Фармацевтическая агрессия лекарств при инъекциях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

5. Клинические рекомендации + фармакологический справочник / под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. - М.:ГЭОТАР-МЕД,

2004. - 1184 с.

6. Поиск активных соединений среди производных азотсодержащих гетероциклов, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - №3. - С.66-70.

7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева.

- 2-е изд., перер. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

8. Филипенко Ю.В. Синтез и биологическая активность новых 1-замещенных 7-(тиетанил-3)ксантинов: дис. ... канд. фарм. наук.

- Самара, 2006. - 173 с.

9. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х.Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галеева. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

УДК 615.12.032

© Н.С. Стрелков, Н.А. Уракова, 2013

Н.С. Стрелков, Н.А. Уракова ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АГРЕССИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ ИНЪЕКЦИЯХ

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

Минздрава России, г. Ижевск

Показано, что повышение концентрации лекарственных средств выше 10% придает им чрезмерно высокую гиперосмо-тическую активность и агрессивное дегидратирующее действие. Поэтому такие растворы лекарственных средств способны вызывать чрезмерно выраженное и необратимое обезвоживание клеток, некроз тканей и абсцессы в местах инъекций.

Ключевые слова: лекарства, инъекции, кровоподтеки, некрозы, абсцессы.

N.S. Strelkov, N.A. Urakova PHARMACEUTICAL DRUGS AGGRESSION WITH INJECTIONS

It is shown that an increase in the concentration of the drug over 10% gives it an excessively high hyperosmotic activity and aggressive dehydrating effect. That’s why, such medical solutions can cause excessively pronounced and irreversible cell dehydration, tissue necrosis, and abscesses at the injection sites.

Key words: drugs, injections, bruising, necrosis, abscesses.

В последние годы выяснено, что законный перечень контролируемых показателей качества растворов для инъекций не включает оценку их раздражающего и прижигающего действий [1,2], а общепринятая схема осмотра пациентов при их лечении не включает мониторинг состояния участков тела в местах инъекций [1,7,8,9]. В то же время общее количество применяемых лекарств, производимых инъекций и постинъекционных осложнений увеличивается [3,4,5], однако медицинские работники не отражают эти факты в медицинских документах из-за чувства страха быть наказанными за постинъекционные кровоподтеки, некрозы, абсцессы и флегмоны [1,6,10], поскольку врачей и медицинских сестер считают единственными виновниками этих ятро-генных повреждений [10]. Тем не менее результаты, накопленные нами при исследовании данной проблемы, указывают на то, что постинъекционные воспаления, некрозы и абсцессы могут возникать по вине фармакопейного комитета и производителей лекарственных средств, допускающих наличие растворов для инъекций с чрезмерно высокой гиперосмотической активностью [2].

Материал и методы

В лабораторных условиях определена осмотическая активность растворов лекарственных средств для инъекций, выпущенных

разными производителями, отвечающих по качеству требованиям соответствующих фармакопейных статей и снабженных сертификатами качества и паспортами лекарственных средств установленных образцов. Осмотическая активность растворов лекарственных средств определена криоскопическим методом с помощью осмометра марки 0ЗМ0МАТ-030 ЯЗ.

Проведен ретроспективный анализ динамики состояния мест инъекций у пациентов при госпитальном лечении по материалам историй болезней, а также при визуальном, ультразвуковом и инфракрасном исследованиях мест инъекций у 100 пациентов женского пола в период их госпитализации и лечения в гинекологичес-ком отделении и у 100 пациентов мужского пола во время их лечения в отделении анестезиологии и реанимации БУЗ УР «ГКБ № 9» МЗ УР г. Ижевска в 2009 -2012 годах, а также по материалам историй родов и при визуальном исследовании мест инъекций у 100 женщин, поступивших для физиологических родов в БУЗ УР «РКДЦ родильный дом № 6» МЗ УР г. Ижевска в 2012 году.

