129:22-9.
12. Deppermann C, Cherpokova D, Nurden P et al. Gray platelet syndrome and defective thrombo-inflammation in Nbeal2-deficient mice. Clin Invest. 2013;123:3331-42.
13. Nadir Y, Brenner B, Gingis-Velitski S et al. Heparanase induces tissue factor pathway inhibitor expression and extracellular accumulation in endothelial and tumor cells. Thromb Haemost. 2008;99:133-41.
14. Coppell JA, Richardson PG, Soiffer R et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:157-68.
15. Engebraaten O, Trikha M, Juell S et al. Inhibition of in vivo tumor growth by the blocking of host alpha(v)beta3 alphaII(b)beta3 integrins.Anticancer Res. 2009; 29:131-7.
16. Khorana AA Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol. 2009;27:4839-47.
17. Landolfi R, Di Gennaro L, Falanga A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation. Leukemia. 2008;22:2020-8.
18. Vignoli A, Marchetti M, Russo L et al. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Investigation. 2011;29:153-61.
19. Medina VA, Histamine ES. [Receptors and cancer pharmacology]. Rivera / Pharmacol. 2010;161:755-67.
18
♦
20. Fidler IJ. Metastasis: guantitative analysis of distribution and fate of tumor embolilabeled with 125 I-5-iodo-2' -deoxyuridine.J Natl Cancer Inst. 1970;45:773-82.
21. Joyce JA, Pollard JW, Muller F, Mutch N, Schenk W et a.l Microenviromental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9:239-52.
22. Morowski M, Vogtle T, Kraft P et al. Only severe thrombocytopenia result in bleeding and defective thrombus formation in mice.Blood. 2013;121:4938-47.
23. Klink M, Jastrzembska K, Nowak M et al. Ovarian cancer cells modulate human blood neutrophils response to activation in vitro. Scand J Immunol. 2008;68:328-36.
24. Coupland LA, Chong BH, Parish CR.Platelets and P-selectin control tumor cell metastasis in an organ-specific manner and independently of NK cells. Canser Res. 2012;72:4662-71.
25. Zaslavsky A, Baek KH,.Lynch RC et al. Platelet-derived thrombospondin-1 is a critical negative regulator and potential biomarker of angiogenesis. Blood. 2010;115:4605-13.
26. Tovari J, Raso E et al. Platelet-mimicry of cancer cells: epiphenomenon with clinical significance.J.Timar. Oncology. 2005;69:185-201.
27. Muller F, Schenk W, Muller F, Mutch N, Schenk W et al. Platelet polyphosphates are proinflammatory and procoagulant mediators in vivo. Cell. 2009;139:1143-56.
28. Palumbo JS, Talmage KE, Massari JV et al. Platelets and fibrinogen increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells. Blood. 2005;105:178-85.
29. Reeves BN, Key NS. Acquired hemophilia in malignancy. Thromb Res. 2012;129:66-8.
30. Uusitalo-Jarvinen H, Kurokawa, Mueller BM et al. Role of protease activated receptor 1 and 2 signaling in hypoxia-induced angiogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1456-62.
31. Ruf W. Tissue factor and PAR signaling in tumor progression. Thromb Res. 2007;120:7-12.
32. Sanon S, Lenihan DJ, Mouhayar E. Peripheral arterial ischemic events in cancer patients.Vasc Med. 2011;16:119-30.
33. Palumbo JS, Potter JM, Kaplan LS et al. Spontaneous hematogenous and lymphatic metastasis, but not primary tumor growth or angiogenesis, is diminished in fibrinogen-deficient mice. Cancer Res. 2002;62:6966-72.
34. Stegner D, Stegner D, Nieswandt B.Platelet receptor signaling in thrombus formation. J Mol Med (Berl). 2011;89:109-21.
35. Miles FL, Pruitt FL, van Golen KL et al. Stepping out of the flow: capillary extravasation in cancer me-tastasisClin Exp Metastasis. 2008;25:305-24.
36. Suzuki-Inoue K, Inoue O, Ozaki Y. Novel platelet activation receptor CLEC-2: from discovery to prospects. J. Thromb Haemost. 2011;1:44-45.
37. Thug MJ. The role of aspirin in cancer prevention.Nat Rev Clin Oncol. 2012;9:259-67.
38. Fearnley GW, Bruns AF, Wheatcroft S. et al. VEGF-A isoform-specific regulation of calcium ion flux, transcriptional activation and endothelial cell migration. Biol Open. 2015;1:87-89.
CraTra Haginm^a go pega^ii' 16.12.2015
MEflHHHI nEPCnEKTHBH
