CC BY
19
УДК 619.617:616-006:636.7
Бший Д.Д., канд.вет.наук, доцент ([email protected]) ©
Днтропетровський державный аграрный утверситет
РОЛЬ РОЗЧИННОГО Ф1БРИНУ У ПАТОГЕНЕЗ1 НЕОПЛАЗ1Й (ОГЛЯДОВА 1НФОРМАЦ1Я)
Анотащя: представлено огляду ¡нформацт щодо участ1 розчинного ф1брину в мехашзмах розвитку та прогресування новоутворень. Динамта його р1вня достовгрно корелюе гз змтами системи гемостазу за неоплаз1й, тому вт являе собою маркер, який наочно демонструе стутнь злояюсност1 та метастатичний потенц1ал пухлин. На сьогодтшнт момент доведено учать ф1брину у процесах неоангюгенезу та розповсюдження клтин неоплазш.
Ключоei слова: дисемтоване внутршньосудинне згортання, система гемостазу, розчинний ф1брин, пухлина, метастази
Розчинний фiбрин (sFn) е маркером диссемшовано! внутршньосудинно! коагуляцп i, можливо, мае виршальне значення, особливо за метастазування.
Генеращя тромбiну i формування фiбрину - постшш процеси за злояюсного розвитку, що й обумовлюе збшьшення ризику тромбоемболiчних ускладнень. Також важливим е той факт, що перманентний процес утворення фiбрину являе собою ключовий момент процесу росту пухлини i ii метастазування, проте, його роль в етюлогп метастатичного росту раку не достатньо вивчена [14].
Електронна мiкрографiчна ощнка пухлинно! тканини, проведена Rebar A.H. et all. (1980) показала, що за гемангюсаркоми у собак виявляеться значна кшьюсть фiбрину в судинних порожнинах неоплазii [23].
Одним iз факторiв, що пiдтверджуе вiдкладення фiбрину в пухлиннiй тканинi е результати, згщно яким протипухлинний препарат (м^омщин-С), приеднаний до фiбринового згустку, виявляли через 10 годин у неоплази [13].
Дослщженнями Boccaccio C., Medico E. також доведено, що навколопухлинне вщкладення фiбрину вiдiграе важливу роль у розвитку раку, утворюючи первинну матрицю, яка пiдтримуе рiст тканин неоплазп i кровоносних судин [5].
Крiм того, опублiковано ряд повщомлень, що описують пряму клiнiчну асощацш новоутворень з iншими коагулюючими проте!нами, зокрема, тканинним чинником [21], фактором VIII [15], тромбшом [24].
Була побудована ппотеза, що sFn, можливо, впливае на «прихильшсть» лейкоциту, знищуючи через такий механiзм клiтини пухлини. До того ж, за вщтвореного експериментально метастазування у щурiв розчинний фiбрин при попередньому лiкуваннi кл^ин пухлини збiльшив метастазування на понад 60% у порiвняннi з штактними клiтинами [2].
За неоплазiй фiбрин зв'язуеться iз моноклональними антитiлами та у подальшому виявляеться у пухлиннш тканинi собак iз аденокарициномою шлунку, змiшаними новоутвореннями молочно! залози [16].
© Бший Д. Д., 2011
В дослщах на щурах тдтверджено гшотезу, що фiбрин забезпечуе зв'язок мiж макрофагами i раковими клiтинами пухлин молочно1 залози, сприяе позаклiтинному транспорту клiтин пухлини макрофагами. Згiдно висловлено! авторами гшотези, макрофаги здатнi переносити окремi протираковi препарати (Тахо1еге), обумовлюючи високий л^вальний ефект [12].
Фiбрин визначае декшька iмунних реакцiй першого типу, в тому чи^ гiперчутливiсть уповiльненого типу та аутоiмунiтет, в якому приймають участь полiморфноядернi лейкоцити. Мономери фiбрину мають лiганди для рiзних кл^инних рецепторiв для кл^инно1 адгези. Зазначеш клiтиннi взаемоди забезпечують важливий зв'язок мiж тромбозом, запаленням та пухлинними метастазами в умовах венозного кровотоку. Але мехашзм фiбрин-опосередкованоl взаемоди мiж iмунними клiтинами та циркулюючими пухлинними кл^инами залишаеться до кiнця не визначений [30].
