CC BY
123
Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАН и Министерства здравоохранения Российской Федерации
Российская Противоэпилептическая Лига
ЭПИЛЕПСИЯ
и пароксизмальные
состояния
к о н
<2 к
X
я а х о
я а
Я
а с
ф о и
К)
К О. С 5
¡5 ¡^
ф ®
EPILEPSY AND PAROXYZMAL CONDITIONS
ISSN 2077-8333 2015 Vol. 7 №4
» _
^ а
® I! М ф
н а
х 0 а о
а
о
к я
Включен в перечень ведущих Ц ^ рецензируемых журналов и изданий ВАК 13 5
© Авакян Г.Н., 2015
DOI: 10.17749/2077-8333.2015.7.4.016-021
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИЛЕПТОЛОГИИ
Авакян Г.Н.
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
и пароксизмальные состояния
ISSN 2077-8333
Резюме
Последние эпидемиологические исследования в 16 субъектах Российской Федерации показали, что приступы у больных эпилепсией отсутствовали только у 14,93% пациентов. Менее 5% пациентов получали «<новые» проти-воэпилептические препараты (ПЭП). Во многих случаях препараты назначались в дозах, ниже терапевтических. Отсюда необходимость оптимизации лечения, поиска новых технологий и ПЭП для лечения фармакорезистент-ных эпилепсий.
Ключевые слова
Эпидемиологические исследования, противоэпилептические препараты, фармакорезистентные эпилепсии. Статья поступила: 15.10.2015 г.; в доработанном виде: 10.11.2015 г.; принята к печати: .04.12.2015 г. Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.
Для цитирования
Авакян Г.Н. Вопросы современной эпилептологии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2015; 4: 16-21.
QUESTIONS MODERN EPILEPTOLOGY
Avakyan G.N.
The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health of the Russian
Federation, Moscow
Summary
Recent epidemiological studies in 16 regions of the Russian Federation showed that seizures in patients with epilepsy missing only 14.93% of patients. Less than 5% of patients receiving "new" anti-epileptic drugs (AEDs). In many cases, drugs are administered in doses lower than therapeutic. Hence the need to optimize the treatment, research new technologies and AEDs to treat drug-resistant epilepsy.
Key words
Epidemiological studies, antiepileptic drugs, drug-resistant epilepsy. Received: 15.10.2015; in the revised form: 10.11.2015; accepted: 04.12.2015.
к и h
<2 к i is a к о
IS и
IS
a
E
Ф
u u
* ?
К В-
e s
* s
* §
s i
Ф ¡V
H
Ü*
§ in
* s
eg (4
£ ©
1 £
в rn
о fc
И s*
J £
E О
о о
Е .
о з
к V
С 1Л
«Б
о ±
IF ®
V о т 'S is ,Е х . .
8 Е
Ч
ф Е Е С
ф
п
х in ■ «
г*
аЗ
" 1П ® i
i
T: E а Ф
I I
3 I
U Ф
IS a
X и
i
s p
u >
« 5
= ^
ш =
* £
H о
S s
ä ^
a a
» E
M ф
н a
x 0
а о
S я
I I
x4
IS X EIS
Conflict of interests
The author declares no financial support or conflict of interest with respect to this publication. For citation
Avakyan G.N. Questions modern epileptology. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2015; 4: 16-21 (in Russian).
Corresponding author
Address: Ostrovitianov str. 1, Moscow, 117997, Russia. E-mail address: gavakyan@yandex.ru (Avakyan G.N.).
к i is a x о
IS и
IS
a
E
«
u u
* ?
