CC BY
78
ПЕРСПЕКТИВЫ НАУЧНЫХ ИССЛЕЛОВАНИИ
© В.И.Витер,А.Л.Ураков,А.Р.Поздеев>А.П.Коровяков>С.И.Губина> С.М.Братухина,Г.Я.Камашев, М.В.Пескова, В.Е.Чирков,2003
УДК599.9.001.11:611.66
В.И.Витер,А.Л.Ураков,А.Р.Поздеев, А.П.Коровяков, С.И.Губина,
С.М.Братухина, Г.Я.Камашев, М.В.Пескова, В.Е.Чирков ВОПРОСЫ ЭКСПЕРТИЗЫ ФАЛЬСИФИЦИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СУДЕБНОЙ МЕДИЦИНЕ И ФАРМАЦИИ Кафедра судебной медицины (зав. кафедрой - проф. В.И.Витер) ИГМА, кафедра общей и клинической фармакологии (зав. кафедрой - проф. А.Л.Ураков) ИГМА, кафедра криминалистики (нач. кафедры - к.ю.н. Ю.Т.Шуматов) ИФ НА МВД РФ; кафедра бионеорганической химии (зав. кафедрой - к.х.н., доцент А.П.Коровяков) ИГМА; центр сертификации и контроля качества лекарственных средств МЗ УР (нач. кафедры - С.И.Губина); кафедра биофизики (зав. кафедрой - к.ф-м.н., доцент Г.Я.Камашев) ИГМА
Проведено исследование соскобов эндометрия от 344 женщин в возрасте от 17 до 92 лет. Изучены сроки развития аутолитических изменений в эндометрии 18 трупов. Показаны возможности оценки функциональной морфологии эндометрия в целях идентификации личности.
Ключевые слова: морфология эндометрия, идентификация личности.
V.I.Viter, A.L.Urakov, A.R.Pozdeev, A.P.Korovjakov, S.I.Gubina, S.M.Bratuhina,G.J.Kamashev, M.V.Peskova, V.E.Chirkov QUESTIONS OF EXAMINATION OF THE FORGED MEDICAL PRODUCTSIN FORENSIC MEDICINE AND PHARMACY Izhevsk
Spectra specific electro conductivity 24 original and 3 forged medical products are investigated. We reveal differences specific electro conductivity at the original and forged medical products. The big changes specific electro conductivity was on frequencies of 100 and 100000 Hz. The described method allows carrying out quickly the control of medical products applied at a corpse in dying the period. The method expands opportunities of forensic medicine at the analysis of corpses Key words: endometrium morphology, person’s identification.
Основной задачей государственного фармацевтичес- Впервые фальсифицированные лекарственные сред-
кого надзора является защита граждан от фальсифициро- ства были обнаружены в Российской Федерации в конце
ванных лекарственных средств, для решения которой мо- 1997 г. В дальнейшем количество подобных случаев стре-
гут привлекаться правоохранительные органы [1], а в слу- мительно возрастало. В 2001 г. выявлено 74 серии 40 наи-
чае наступления вреда здоровью - судебные медики [2]. менований фальсифицированных лекарственных средств.
Термин "фальсифицированные лекарственные сред- При этом, как правило, фальсифицируются хорошо изве-
ства" законодатель до сих пор юридически не сформули- стные и пользующиеся большим спросом лекарственные
ровал однозначно. Так, Федеральный Закон "О лекарствен- средства. По данным МЗ. РФ, 67% фальсифицированных
ных средствах" [3] не содержит этого определения. В тоже лекарственных средств приходится на отечественные пре-
время законодатель оперируя термином "фальсифициро- параты, 31% - на зарубежные, 2% - на препараты производ-
ванные лекарственные средства" [4], "фальсифицирован- ства государств СНГ.
ные препараты", "фальсифицированные субстанции" пуб- В РФ порядок контроля качества, эффективности, бе-
ликует сотни подзаконных актов [5]. Из многочисленных зопасности лекарственных средств изложен в законе "О
поправок к Федеральному закону "О лекарственных сред- лекарственных средствах". Принятие этого закона сыгра-
ствах", на наш взгляд, является оптимальным следующее ло позитивную роль и дало возможность сформировать
определение: "К фальсифицированным лекарственным основную нормативную базу по вопросам контроля каче-
средствам относятся средства, которые снабжены ложной ства лекарств. Однако с момента принятия закона фарма-
маркировкой в отношении его подлинности и/или источ- цевтическая отрасль претерпела существенные изменения.