За допомогою розроблено1 методики кiлькiсного визначення наявностi фiбрину в тканинах (iз використанням виявлення в 1ФА моноклональних антитiл до фiбрину собак i полiклональних - до фiбриногену людини) дозволила пщтвердити його наявнiсть в трьох рiзних типах злоякiсних новоутворень [22].
Як показали спостереження, тдвищений рiвень розчинного фiбрину може спричиняти iмуносупресивну дш та знижувати ефективнiсть призначено1 iмунотерапil, що обумовлено iнгiбуванням лiмфоцитiв i зниженням цитотоксичностi по вiдношенню до пухлинних клiтин [4].
Фактор XIII е важливим визначальним показником метастатичного потенщалу пухлин, так як втрата його функцп значно зменшуе гематогенне поширення як за експериментальних, так i спонтанних новоутворень. Висунута гшотеза, що опосередкована фактором XIII стабшзащя фiбрину/тромбоцитiв, якi приймають участь у формуванш тромбiв, впливае на збшьшення частки пухлинних клiтин, якi здатш ухилятись вiд клiтин-кiллерiв та утворювати мiкрометастази [20].
Враховуючи адгезiю тромбоциив до пухлинних клiтин та залучення !х до процесу метастазування, а також збшьшення рiвня фiбриногену i розчинного фiбрину за неоплазiй, було встановлено, що попередня обробка тромбоциив ними стимулювала механiзм !х приеднання до кл^ин новоутворень, що у клмчному аспектi може пояснювати той факт, що активiзацiя коагуляци i подальше збiльшення циркулюючих мономерiв фiбрину призводить до пiдвищення адгезп тромбоциив до пухлинних клiтин i являе собою сприяючий фактор метастазування [3].
Вивченням двадцяти восьми пухлин молочно1 залози на наявнiсть фiбрину було встановлено наявшсть тромбiв i позасудинних накопичень фiбрину у п'ятнадцяти собак (в дванадцяти випадках дiагностували змшану аденокарциному, двох - карциному, одному - аденокарциному), у одного пащента (з аденомою) - реестрували окремi тромби, у дванадцяти тварин (три аденоми, по чотири - змшаш аденокарциноми i аденокарциноми) подiбнi змши виявленi не були [11].
Оцшка 51 проби матерiалу iз видалених злоякiсних пухлин молочно1 залози виявила наявшсть фiбрину у всiх зразках iз експансивним ростом. При цьому юнував позитивний звязок мiж осадженим фiбрином, фактором IX та щшьшстю
мжросудин. Пролiферацiя ендотелiальних кл^ин була найвищою за експансивного характеру росту i позитивно корелювала з наявнiстю фiбринозних вогнищ i осадженого фiбрину [8].
Доведено, що продукти деградаци фiбрину стимулюють фiбриногенолiз шляхом зв'язування ТАП i плазмшогену [27].
Виявлено, що розвиток метастазiв в легенях у значному ступеш залежить вiд утворення згусткiв фiбрину у якостi попередньо1 умови для iзоляцil пухлинних клiтин i попередження подальшого розвитку внутрiшньосудинного метастазування та !х проникнення у навколишнi тканини [29].
Результати вивчення вмюту загальних бiлкiв в поряд розташованих тканинах за протокового раку молочно1 залози, якi можуть вiдiгравати певну роль у процесах злоякюно1 трансформаций прогресуванш новоутворення та ангiогенезi неоплази доводять наявшсть дев яти проте1шв, характерних для пухлинно1 тканини, в тому чи^ фiбрину Е [7].
У дослщах, проведених на мишах, при !х експериментальному асцитi за карциноми визначено, що частина фiбриногену мала тропшсть до очеревини, згорталась на И поверхш, виконуючи функцiю своерщно1 «пастки» для пухлинних клiтин. Також доведено, що за аналопею з солщними новоутвореннями, такi вiдкладення фiбрину можуть ввдгравати важливу роль в шщаци ангiогенезу та формуваннi зршо1 строми неоплазп [18].