К В-
E S
* S
* S
S Ê
Ф ¡V
H
H
§ ¡2
* s
a N
g ©
1 £
в m
о fc
и >
J &■
E О
<3 О
E ■
о з
к T
Е (Л
«S
о ±
ï ® V о
is ,Е X . .
is ¡s
Ч
« Е
е с
Эпилепсия - это хроническое неинфекционное заболевание нервной системы, одно из наиболее распространенных в мире, которым страдают дети и подростки, взрослые и пожилые; мужчины и женщины [6,17]. Это не только большая медицинская, но и социально-значимая проблема - по данным ВОЗ [13], эпилепсией страдают около 50 млн человек, или 0,5-0,8-1% населения мира. В 2001 г. экспертами ВОЗ было указано, что примерно 2,5 млн новых случаев диагностируется каждый год в мире [18]. Таким образом, к настоящему времени не менее 75 млн человек в мире страдают эпилепсией.
Стандартизированное значение распространенности эпилепсии составило 2,92 человека на 1000 населения, в европейских исследованиях у взрослых -5,3-6,3 на 1000 [11]. Эпидемиологические исследования в 16 субъектах Российской Федерации в 2000-2010 гг. [12] показали, что приступы отсутствовали только у 14,93% пациентов. Приступы с частотой от 1 до 12 в год наблюдались у 44,9%, более 12 приступов в год - у 40,2 % пациентов. При этом 14,17% пациентов не получали противоэпилептиче-ских преапаратов (ПЭП); 51,57% пациентов получали один ПЭП; 34,26% - были на дуо- и политерапии. Наиболее часто назначаемые в РФ ПЭП: карбамазе-пин, фенобарбитал и препараты вальпроевой кислоты. Менее 5% пациентов получали «новые» ПЭП. Во многих случаях препараты назначались в дозах ниже терапевтических.
Распространенность эпилепсии в странах СНГ - от 0,96 до 10 случаев на 1000 населения: в Москве -2,23; в Московской области - 2,4; в Санкт-Петербурге - 1,9; в Ленинградской области - 3; в Казахстане -2,3; в Ереване (Армения) - 0,96 случаев на 1000 населения. По данным Крицкой с соавт. [7], в Забайкалье распространенность эпилепсии среди городского и сельского населения составляет 3,66 и 3,46 случаев на 1000 человек, а заболеваемость - 21,59 и 20,71 случаев на 100 тыс. населения в год. Вместе с этим, недавнее эпидемиологическое исследование бело-
русских ученых продемонстрировало рост заболеваемости эпилепсией. Общая заболеваемость эпилепсией в Минске составляла от 165,2 на 100 тыс. населения в 2008 г., до 275,5 на 100 тыс. населения в 2012 г., первичная - от 36,9 на 100 тыс. населения (в 2008 г.), до 25,0 на 100 тыс. населения (в 2012 г). Распространенность эпилепсии составила 6,06 на 1000 населения [4,5].
Согласно официальной статистике Министерства здравоохранения Российской Федерации на 2012 г. общая распространенность эпилепсии составляет 243 больных на 100 тыс. человек, а общее количество зарегистрированных больных эпилепсией в России составило 347 304 чел., из которых 35% - дети до 18 лет. На протяжении 2005-2012 гг. больные эпилепсией в среднем составляли 0,2% населения России. Тем не менее, распространенность заболевания в Москве - одна из наиболее низких в России -143 больных на 100 тыс. чел. Распространенность в России варьирует от 123 больных на 100 тыс. чел. (Пензенская обл.) до 728 больных на 100 тыс. чел. (Республика Саха, Якутия) [3].
Распространенность эпилепсии в мире составляет 5-10 случаев на 1000 населения, а по материалам обзора W. Hauser [13] в Европе и Северной Америке находится в пределах 3-6 случаев на 1000 населения. Распространенность на 1000 населения эпилепсии в странах «третьего мира», по данным ВОЗ составляет: 6-8 случаев на 1000 тыс. населения - ЮАР; 13,9 -Нигерия; 18,2 - Мексика; 19 - Чили; 19,5 - Колумбия; 20 - Танзания. Согласно Kale R. (2002) [10], при заболеваемости в мире 50 млн человек еще 500 млн человек тем или иным образом участвуют в решении проблем своих больных родственников и коллег.