ника происхождения; относятся средства, не содержащие В настоящее время общая численность аптечных органи-
активных ингредиентов, с несоответствующим количе- заций увеличивается ежегодно на 12-17% и насчитывает
ством активного ингредиента или лекарственные средства свыше 65 тысяч аптечных организаций. На фармацевти-
в поддельной упаковке" [6]. ческом рынке РФ множество посредников, что существен-
Таблица 1
Удельная электропроводность лекарственных средств на разных частотах спектра
Лекарственное средство Завод изготовитель Удельная электропроводность (Ом_1*м_|)
100 Гц 1000 Гц 10000 Гц 100000 Гц Средние значения
01 Глюкоза 40% - 10 мл ОАО "Дальхимфарм" г.Хабаровск Лекарственные средства с низкой УЭ
*0,050386± 0,002972 *0,027432± 0,012271 *0,019852± 0,000815 *0,027295± 0,003572 0,032000± 0,013322
02 Глюкоза - Н.С. 40% - 10 мл ОАО "Новосибхимфарм *0,094981± 0,037162 *0,035040± 0.001900 *0,025247± 0,001029 *0,038297± 0,002046 0,052764± 0.035716
03 Прозерина раствор 0,05% 1 мл Опытный завод ГНЦЛС, г.Харьков, Украина *0,076354± 0,002043 *0,090538± 0.012650 *0,085971± 0,009674 *0,094202± 0,008940 0,087424± 0.011019
04 Прозерина раствор 0,05% 1 мл Мосхимфармпрепараты им.Н.А.Семашко, г.Москва 0,1 82409± 0,083434 0,086977± 0.0001 0,087622± 0,000102 0,090470± 0,001633 0,123799± 0.065928
05 Новокаина раствор 0,5% -5 мл Верофарм 0,249090± 0,011856 0,210608± 0.000966 0,206503± 0,009043 0,207607± 0,002276 0,21761 8± 0.019045
06 Димедрола раствор 1 % - 1 мл ФГУП "Мосхимфармпрепараты 0,387203± 0,048881 0,3 13380± 0.004965 0,320626± 0,002052 0,326441± 0,002836 0,336913± 0.036531
07 Гепарин раствор для инъекций 5 мл в 1 мл 5000 ЕД АО "Белмедпрепараты" 1,504675± 0,102189 1,145401± 0,013964 1,250236± 0,083009 1,275417± 0,076076 1,291 875± 0,144421
08 Г епарин раствор для инъекций 5 мл в 1 мл 5000 ЕД АО "Белмедпрепараты" 1,440466± 0,058408 1,205941± 0.046407 1,301079± 0,020269 1,359147± 0,0001 1,336823± 0.106185
09 Аскорбиновая кислота раствор для инъекций 5% - 2 мл ОАО "Новосибхимфарм" 1,525794± 0,235674 1,465096± 0,057079 1,58 1752± 0,019973 1,596005± 0,020334 1,542162± 0,107544
10 Натрия хлорида раствор 0,9% - 10 мл ОАО "Новосибхимфарм" 1,521172± 0,095773 1,532508± 0,091487 1,627121± 0,027179 1,721207± 0,143167 1,589603± 0,124644
1 1 Адреналина гидрохлорид 0,1% — 1 мл Московский эндокринный завод 1,824276± 0,222936 1,622680± 0,003504 1,71 1523± 0,003898 1,768723± 0,204954 1,744740± 0,161983
12 Анальгина раствор 50% -2 мл АВ "Sanitas", Kaunas Лекарственные средства с высокой УЭ
2,638649± 0,203207 2,312692± 0.099541 2,477849± 0,040842 2,443737± 0,091617 2.46551± 0.149183
13 Калия хлорида раствор 4% - 10 мл ФГУП "Аллерген" 2,997671± 0,120191 2.480379± 0.216377 2,764304± 0,085991 2,767846± 0,0001 2.734362± 0.240386
14 Анальгина раствор 50% -2 мл Борисовский завод мед-ких препаратов 2,973083± 0,315964 2,432170± 0.007871 2,770110± 0,023483 2,926957± 0,059264 2.815081± 0.283980
15 Анальгина раствор 50% -2 мл ОАО "Дальхимфарм" г.Хабаровск 3,543000± 0,033404 2,414257± 0.092778 3,177723± 0,389556 3,048440± 0,528462 3.004642± 0.511906
16 Кофеина-бензоата натрия раствор 20% - 1мл TCN "Полифарм" г. Челябинск 3,629214± 0,354814 2,684040± 0.019171 3,085213± 0,083988 2,924156± 0,223884 3.100665± 0.396257
17 Магния сульфата раствор 25% - 10 мл ОАО "Дальхимфарм" г.Хабаровск 4,218 135± 0,708071 3,839525± 0,175832 3,938738± 0,331325 4,053701± 0,864787 4,014854± 0,527860
18 Магния сульфата раствор 25% - 10 мл ОАО "Новосибхимфарм" *4,964997± 0,151556 *3,717782± 0,431963 *3,745066± 0,141516 *4,489069± 0,358869 4,229229± 0,605380