Отримано данi, згщно яким активацiя коагуляци iз збшьшенням циркулюючих мономерiв фiбрину може посилювати адгезш тромбоцитiв до циркулюючих кл^ин новоутворень i тим самим полегшувати метастазування [1].
Накопичення фiбрину в неоплазп може виникнути в результат шдвищено1 проникностi мiкросудин, яка призводить до виходу бiлкiв плазми, зокрема, фiбриногену i плазмiногену, та позасудинне згортання i приеднання фiбрину до фактору XIII. Зазначеш процеси сприяють розвитку ДВЗ-синдрому, оскiльки вони стимулюють перехщ фiбриногену з плазми в позасудинний просир, з наступним формуванням тромбiв. Фiбрин, який знаходиться як в пухлиннш так i в шшш тканинi, очеревинi може стимулювати утворення нових кровоносних судин [10].
Фiбрин-iндукована неоваскуляризащя основана на мехашзмах згортання, в яких приймають участь тромбоцити i осаджений фiбрин. Виявлено присутшсть фiбрину в ендотелil кровоносних судин злояюсних пухлин за вщсутноси у судинах доброякiсних новоутворень [6].
Дослщженнями доведено, що зв'язок мiж маркерами деградацп фiбрину у пацiентiв iз прогресуючим раком молочно1 залози дозволяе припустити, що рiвень D-димерiв являе собою клшчно значущий показник i вказуе на зв язок мiж гемостазом та штенсившстю розвитку неоплазiй [9, 28], а також вщображае ефектившсть проведеного лiкування низькомолекулярними гепаринами [25].
Зокрема, за гемангюсаркоми собак, яку дiагностували частiше у нiмецьких вiвчарок вiком старше 5 рокiв, реестрували тромбоцитопенiю, збiльшення в 2 - 3 рази вмшту продуктiв розпаду фiбрину [19].
При вивченнi впливу гемангюсаркоми також встановлено, що вона супроводжуеться вираженими змшами вмiсту фiбрину, пов'язаними iз низьким рiвнем фiбриногену i високою концентрацiею продуктiв його розпаду, що призводить до рiзних зрушень у тромбограм1 Значнi змши, обумовленi рiвнем
розчинного фiбрину розвиваються при перевищенш концентрацп продукив деградаци показника 60 мг/л [17].
Фiбрин може зв'язуватись i3 запальними або пухлинними клiтинами, вiдкладатись навколо них, сприяючи подальшому ангiогенезу. Наявнiсть продукту деградаци фiбрину, D-димеру у значному ступенi пов'язане з несприятливим прогнозом за неоплазш [26].
Проведенi нами дослщження свiдчать про появу в значнш кiлькостi у дрiбних тварин з неоплазiями молочно! залози розчинного фiбрину (його рiвень становив 14,18±4,19 мг% - за доброякiсних та 19,23 ± 5,13 мг% - за злояюсних пухлин, р < 0,05), який е показником активацн згортання кровi, а виходячи з цього
- можливого розвитку розаяного внутрiшньосудинного згортання або тромбозу.
Подiбна картина була зареестрована також у собак i кiшок iз новоутвореннями шюри, у яких реестрували статистично достовiрне збiльшення концентрацп розчинного фiбрину.
Л1тература
1. Biggerstaff J. P., Weidow B., Vidosh J., Dexheimer J., Patel S., Patel P. Soluble fibrin inhibits monocyte adherence and cytotoxicity against tumor cells: implications for cancer metastasis // Thrombosis Journal. - 2006. - V. 4. - P. 12
2. Biggerstaff J.P., Seth N., Amirkhosravi A., Amaya M., Fogarty S., Meyer T.V., Siddiqui F., Francis J.L. Soluble fibrin augments platelet/tumor cell adherence in vitro and in vivo, and enhances experimental metastasis // Clin. Exp. Metastasis. - 1999.
- V. 17. - № 8. - P. 723-730.