По мнению ВОЗ, Отсутствие должной информации об эпидемических характеристиках эпилепсии во многих странах связано с существенными недостатками организации медицинской помощи. Причины этого следующие: 1) плохая обеспеченность медицинских центров современным диагностическим
«
п
X m ■ «
«S
® i
i ■:
Tï E
a «
H
S I
u «
IS a
X и
i *
s ?
u >
« 5 =
ш S
^ £
H о
IS S
E S
i X
a a
® E
M ф
h a
x 0
a о
i i S a о
к
IS
х*
IS X EIS
и пароксизмальные состояния
Значимость проблемы
> 60-80% пациентов могут рассчитывать на полную ремиссию - отсутствие приступов (30% - резистентные
к терапии)
> ТОЛЬКО у 10-15% (5-7%) резистентных к терапии больных может рассматриваться вопрос о нейрохирургическом вмешательстве
> 75% больных в мире не получают адекватного лечения (Комитет экспертов ВОЗ; М.5 ¥егЬу, 2000)
> Пароксизмальные состояния у лиц молодого возраста, проявляющиеся судорогами, синкопами, вегетативными кризами и др. наблюдаются в 20-40% случаев! (ВОЗ}
> 20-30% и более больных с диагнозом «фармакорезистентная Эпилепсия», получающих противоэпилелтическую терапию.
на самом деле страдают не эпилептическими припадкам
> НЕОБХОДИМО: Совершенствование методов ди а то стики
2. Оптимизация л роти во эпилептической терапии
Рисунок 1. Значимость проблемы эпилепсии.
оборудованием (МРТ, видео-ЭЭГ), что приводит к недостаточному определению этиологии эпилепсии и отрицательно сказывается на эффективности лечения; 2) социальные причины, которые заставляют пациентов не обращаться за медицинской помощью; 3) незнание медиками современной классификации эпилепсии, вследствие чего в статистику эпилепсии не входят такие часто выставляемые диагнозы, как «эпилептиформный синдром», «судорожный синдром», которые не употребляются ни в одной стране мира, кроме России, а, по сути, являются тем же заболеванием - эпилепсией и другие [1,8].
60-80% пациентов с эпилепсией могут рассчитывать на полную ремиссию; 30% - резистентны к терапии. Между тем 75% больных эпилепсией в мире не получают адекватного лечения (ВОЗ; M.S. Yerby, 2000). 20-30% и более больных с диагнозом фарма-корезистентная эпилепсия, получающих противоэ-пилептическую терапию, на самом деле страдают не эпилептическими припадками (см. рис. 1).
В настоящее время общеизвестно, что в мире в лучшем случае только 37% больных эпилепсией получают современные препараты, а более половины -устаревшие ПЭП (см. рис. 2).
Определение понятия дженерик
> Дженерик - это препарат с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригиналом. Лекарственное средство, имеющее тот же состав действующих веществ, лекарственную форму, безопасность и эффективность, как и оригинальный препарат, но не обладающий патентной защитой/ Отличается от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ (Определение ВОЗ)
> Дженерик должен:
> Содержать идентичное количество того же активного ингредиента,..
> Соответствовать по описанию стандартам расфасовки, качества, чистоты
и идентичности
>■ Производиться в соответствии с текущими требованиями GMP'
> *Good Manufacturlng Practica Orange öook, 27th ed. 2007. Fda.gov/cder/ob/
Рисунок 3. Определение понятия «дженерик».
Лечение
Фено&ар6итал(1/%;
Всего 37% больных
клОн™пам(5%Л0^£1 больны
Ламотридж (4%) /»)
Топирамат|3%) A ЛбЧЭТСЯ
современными ПЭП*
Карбаиазегсин (J5%)
Более половины пациентов получают лечение устаревшими препаратами
Рисунок 2. Процент «новых» и «старых» ПЭП, применяемых при при лечении больных эпилепсией.