19 Магния сульфата раствор 25% - 10 мл ГУП "Иммунопрепарат" 4,821602± 0,374594 4,481223± 0,193176 4,8 1 5326± 0,040406 5,036970± 0,147615 4,791305± 0,291 169
20 Кальция хлорида раствор 10% - 10 мл ОАО "Дальхимфарм" г.Хабаровск *3,671 820± 0,917787 *4,746462± 0,155292 *6,241756± 2,164187 *5,840999± 0,690340 5,024664± 1,475964
21 Кальция хлорида раствор 10 % - 5 мл ОАО "УФАВИТА" *4,41 7503± 0,818310 *6,286991± 0,1 17620 *6,637128± 0,434970 *8,502305± 2,126047 6,324893± 1,707751
* - различия на различных частотах достоверны Р<0,02
но затрудняет эффективность мер по защите от проникновения подделок (например, Франция, работают всего 4 дистрибьютора, в Германии - 10, а в России - 2500). Торговля лекарствами в России нередко осуществляется без надлежащего контроля качества, т.к. существующая нормативно-правовая база позволяет производить таможенное оформление с использованием лишь сертификата зарубежного производителя без проведения анализа на подлинность контрольно-аналитическими лабораториями. Ситуация такова, что фармацевтический рынок с появлением фальсифицированной продукции становится опасным для потребителя.
По-иному складывается ситуация, если лекарственные подделки применялись пострадавшим и причинили вред здоровью или повлекли его гибель. В 1990 г в Нигерии умерло 109 детей от употребления фальсифицированных лекарственных средств, в 1992 г. - Бангладеш - умерло 223 ребенка, в 1995 г. - Нигерия - около 2500 смертей вызвала фальсифицированная вакцина от менингита [7]. Поэтому судебному медику приходится решать сложный вопрос о роли лекарственных подделок в пато - и танатогенезе.
Известно, что лекарственные средства изменяют осмо-лярность плазмы, рН, тем самым утяжеляют течение пре-мортального периода, приводя в некоторых случаях к летальному исходу. В данной ситуации особую значимость приобретает выявление тех фальсифицированных растворов лекарственных средств, которые применяются в премортальный период.
Одинаковые растворы лекарственных средств разных фирм-производителей, серий имеют различные показатели рН [8], осмолярности [9], плотности др. Поэтому, удельная электропроводность лекарственных средств, вероятно, будет специфична для каждой фирмы-производителя этого средства.
Удельная электропроводность оригинальных и
В литературе имеются данные изучения спектров проводимости биологически активных точек человека в ответ на действие различных лекарственных средств (по методу Фоля) [10]. Однако сведений, учитывающих показатели удельной электропроводности самих лекарственных средств разных фирм-производителей, серий, определенных на разных частотных спектрах не встретилось. При наличии данных удельной электропроводности референтных (эталонных) растворов лекарственных средств определение их подделок представляется доступной и простой задачей. Безусловный интерес представляет разработка быстро выполнимых методов для определения лекарственных подделок, которые могут использовать подразделения ОВД и М3.
Нами была исследована удельная электропроводность (УЭ) и микрокристаллизация 24 оригинальных (разных серий и фирм-производителей) и 3 фальсифицированных лекарственных средств (предоставленных центром сертификации и контроля качества лекарственных средств М3. УР) на разных частотах синусоидального тока (425 измерений) по известной методике [11]. Статистическая обработка полученных данных проведена в приложении БТАТ^ТЮА 6,0. Для оценки достоверности различий использован непараметрический критерий Вилкоксона.