3. Biggerstaff J.P., Weidow B., Dexheimer J., Warnes G., Vidosh J., Patel S., Newman M., Patel P. Soluble fibrin inhibits lymphocyte adherence and cytotoxicity against tumor cells: implications for cancer metastasis and immunotherapy // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2008. - V. 14. - № 2. - Р. 193-202.
4. Biggerstaff J.P., Seth N., Amirkhosravi A., Amaya M., Fogarty S., Meyer T.V., Siddiqui F., Francis J.L. Soluble fibrin augments platelet/tumor cell adherence in vitro and in vivo, and enhances experimental metastasis // Clin. Exp. Metastasis. -1999.
- V. 17. - № 8. - Р. 723-730.
5. Boccaccio C., Medico E. Cancer and blood coagulation // Cell Mol. Life Sci.
- 2006. -V. 63. - № 9. - P. 1024-1027.
6. Bootle-Wilbraham C.A., Tazzyman S., Marshall J.M., Lewis C.E. Fibrinogen E-fragment inhibits the migration and tubule formation of human dermal microvascular endothelial cells in vitro // Cancer Res. - 2000. - V. 60. P. 4719-4724
7. Chahed K., Kabbage M., Ehret-Sabatier L., Lemaitre-Guillier C., Remadi S., Hoebeke J., Chouchane L. Expression of fibrinogen E-fragment and fibrin E-fragment is inhibited in the human infiltrating ductal carcinoma of the breast: the two-dimensional electrophoresis and MALDI-TOF-mass spectrometry analyses // Int. J. Oncol. - 2005. -V. 27. - № 5. - Р. 1425-1431.
8. Colpaert C.G., Vermeulen P.B., Van Beest P., Soubry A., Goovaerts G., Dirix L.Y., Harris A.L., Van Marck E.A. Cutaneous breast cancer deposits show distinct growth patterns with different degrees of angiogenesis, hypoxia and fibrin deposition // Histopathology. - 2003. - V. 42. - № 6. - Р. 530-540.
9. Dirix L.Y., Salgado R., Weytjens R., Colpaert C., Benoy I., Huget P., van Dam P., Prove A., Lemmens J., Vermeulen P. Plasma fibrin D-dimer levels correlate
with tumour volume, progression rate and survival in patients with metastatic breast cancer // Br. J. Cancer. -2002. - V. 86. - № 3. - P. 389-395.
10. Dvorak H.F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing // N. Engl. J. Med. - 1986. - V.315. - P. 16501659.
11. Golombiewski A., Gutberlet K., Rudolph R. Immunohistological assessment of fibrin deposition and thrombus formation in canine mammary neoplasia // J. Comp. Pathol. - 1997. - V. 117. - № 2. - P. 177-183
12. Gregory S. Retzinger Fibrin(ogen) -Mediated Extracellular Transport of Breast Cancer Cells by Macrophages: A New Idea Regarding Metastasis // Veterinary Clinical Pathology. - 2010. - V. 39. - № 1. - P.24- 30
13. Itoh J., Nakagawa H., Sasaki H., Takahashi T. A fibrin clot containing of anticancer drug for intra-arterial chemo-embolization therapy. Experimental study on basic characteristics in dogs // Gan. To Kagaku Ryoho - 1985. - V. 12. - № 2. - P. 250257.
14. Kwaan H.C., Keet H.N. Fibrinolysis and cancer // Semin. Thromb. Haemost. - 1990. - № 16. - P. 230
15. Langer F., Amirkhosravi A., Ingerstoll S.B., Walker J.M., Spath B., Eifrig B., Bokemeyer C., Francis J.L. Experimental metastasis and primary tumor growth in mice with hemophilia // J Thrombosis Haemost. - 2006. - V. 4. - № 5. - P. 1056-1062.
16. McEvoy F.J., Edgell T.A., Webbon P.M., Gaffney P.J. Detection of fibrin in canine neoplasia // Br. Vet. J. - 1996. - V. 152. - P. 1. - P. 83-91
17. Mischke R., Wohlsein P., Schoon H. A Detection of fibrin generation alterations in dogs with haemangiosarcoma using resonance thrombography // Thromb. Res. - 2005. - V. 115. - № 3. - P. 229-238
18. Nagy J.A., Meyers M.S., Masse E.M., Herzberg K.T., Dvorak H.F. Pathogenesis of ascites tumor growth: fibrinogen influx and fibrin accumulation in tissues lining the peritoneal cavity // Cancer Res. - 1995. - V.15. - № 55(2). - P. 369375.