Особое значение для адекватной противоэпилеп-тической терапии имеет не только правильный персонифицированный выбор ПЭП, его дозы, но и комбинации лекарственных средств. При назначении ан-тиконвульсантов и антиоксидантов из группы этил-метилгидроксипиридина сукцината, также обладающих противосудорожной активностью, ранее в эксперименте и в клинических исследованиях [2] показана возможность их успешного сочетания. Между тем инъекционная форма этилметилгидроксипири-дина сукцината содержит вспомогательные вещества, которые не всегда «интактны» в зависимости от применяемой дозы и способа введения препарата. Так, вспомогательное вещество метабисульфит натрия - консервант. Существует значительная разница (в десять раз) в острой токсичности метабисульфита при оральном и инъекционном введениях [16]. Большинство реакций «мягкие», но наблюдаются и тяжелые побочные эффекты [14]. Токсические свойства метабисульфита, как консерванта, резко возрастают при инъекционном введении и должны применяться с особой осторожностью у лиц с астмой, так как могут вызвать бронхоспазм и анафилактический шок у лиц, чувствительных к сульфитам [9,15].
Рекомендации
профессиональных сообществ
* Российская противоэпилептическая лига не рекомендует проводить замену противоэпилептических препаратов
* Европейское и Американское сообщества неврологов - против замены на дженерики при эпилепсии
Экспертный Совет Российской противоэпилепти чес кой Лиги. Журнал Неврологии и Психиатрии. 2011; 5 (2): 23-25.
Рисунок 4. Рекомендации экспертного совета Российской Противоэпилептической Лиги.
к и h
<2 к
I
я а к о
IS и
IS
а с
ф о ю
* ?
К в-
Е S
* S
* §
S *
Ф ¡V
и
и
§ ¡2
* s
eg (ч
£ ©
1 £
о fc
и >
J £
Е О
о о
Е .
о з
к V с <л «Б
о ±
IF ®
V о т 'S is ,Е х . .
8 Е
Ч
ф Е Е С
ф
п
X in ■ «
г*
аЗ
® S
i ■: -Й Е а Ф
Н
3 I
0 Ф IS a X м
1 *
S т
0 >
« 5
= ^
ш =
* £
I- О
ss
ё я
ü iE
a a
® is
м Ф
н a
х 0
а о
H
S я
1 *
IS X EIS
ПРОБЛЕМЫ:
Фармакорезистентность Политерапия
-отсутствие возможности выбора ПЭП;
- необоснованная замена ПЭП;
- вынужденная замена ПЭП; -дженерики;
-когнитивные нарушения;
- эпилепсия у женщин и др.
Рисунок 5. Проблемы терапии эпилепсий и эпилептических синдромов.
Особые проблемы при лечении больных эпилепсией могут возникнуть при назначении дженериковых препаратов (см. рис. 3, 4). В России процент джене-риков перевалил за 90%, при этом в настоящее время в лучшем случае только пятая часть их исследуется на фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентность с оригиналом.
Помимо дженериковых препаратов, остаются другие проблемы: политерапия, отсутствие возможности выбора и необоснованная замена ПЭП, вынужденная замена ПЭП, когнитивные нарушения на фоне лечения противоэпилептическими препаратами, лечение эпилепсии у женщин и т.д. Но фармакорези-стентность отстается основной проблемой эпилепсии (см. рис. 5, 6).
Одной из основных направлений решения проблемы фармакорезистентных эпилепсий является поиск и разработка новых противоэпилептических препаратов. Новые ПЭП - новые патогенетические «мишени» воздействия и дополнительные возможности лечения фармакорезистентных эпилепсий. Среди новых ПЭП сейчас актуальны селективные неконкурентные антагонисты АМРА-рецепторов, зонисамид, руфинамид, эсликарбазепина ацетат и другие препараты.
Вальпроаты — основные противосудорожные препараты, используемые в лечении эпилепсии у 75-80% пациентов
► Mеждународное наименование-Вальпроквая кислота (ВПК).