Динамика состояния мест инъекций изучена в области передней брюшной стенки поросят при подкожных инъекциях растворов лекарственных средств. Эксперименты прове-

дены на 30 бодрствующих 2-месячных поросятах обоего пола породы ландрас массой от 5 до 7 кг с помощью тепловизора марки Thermo Tracer TH9100WRI (NEC San-ei Instruments, Ltd, USA) и на глаз.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT, предназначенной для статистической обработки медицинских исследований. Вычисляли среднюю арифметическую (M), ошибку средней арифметической (m), коэффициент достоверности (±). Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при Р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты клинических исследований показали, что при госпитальном лечении взрослые пациенты женского и мужского полов ежедневно получают в виде инъекций от 1 до 25 лекарственных средств, многие из которых вводятся 3 раза в день, а иногда и до 6 раз в сутки. При этом практически каждому пациенту в одну из подкожных вен вводится внутрисосудистый катетер, который соединяется с инфузионным устройством, заполненным плазмозамещающей жидкостью. Затем около 80% лекарств вводится в вену с помощью установленного катетера, а остальная часть лекарств вводится в основном в скелетные мышцы, расположенные в области ягодиц и передней поверхности бедер.

Показано, что при инъекциях, качественно выполненных, в первый день госпитального лечения локальные инъекционные повреждения кожи представляют собой колотые раны, закрытые корочками свернувшейся крови, как крышечками округлой формы. Каждая ранка окружена воспалительным валиком шириной 1 - 3 мм, над которым кожа имеет красноватый цвет вследствие гиперемии. На следующий день симптомы воспаления кожи вокруг мест ее проколов уменьшаются, уменьшается вдвое диаметр очага гиперемии, а в области прокола кожи начинает проявляться ее кровоподтек в виде пятнышка округлой формы. На третий день область гиперемии вокруг прокола кожи уменьшается практически до размера области ее кровоподтека. На 4-й день после инъекции место прокола кожи имеет вид красноватого пятна округлой формы диаметром около 1 мм. С этого срока зона кровоподтека вокруг места прокола кожи начинает «цвести», а локальная гиперемия кожи медленно ослабевает, сохраняясь как минимум 7 - 10 дней.

Выяснено, что у всех пациентов уже через 4 - 5 дней ежедневных внутримышечных инъекций кожа в области ягодиц и бедер (в местах инъекций) приобретает разноцветную пятнистость, которая сохраняется в последующем не менее недели. Помимо этого у 29 ±

1,5 % пациентов (Р < 0,05, n = 300) дополнительно к указанным повреждениям в местах инъекций имеются кровоподтеки.

Результаты лабораторных исследований показали, что растворы всех лекарственных средств имеют различную осмотическую активность, величина которой имеет прямую зависимость от их концентрации. При этом растворы с суммарной концентрацией ингредиентов менее 1% являются гипоосмотичны-ми, а растворы с концентрацией ингредиентов выше 10% являются гиперосмотическими (гипертоническими). В исследованиях in vitro при смешивании капли венозной крови пациента с каплей раствора лекарственного средства показано, что гиперосмотические (гипертонические) растворы: 20% пирацетама, 20% натрия оксибутирата, 24% кордиамина, 25% сернокислой магнезии, 50% метамизола натрия (анальгина), 60 и 76% урографина -через 2 - 3 минуты взаимодействия сморщивают форменные элементы крови, что свидетельствует об их дегидратирующем действии на клетки, окруженные полупроницаемыми мембранами.

В опытах на поросятах установлено, что локальные повреждения кожи и подкожножировой клетчатки возникают как от прокалываний инъекционными иглами, так и от лекарственной агрессии в медикаментозных инфильтратах. Показано, что наиболее уязвимой к денатурирующему действию препаратов является клетчаточная ткань и выраженность воспалительного действия лекарств имеет прямую зависимость от их концентрации. Причем, растворы с суммарной концентрацией ингредиентов менее 1% являются безопасными и вызывают лишь кратковременное обратимое воспаление, а растворы с концентрацией ингредиентов выше 10% являются агрессивными и вызывают воспаление подкожно-жировой клетчатки необратимого характера, завершающееся некрозом (см. таблицу).

Как следует из приведенных результатов, величина осмотической активности и фармацевтической агрессивности растворов лекарственных средств определяется величиной концентрации ингредиентов и практически не зависит от специфической фармакологической активности лекарств. Причем, раз-

ведение растворов лекарственных средств во- тичность и фармацевтическую агрессивность

дой в 2, 10, 20 и 100 раз уменьшает их осмо- также в 2,10, 20 и 100 раз.