19. Ng C.Y., Mills J.N. Clinical and haematological features of haemangiosarcoma in dogs // Aust. Vet. J. - 1985. - V. 62. - № 1. - P. 1-4.
20. Palumbo J.S., Barney K.A., Blevins E.A., Shaw M.A., Flick M.J., Kombrinck K.W., Talmage K.E., Souri M., Ichinose A., Degen J.L. Factor XIII transglutaminase supports hematogenous tumor cell metastasis through a mechanism dependent on natural killer cell function // J. Thromb. Haemost. - 2008. - V. 2. - № 4. -P. 135 - 137.
21. Rak J., Milsom C., May L., Klement P., Yu J. Tissue factor in cancer and angiogenesis: the molecular link between genetic tumor progression, tumor neovascularization, and cancer coagulopathy // Semin. Thromb. Hemost. - 2006. - V. 32. - № 1. - P. 54-70
22. Raut S., McEvoy F., Gaffney P.J. Development of an ELISA for the quantification of fibrin in canine tumours // Thromb. Res. - 1999. - V. 1. - № 96. - P. 11-17.
23. Rebar A.H., Hahn F.F., Halliwell W.H., DeNicola D.B., Benjamin S.A. Microangiopathic hemolytic anemia associated with radiation-induced hemangiosarcomas // Vet. Pathol. - 1980. - V. 17. - № 4. - P. 443-454.
24. Ruf W., Mueller B.M. Thrombin generation and the pathogenesis of cancer // Semin. Thromb. Hemost. - 2006. - V. 32. - № 161-168
25. Seeholzer N., Thurlimann B., Koberle D., Hess D., Korte W. Combining chemotherapy and low-molecular-weight heparin for the treatment of advanced breast cancer: results on clinical response, transforming growth factor-beta 1 and fibrin monomer in a phase II study // Blood Coagul. Fibrinolysis.- 2007. - V.18. - № 5. - Р. 415-423.
26. van Hinsbergh V.W., Collen A., Koolwijk P. Role of fibrin matrix in angiogenesis // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2001. - V. 936. - P. 426-437.
27. Weitz J., Leslie B., Ginsberg J. Soluble Fibrin Degradation Products Potentiate Tissue Plasminogen Activator-induced Fibrinogen Proteolysis // J. Clin. Invest. - V. 87. - Р. 1082-1090
28. Wada H., Kobayashi T., Abe Y., Hatada T., Yamada N., Sudo A., Uchida A., Nobori T. Elevated levels of soluble fibrin or D-dimer indicate high risk of thrombosis // J. Thromb. Haemost. - 2006. - V.4. - № 6. - Р. 1253-1258.
29. Wenzel J., Zeisig R., Haider W., Habedank S., Fichtner I. Inhibition of pulmonary metastasis in a human MT3 breast cancer xenograft model by dual liposomes preventing intravasal fibrin clot formation // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - V.121. -№ 1. - Р. 13-22.
30. Zhang P., Ozdemir T., Chung C.Y., Robertson G.P., Dong C. Sequential binding of aVP3 and ICAM-1 determines fibrin-mediated melanoma capture and stable adhesion to CD11b/CD18 on neutrophils // J. Immunol. - 2011. - V. 186. - № 1. - Р. 242-254.
Summary
ROLE OF SOLUBLE FIBRIN IN THE PATHOGENESIS OF NEOPLASIA (PREVIEW)
Overview of information regarding the participation of soluble fibrin in the mechanisms of development and progression of tumors. The dynamics of its level significantly correlated with changes of hemostasis for neoplasia, because it is a marker that demonstrates the degree of malignancy and metastatic potential of tumors. At the moment proved participate in the processes of fibrin neoanhiohenezu and distribution of cell neoplasia.
Рецензент - д.вет.н., проф. Заырюха B.I.