► Химическая формула - вальпроевая [дипропил-уксусная) кислота или ее соли (натриевая, кальциевая, магниевая).
► Механизм действия-активация ГАМ К-ергического торможения и торможение возбуждающих синапсов, торможение мембранных кальциевых токов.
Торговые названия Апилепсин. Ацедип рол. Де паки н, Конвулекс, Конвульсофин, Орфирил, Энкорзт-хроно, ВальпаринХР.
► Содержание в торговых форма* - табпетки Depakine-0.3,0.5, Depabine chrono-О 3,0.5; Depakine enteric- 0.3; çupon; Depakine sy ru p-0.2 в мерной ложечке; вамп, по 400 мг сухого препарата с прилагаемым раствором для в/в введения.
► Калсулы.Со п V u I ех 0.15, 0.3. 05; капли-0,3 мл, сироп-50
м г/мл: таблетки п рол он г - 0,3, 0.5. Раствор для в/в введения -100мг/мл.ампулы -5мл Apilepsin0.15,0.3.Лиофилизированный порошок для инъекций - ампулы 400 мг в комплекте с растворителем
Рисунок 7. Препараты вальпроевой кислоты - «Золотой стандарт» терапии пациентов с эпилепсией и эпилептическими синдромами.
ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫЕ ЭПИЛЕПСИИ
»-Согласно Комиссии ELAE ф,
► В качестве резистентной условно принимается форма эпилепсии, при которой неэффективны препараты первого ряда (карбамазепин, вальпроаты) в максимально переносимых дозах при монотерапии или дуотерапии либо комбинации одного из них с проти вое у дорожным препаратом нового поколения {лам отри джин, топирамат, тиагабин и др.)
► Cram L- Dtilac О., Fr*y И., 1994, Commission on antlepileptic drags of (he International League Against Epilepsy Guidelines for antleplleptic drug trials in children
Рисунок 6. Основная проблема - фармакорезистентные эпилепсии.
В настоящее время в разных странах проводятся доклинические и клинические исследования различных наночастиц и нанокапсул в качестве переносчиков, помогающих проникнуть через гематоэнцефа-лический барьер лекарствам, используемым для лечения различных заболеваний нервной системы. Наиболее активно в этом плане изучаются следующие: эпилепсия,болезнь Альцгеймера, болевые синдромы и др. Феназепам, включенный в полимерную структуру - полибутилцианоакрилатные наночасти-цы (ПБЦА-НЧ) - Нанофеназепам - в условиях модели эпилептического статуса у крыс с кобальт-индуци-рованной эпилепсией уменьшает число эпилепти-формных разрядов в электрограммах всех исследованных структур, число вторично-генерализованных приступов, увеличивает их латентный период и уменьшает моторные проявления (фокальные подергивания, барабанный бой, боковое положение). Наиболее выраженной «мишенью» воздействия На-нофеназепама является дорзальный гиппокамп.
В настоящее время разрабатываются нано-формы и других препаратов. Между тем препараты вальпро-евой кислоты - золотой стандарт - остаются основными ПЭП и применяются в лечении у 75-80% пациентов эпилепсий в мире (см. рис. 7, 8, 9).
Обзор доказательности данных по эффективности АЭП в качестве стартовой монотерапии при различных формах эпилепсии и типах приступов (11_АЕ)*
ТИП приступа/ форма эпилепсии Парциальные приступы у взрослых Парциальные приступы удетей Парциальные приступы у пожилых Генерализованные приступы у взрослых Генерализованные приступы у детей Юношеская миоклони- ческая эпилепсия
Вапьлраагг да да да да да да
Топиражтт ДО да да да да да
Кврбвмаэе- ыин да да « да да нет
Окгар&а- да да нет да да нет
Лееетиро-цетам да нет нот да мет нет
Ламотриданн да да да да нет нет
Зонисаиед да да да нет нет нет нет нет нет нет
' (Sauset T Uptfalnl ItAf (wdciict mvww □! WtopilepöC drug dfcuiCy and cHfdiv«*'ss ft: 5P17Ur<ÏS und syndronws fcprtepait 7013 Mai. WfJ) !>M-ö:i
Рисунок 8. Эффективность ПЭП в качестве стартовой монотерапии при различных формах эпилепсии и типах приступов.