Таблица

Значения осмотической активности растворов для инъекций и состояние кожи поросенка в месте подкожной инъекции лекарств

в объеме 0,1-0,2 мл п ш +37°С с учетом их концентрации

Лекарство Величина концентра- Осмотическая активность раствора, Симптомы воспаления кожи

ции, % мОсмоль/л воды (Р <0,05, п = 5) в месте инъекции (п = 5)

1 2 3 4

Раствор натрия хлорида 0,45 145±7 -

0,9 280±10 -

5 1470±14 +

10 3000±30 +++*

Раствор натрия оксибутирата 0,2 30±1 -

1 160±7 -

2 320±12 -

10 1650±14 +++*

20 3300±15 +++*

Раствор натрия тиопентала 0,5 85±3 -

1 170±7 -

10 1700±15 +++*

Раствор натрия 0,5 65±3 -

гексобарбитала 1 130±7 -

10 1300±18 +++*

Раствор натрия метамизола 0,5 32±1 -

1 60±3 -

5 310±12 -+

10 800±15 +

50 3950±18 +++*

Раствор натрия тиосульфата 0,5 50±2 -

1 94±5 -

10 930±19 -

30 2800±12 +++

Раствор натрия 0,5 47±2 -

кофеина-бензоата 1 85±3 -

2 170±8 -

10 840±19 +

20 1720±21 ++

Раствор натрия сульфацила 0,5 40±2 -

1 85±4 -

2 162±8 -

10 810±13 +

20 1620±19 +++*

Раствор натрия 0,5 80±4 -

гидрокарбоната 1 165±7 -

2 320±13 -

4 750±18 -

10 1900±21 ++

Раствор натрия цитрата 0,5 47±3 -

1 95±3 -

5 447±17 -+

10 900±19 ++

Раствор магния сульфата 0,5 26±1,5 -

1 55±2 -

5 240±12 -

10 580±19 +

25 1170±22 ++

Раствор 0,5 65±2 -

гексаметилтетрамина 1 130±6 -

10 1300±17 ++

40 5222±24 +++*

Раствор урографина 0,5 25±0,5 -

1 49±2 -

6 280±15 -

10 540±24 +

76 3900±28 ++*

Раствор омнипака 0,5 155±7 -

1 310±15 -

3 970±25 +

Раствор пирацетама 0,5 40±2 -

1 80±3 -

2 170±8 -

10 810±31 ++

20 1620±23 +++*

Раствор натрия 0,5 27±0,5 -

бензилпеницилина 1 55±3 -

5 280±14 -

10 570±26 +

Продолжение

1 2 3 4

Раствор цефатоксима 0,5 30±1 -

1 60±2 -

5 300±14 -

10 610±32 ++

Раствор натрия цефазолина 0,5 25±1 -

1 53±2 -

5 275±9 -

10 540±13 +

Раствор эуфиллина 0,5 25±1 -

1 50±1 -

2,4 124±6 -

10 620±19 +

24 980±15 ++

Раствор лидокаина 0,5 80±3 -

гидрохлорида 1 170±9 -

2 330±17 -

10 670±21 ++

Раствор кальция хлорида 0,5 60±3 +

1 120±6 ++

10 1300±14 +++*

Раствор глюконата кальция 0,5 45±2 -

1 110±5 -+

10 1200±17 ++

Раствор калия хлорида 0,5 23±1 +

1 225±7 ++

5 1100±12 +++*

10 2200±19 +++*

Раствор супрастина 2 122±6 -

Раствор фуросемида 1 315±15 -

Примечание. Условные обозначения: - или + (++ или +++) - отсутствие или наличие незначительных (умеренных или выраженных) симптомов локального воспаления; * - появление постинъекционного некроза на месте инъекции.

Кроме этого, приведенные результаты свидетельствуют о том, что повышение концентрации лекарственных средств до 10% и выше придает им чрезмерно высокую агрессивность, которая способна вызывать постинъекционные некрозы при подкожных инъекциях. Результаты показывают, что из всех растворов для инъекций, имеющих показатель концентрации 10%, самыми гиперос-мотическими являются растворы солей натрия и кальция.

Показано, что подкожные инъекции водных растворов 10% кальция хлорид, 10% кальция глюконата, 10% натрия хлорида, или 10% натрия оксибутирата, или растворов 20% натрия сульфацила, 20% натрия оксибутирата, 20% глюкозы, 20% пирацетама, или растворов 25% магния сернокислого, 50% натрия мета-мизола, 60 или 76% урографина приводят к образованию медикаментозных инфильтратов, которые не рассасываются и не уменьшаются в первые минуты после инъекции, а увеличиваются в размерах. При этом в коже на месте инъекции уже через несколько секунд развивается очаг гиперемии, гипертермии, болезненности и отечности. Через 5 - 10 минут кожа над ним становится ярко-красной, еще через 2,5 ± 0,5 минуты кожа в этом участке становится темно-синюшно-багровой, а сам участок кожи приобретает форму круга с

четкими границами и узкой ярко красной каемкой по наружной окружности. На следующие сутки в рамках этого синюшно-багрового участка кожи развивается некроз.