Полученные результаты представлены в таблицах 1,2. Медиана удельной электропроводности изучаемых лекарственных средств составила 2.25 Ом-1хм-1. На этом основании изучаемые нами лекарственные средства подразделены на 2 группы: с низкими и высокими значениями УЭ. В первую группу попали следующие растворы лекарственных средств: глюкозы 40%; прозерина 0,05%; новокаина 0,5%; димедрола 1%; гепарина для инъекций 5000 ед.; аскорбиновой кислоты для инъекций 5%; натрия хлорида
0,9%; адреналина гидрохлорида 0,1%. В группу с высокой
Таблица 2
фальсифицированных лекарственных средств
Лекарственное средство Частота (Гц) Удельная электропроводность (Ом-1хм-1) Достоверность
Оригинальное лекарственное средство Фальсифицированное лекарственное средство
Средн. ошибк. среднего Средн. ошибк. среднего
Кавинтон раствор для инъекций 2 мл 100 0,303028 0,005102 0,243559 0,002711 <0,01
1000 0,379125 0,001283 0,263290 0,001791 <0,01
10000 0,396372 0,000683 0,275946 0,002210 <0,01
100000 0,400679 0,001297 0,283109 0,002440 <0,01
В среднем 0,368255 0,008185 0,266476 0,003311 <0,01
Церебролизин раствор для инъекций 1 мл 100 0,834044 0,014711 1,607070 0,094617 <0,01
1000 1,193987 0,016874 2,859799 0,045214 <0,01
10000 1,269900 0,005794 3,236563 0,025858 <0,01
100000 1,299057 0,003437 3,346762 0,007606 <0,01
В среднем 1,125001 0,057253 2,673665 0,213160 <0,01
Но-шпа раствор для инъекций 2 мл 100 0,318544 0,003359 0,314706 0,003398 <0,05
1000 0,385388 0,003200 0,385117 0,005198 >0,05
10000 0,397646 0,001609 0,397501 0,004505 >0,05
100000 0,404855 0,002160 0,399351 0,004658 >0,05
В среднем 0,373526 0,006943 0,372777 0,007160 >0,05
УЭ вошли: анальгина 50%; калия хлорида 4%; кофеина-бензоата натрия 20%; магния сульфата 25%; кальция хлорида 10%.
При анализе УЭ на разных частотах выявлены различия у ряда лекарственных средств (P<0,02): глюкоза 40% -10 мл (ОАО. "Дальхимфарм" г.Хабаровск); глюкоза - Н.С.
40% - 10 мл (ОАО. "Новосибхимфарм); прозерина раствор 0,05% 1 мл (Опытный завод ГНЦЛС, г.Харьков, Украина); магния сульфата раствор 25% - 10 мл (ОАО. "Новосибхимфарм"); кальция хлорида раствор 10% - 10 мл (ОАО. "Дальхимфарм" г.Хабаровск); кальция хлорида раствор 10 % - 5 мл (ОАО. "УФАВИТА"). Анализ полученных результатов говорит о целесообразности спектрального изучения УЭ растворов лекарственных средств.
При сравнении отличий одинаковых лекарственных средств разных серий и фирм-производителей достоверно (P<0,05): отличались значения УЭ на частотах 100 и 100000 Гц растворов глюкозы 40%; магния сульфата раствор 25%; кальция хлорида раствор 10%.
В дальнейшем нами определены значения УЭ оригинальных и фальсифицированных растворов лекарствен-ныхсредств таблица 2. Оригинальный ампульный раствор "Кавинтон для инъекций 2 мл" (Гедеон Рихтер АО, Венгрия) имел средние значения УЭ 0,368255 0,008185 Ом-1хм-1 достоверно отличающиеся от УЭ подделки (0,266476 0,003311 Ом-1хм-1, P<0,01). Интересным представляется факт наибольшего отличия УЭ оригинального и фальсифицированного лекарственного средства на частотахтока 100 Гц и 100000 Гц, соответственно 0,303028, 0,005102 и 0,243559, 0,002711 Ом-1хм-1, 0,400679, 0,001297 и 0,283109 0,002440 Ом-1хм-1.
Фирма-производитель Эбеве Арцнаймиттель ГмбХ (Австрия) выпускает "Церебролизина раствор для инъекций 1мл"сУЭ 1,125001,0,057253 Ом-1хм-1, который достоверно отличается от подделки 2,673665,0,213160 Ом-1хм-1.