к
I
я а к о
IS и
IS
а
с
«
о ю
* ?
К в-
E S
* S
* £
S Ê
Ф ¡V
H
H
§ in
* s
a N
g ©
1 £
в m
о fc
И s*
J &■
E О
<3 о
E .
о з
к T
E (Я
«S
о ±
ï ® V о
is ,E X . .
IS H
4
« E
«
n
X Ifl ■ «
s* «S
® i
i f"" i
TÏ E
a «
| ï
S i
u «
«s a
X и
i *
s ?
u >
« 5
= ^
ш î
* g
H О
IS S
ä äS
s SE
a a
» E
Ifl ф
н a
X 0
a о
Í I
S a о
к
IS
IS X EIS
Рекомендации ILAE, 2013
Тип приступов Уровень А Уровень В Уровень С Уровень 0
1 Взрослые с КБЗ, ЛЕВ, 1 фокальными ФТ, ЗНС 1 приступами в па ГБП,ЛТЖ, ОКС, ФБ, ТРМ, ВГБ КЗП, ПРМ
1 Дети с фокальными ОКС 1 приступами кбз, фб. фт, тпм, впа, вгб КЛБ, КЗП. ЛТЖ, ЗНС
1 Пожилые с ГБП, ЛТЖ 1 фокальными 1 приступами хпз тш.впа
1 Взрослые с ПГГК КБЗ, ЛТЖ, ГБП, ЛЕВ, I ОКС, ФБ ВГБ
1 Дети с абсансами ЭСМ. в па ЛТЖ
И Доброкачественная 1 эпилепсия с центро-1 виссмными спайками кбз, впа ГБП, ЛЕВ, 1 ОКС
1 юмэ - впа, тпм 1
1 uixlihij маг ,-1:v i ,'t i,5n)j,,4> :»•►: ,j,.,vl, ("kvn.f. 1' шы nictu+ic-ni;*- Ьи щИ'&г- ьо/чп nrtd syrtawn« epicpsa 201 ' ■ !i m i вз
Рисунок 9. Рекомендации Международной Противоэпилептической Лиги (2013).
Таким образом, основными направлениями научных исследований в области эпилептологии должны быть следующие:
- внедрение современных методов диагностики;
- разработка новых лекарственных средств (включая нано-формы), оптимальных подходов и технологий, направленных на рациональную терапию эпилепсий.
и пароксизмальные состояния
Первоочередными задачами являются организационные мероприятия терапии эпилепсий и эпилептических синдромов:
1) повышение доступности и повсеместное внедрение новых противоэпилептических препаратов с инновационными механизмами действия на «мишени» патологической эпилептической системы;
2) применение новых ПЭП не только в качестве дополнительной терапии фармакорезистентных эпилепсий, но, возможно, более быстрый переход на новые формы препаратов на самых ранних этапах неэффективного лечения базисными ПЭП, включая случаи псевдорезистентности.
Для выполнения вышеперечисленных задач необходимо:
- продолжить изучение эпилептогенеза в эксперименте с использованием современных нейрофизиологических, биохимических, генетических, иммунологических, нейровизуализационных и математических методов исследования;
- исследовать с позиций доказательной медицины влияние новых препаратов (антиконвульсантов, антиоксидантов и др.) на эпилептогенез и возможности «прямой доставки» лекарств и др.
Литература:
1. Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Хромых Е.А. Эпилепсии. Патогенез. Патогенетическая терапия. Пособие для врачей. М. 2007; 148 с.
2. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Неробокова Л.Н., Воронина Т.А. Возможности использования комбинации карбамазепина и мексидола у подростков с парциальной эпилепсией. Эпилепсия и клиническая нейрофизиология: Материалы II Восточно-Европейской конференции. Гурзуф. 2000; 189-190.