Установлено, что для профилактики некроза в местах инъекций концентрированные лекарственные средства следует разводить перед введением в 10 - 20 раз водой для инъекций или раствором 0,25% новокаина. При отсутствии рассасывания инфильтрата его следует немедленно обколоть водой для инъекции или 0,25% раствором новокаина. При этом указанные растворители следует использовать в объемах, достаточных для нормализации осмотической активности введенного гипертонического раствора, а само обкалывание инфильтрата следует осуществить в течение первых 5 минут после его образования, поскольку более позднее обкалывание не предотвращает некроз клетчатки.

Таким образом, растворы лекарственных средств, имеющие суммарную концентрацию ингредиентов 10% и более, представляют собой гипертонические растворы с выраженным дегидратирующим действием. Инъекционное введение таких растворов в клетчаточные ткани вызывает в них чрезмерную дегидратацию необратимого характера и асептический некроз.

Сведения об авторах статьи:

Стрелков Николай Сергеевич - д.м.н., профессор, ректор ГБОУ ВПО ИжГМА Минздрава России. Адрес: 426054, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.

Уракова Наталья Александровна - к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФПП и ПК ГБОУ ВПО ИжГМА Минздрава России. Адрес: 426054, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281. E-mail: urakovanatal@mail.ru.

ЛИТЕРАТУРА

1. Уракова, Н.А. Инъекционная болезнь кожи [Электронный ресурс] / Н.А.Уракова, А.Л.Ураков// Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1; URL: http://www.science-education.ru/107-8171.

2. Ураков, А.Л. Постинъекционные кровоподтеки, инфильтраты, некрозы и абсцессы могут вызывать лекарства из-за отсутствия контроля их физико-химической агрессивности [Электронный ресурс] / А.Л.Ураков, Н.А.Уракова// Современные проблемы науки и образования. - 2012. - N° 5; URL: www.science-education.ru/105-6812.

3. Стрелков, Н.С. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния введенных в вену растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития ацидоза или алкалоза/ Н.С. Стрелков, А.Л. Ураков, Н.А. Уракова// Проблемы экспертизы в медицине. - 2002. - № 3. - С. 12-14.

4. Стрелков, Н.С. Роль физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций в формировании ими постинъекционного повреждения тканей/ Н.С. Стрелков, А.Л. Ураков, В.В. Ватулин // Клиническая фармакология и терапия. -

2005. - № 4. - С. 80.

5. Ураков, А.Л. Местная постинъекционная агрессивность растворов лекарственных средств в инфильтрированных тканях и способы ее устранения/ А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, А.П.Решетников// Медицинский альманах. - 2007. - № 1. - С. 95-97.

6. Ураков, А.Л. Возможная роль качества лекарств в клинико-фармацевтической оценке степени безопасности инфузионной терапии/ А.Л.Ураков, Т.Н.Стрелкова, Н.А.Уракова// Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - № 1. - С. 42-44.

7. Ураков, А.Л. Использование тепловизора для оценки постинъекционной и постинфузионной локальной токсичности растворов лекарственных средств/ А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, Т.В.Уракова.// Проблемы экспертизы в медицине. - 2009. - № 1. - С. 27-29.

8. Ураков, А.Л. Мониторинг инфракрасного излучения в области инъекции как способ оценки степени локальной агрессивности лекарств и инъекторов/ А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, Т.В.Уракова// Медицинский альманах. - 2009. - № 3. - С.133-136.

9. Ураков, А.Л. Способ биологической оценки степени постинъекционной безопасности лекарственных средств/ А.Л.Ураков, Н.С.Стрелков, Н.А.Уракова //Проблемы экспертизы в медицине. - 2006. - № 4. - С. 67-69.

10. Уракова, Н.А. Разноцветная пятнистость кожи в области ягодиц, бедер и рук пациентов как страница истории инъекционной болезни/ Н.А.Уракова, А.Л.Ураков // Успехи современного естествознания. - 2013. - № 1. - С. 26-30.