При исследовании нами был обнаружен специфический запах"акварели", исходящий при вскрытии ампулы раствора фальсифицированного лекарственного средства "Цереб-ролизина раствор для инъекций 1 мл". Значения УЭ фальсифицированного раствора значительно отличались от
Литература
1. Письмо Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава РФ от 19 марта 2001 г. № 290-22/30
2. Приказ М3 РФ от №404 Правила проведения судебно-медицинской экспертизы.
3. Федеральный закон от 22 июня 1998 г. № 86-Ф3 "О лекарственных средствах" (с изм. 10 января 2003 г.)
4. Письмо Минздрава РФ от 27января 2000 г. № 2510/825-32 "О фальсифицированных лекарственных средствах"
5. Письмо Департамента государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Минздрава РФ от 7 апреля 2003 г. № 291-22/65 "Об изъятии фальсифицированного препарата" и др.
6. Досье на проект федерального закона № 99098-3 "О внесении изменений и дополнений в Федеральный закон "О лекарственных средствах"
7. Бюллетень "ФармВести". Приволжье, 2002. - №8. - С.14.
8. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Поздеев А.Р. и др. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния введенных в вену растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития ацидоза или алкалоза//Проблемы экспертизы вмедицине, 2002. ? Т.2. ? № 3. ? С.12?15.
9. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Корепанова М.В. и др. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния инфузионно введенных в стационаре растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмолярной комы // Проблемы экспертизы в медицине, 2001. ? Т.1. ? № 2. ? С.22?24.
10. http://www.sviyash. ru/mag/zh2-02/Data/how. htm
11. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов: Учеб. для мед. спец. вузов/Ю. А. Ершов, В. А. Попков, А. С. Берлянд и др. ?М.: Высш шк., 1993. ? 560с.
12. Витер В.И., Поздеев А.Р., Чирков В.Е. Электропроводность и микрокристаллизация некоторых биологических сред у лиц, погибших на месте происшествия от механических травм и скончавшихся после интенсивного их лечения//Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики: Сб. науч. тр.-Новосибирск, 2003.- № 8. - С. 62-65.
оригинала практически на всех частотных диапазонах (в 1,9 - 2,57 раза).
Изучая ампульный раствор "Но-шпа" фирма-производитель Хиноин (Венгрия) нами определена УЭ 0,373526, 0,006943 Ом-1хм-1, которая не отличалась от УЭ подделки. Однако при спектральном изучении удельной электропроводности выявлены отличия на частоте тока 100 Гц, соответственно оригинал и подделка, 0,318544, 0,003359 и 0,314706,0,003398 Ом-1хм-1, Р<0,05.
Таким образом, растворы лекарственных средств имеют достоверные различия УЭ. В одном случае это могут быть растворы лекарственных средств, обладающих электропроводностью - анальгин 50%; калий хлорид 4%; ко-феина-бензоат натрия 20%; магния сульфат 25%; кальция хлорид 10%; в другом - невысокой электропроводностью - глюкоза 40%; прозерин 0,05%; новокаин 0,5%; димедрол 1%; гепарин для инъекций 5000 ед.; аскорбиновая кислота для инъекций 5%; натрия хлорид 0,9%; адреналин гидрохлорида 0,1%. Нами обнаружены различия в значениях УЭ одинаковых растворов лекарственных средств, но разных фирм-производителей. Несмотря на то, что УЭ не является характеристикой, отображаемой в справочниках лекарственных средств, ее изучение расширяет наше познание о лекарственных средствах. Так, имея сведения о значениях УЭ лекарственных средств, появляется возможность проводить их экспресс-контроль. В связи с этим выявленные достоверные отличия УЭ у оригинальных и фальсифицированных лекарственных средств подчеркивают значимость метода. При этом наибольшую информативность метод приобретает при изучении спектров УЭ на разных частотах тока (100,1000,10000 и 100000 Гц). Следовательно, определение спектров УЭ делает возможным экспресс-определение фальсифицированных растворов лекарственных средств, применяемых в премортальный период в судебно-медицинской и практике правоохранительных органов. По-видимому, последнее обстоятельство открывает определенные возможности для судебной медицины при танатогенетическом анализе крови, ликвора, желчи и. т.д. трупов, доставленных из лечебных учреждений [12].