3. Авакян Г.Н. Современная эпилептология. Проблемы и решения. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 4: 46-49.
4. Докукина Т.В., Голубева Т.С., Матвейчук И.В., Махров М.В., Лосева В.М., Крупень-кина Е.В., Марчук С.А. Результаты фарма-коэпидемиологического исследования эпилепсии в Белоруссии. ФАРМАКОЭКО-НОМИКА. Современная фармакоэкономи-ка и фармакоэпидемиология. 2014; 7 (2) : 33-37.
References:
1. Avakyan G.N., Voronina T.A., Khromykh E.A. Epilepsy. Pathogenesis. Pathogenetic therapy. Manual for physicians [Epilepsii. Patogenez. Patogeneticheskaya terapiya. Posobie dlya vrachei (In Russian)]. Moscow. 2007; 148 p.
2. Avakyan G.N., Badalyan O.L., Nerobokova L.N., Voronina T.A. The possibility of using a
5. Докукина Т.В., Голубева Т.С., Матвейчук И.В., Махров М.В., Лосева В.М., Крупень-кина Е.В., Марчук С.А. Исследование заболеваемости и распространенности эпилепсии в Минске. Эпилепсия и пароксиз-мальные состояния. 2014; 2: 29-33.
6. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин детей и взрослых женщин и мужчин. М. 2010; 720 с.
7. Крицкая Ю.А., Шнайдер Н.А., Ширшов Ю.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика эпилепсии в Забайкалье. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2012; 1: 23-28.
8. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 2008; 223с.
9. European Chemicals Bureau; IUCLID Dataset for Sodium Metabisulfite (7681 -57-4). p. 29
10. Kale R. The treatment gap. Epilepsia. 2002; 43 (6): 31-33.
11. Forsgren L., Beghi E., Oun A., Sillanpaa M. The epidemiology of epilepsy in Europe a systematic review. Eur J Neurol. 2005 Apr; 12 (4): 245-53.
combination of carbamazepine and mexidol adolescents with partial epilepsy. Epilepsy and Clinical Neurophysiology: Materials of the II East European Conference [Vozmozhnosti ispol'zovaniya kombinatsii karbamazepina i meksidola u podrostkov s partsial'noi epilepsiei. Epilepsiya i klinicheskaya neirofiziologiya: Materialy II Vostochno-Evropeiskoi konferentsii (In Russian)]. Gurzuf. 2000; 189-190.
12. Guekht A., Hauser W.A., Milchakova L., Churillin Y., Shpak A., Gusev E. The epidemiology of epilepsy in the Russian Federation. Epilepsy Res. 2010. Dec; 92 (23): 209-18.
13. Hauser W.F. The descriptive epidemiology of epilepsy. Epilepsy: translational, clinical and social aspects. Moscow. 2013; 83-117.
14. Knodel L.C. Current Issues in Drug Toxicity; Potential health hazards of sulfites. Toxic Subst. Mech. 1997; 16 (3): 309-311.
15. Lewis R.J.Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-lnterscience. NJ. 2004; p. 3261.
16. Papazian R. Sulfites: Safe for most, dangerous for some. FDA Consumer Magazine. 1996; 30 (10).
17. Wolf P. Praxisbuch Epilepsien. Diagnostik, Behandlung, Rehabilitation - Kohlhammer, Stuttgart. 2003; 394 p.
18. World Healt Organization. International Classification of Functioning Disability and Healt. 2001.
Avakyan G.N. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2014; 4: 46-49. Dokukina T.V., Golubeva T.S., Matveichuk I.V., Makhrov M.V., Loseva V.M., Krupen'kina E.V., Marchuk S.A. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / PHARMACOECONOMICS. Modern pharmacoeconomics and
к и h
<2 к
I
is a к о
IS и
IS
a
E
«
u u
* ?
К В-
E S
* S
* S
S Ê
Ф ¡V
H
H
§ in
* s
a N
g ©
1 £
в m
о fc
И s*
J £
E О
О О
E .
о з
к V
Е <Л
«S
о ±
ï ® V о
is ,Е X . .
s ¡s
ч
« Е Е С
«
п
х in ■ «
s*
«s
® i
i ■:
"S E
a «
H
S t
u «
IS a
X и
i *
s ?
u >
« 5 =
ш S
* £
H о
IS S
ë S
S X
a a
» E
M ф
h a
x 0
a о
H
S S
I I
x*
IS X EIS
3
pharmacoepidemiology. 2014; 7 (2) : 33-37.
Dokukina T.V., Golubeva T.S., Matveichuk
I.V., Makhrov M.V., Loseva V.M., Krupen'kina 9.
E.V., Marchuk S.A. Epilepsiya i
paroksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and 10.
paroxysmal conditions. 2014; 2: 29-33.
Karlov V.A. Epilepsy in children and adults, 11.
women and men, children and adult women
and men [Epilepsiya u detei i vzroslykh,
zhenshchin i muzhchin detei i vzroslykh
zhenshchin imuzhchin (In Russian)]. 12.
Moscow. 2010; 720p.
Kritskaya Yu.A., Shnaider N.A., Shirshov
Yu.A. Epilepsiya i paroksizmal'nye
sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal
conditions. 2012; 1: 23-28. 13.
Mukhin A.Yu., Petrukhin A.S., Mironov M.B.
Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. 2008; 223 p. 14.
European Chemicals Bureau; IUCLID Dataset for Sodium Metabisulfite (7681-57-4). p. 29. Kale R. The treatment gap. Epilepsia. 2002; 15. 43 (6): 31-33.
Forsgren L., Beghi E., Oun A., Sillanpaa M. The epidemiology of epilepsy in Europe a systematic review. Eur J Neurol. 2005 Apr; 16. 12 (4): 245-53.
Guekht A., Hauser W.A., Milchakova L., Churillin Y., Shpak A., Gusev E. The 17.
epidemiology of epilepsy in the Russian Federation. Epilepsy Res. 2010 Dec; 92 (2-3): 209-18. 18.
Hauser W.F. The descriptive epidemiology of epilepsy. Epilepsy: translational, clinical and
social aspects. Moscow. 2013; 83-117. Knodel L.C. Current Issues in Drug Toxicity; Potential health hazards of sulfites. Toxic Subst. Mech. 1997; 16 (3): 309-311. Lewis R.J.Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-lnterscience. NJ. 2004; p. 3261.
Papazian R. Sulfites: Safe for most,
dangerous for some. FDA Consumer
Magazine. 1996; 30 (10).
Wolf P. Praxisbuch Epilepsien. Diagnostik,
Behandlung, Rehabilitation - Kohlhammer,
Stuttgart. 2003; 394 p.
World Healt Organization. International
Classification of Functioning Disability and
Healt. 2001.
Сведения об авторах
Авакян Гагик Норайрович - д.м.н., заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: ул. Островитянова, д. 1, Москва, Россия, 117997. E-mail: gavakyan@yandex.ru.
About the authors
Avakyan Gagik Norairovich - MD, Honored Scientist of Russia, Professor of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov. Address: ul. Ostrovityanova 1, Moscow, Russia, 117997. E-mail: gavakyan@yandex.ru.
к i is a к о
IS и
IS
a
E
«
u u
* ?
К В-
E S
* S
* S
S Ê
Ф ¡V
H
H
§ in
* s
a N
g ©
1 £
в m
о fc
И s*
J £
E О
О О
E .
о з
к T
Е <Л
«S
о ±
ï ® V о
r 'S is ,E X . .
<s ¡s
4
« E E С
«
n
x Ifl ■ «
S* «S
® i
i ■:
"S E
a «
и
а
«
?
h Ф X
а
«
h X S
К IS X X IS EI
IS
s
a
о »
x
5
6
7.
8
