CC BY
35ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ. Т 65 (1)_Серия «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ»_2022
V 65 (1) ChemChemTech 2022
DOI: 10.6060/ivkkt.20226501.6485 УДК: 547.233:547.491:547.792:542.97
ВОДНЫЙ РАСТВОР N- МЕТИЛМОРФОЛИН-]Ч-ОКСИДА КАК НОВАЯ СРЕДА ДЛЯ АЛКИЛИРОВАНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
А.Г. Асратян, А.Г. Алексанян, Г.Г. Данагулян, О.С. Аттарян
Ани Гайковна Асратян (ORCID 0000-0001-8404-6644)*, Ашхаруи Гевондовна Алексанян (ORCID 0000-
0003-3974-478X), Оганес Саргисович Аттарян (ORCID 0000-0001-9790-2577)
Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,
пр. Азатутян, 26, Ереван, Армения, 0014
E-mail: ani_hasratyan@mail.ru*, aleksanyan1994@bk.ru, hovelenatt@mail.ru
Геворг Грачевич Данагулян (ORCID 0000-0002-3591-4529)
Российско-Армянский (Славянский) университет, ул. Овсепа Эмина, 123, Ереван, Армения, 0051
E-mail: gdanag@email.com
В данной работе приведен обзор научной литературы по исследованию алкилиро-вания гетероциклических соединений различными галогеналканами в системе N-метилмор-фолинЫ-оксид-вода. В силу того, что реакция алкилирования гетероциклических соединений исследована в системе N-метилморфолинЫ-оксид-вода, мы считаем необходимым разработать наиболее оптимальный и технологически легко реализуемый метод получения N-метилморфолина и на его основе N-метилморфолинЫ-оксида (NMO). В этом плане азолы -уникальные объекты для изучения процессов алкилирования различными галогеналканами, что открывает широкие перспективы синтеза новых функционально замещенных производных. Алкилирование пиразолов E/Z 1,3-дихлорбут-2-енами в системе NMO/H2O в присутствии гидроксида натрия приводит к образованию смеси E/Z изомеров в соотношении 9:1. Было показано, что такая методика позволяет заменить межфазный катализ. Выбор 1,3-дихлорбут-2-ена был обоснован тем, что он в больших количествах образуется в виде отхода при производстве хлоропренового каучука. С целью синтеза индивидуальных изомеров 3-метил- и 5-метилпиразолуксусной кислоты нами изучено алкилирование 3(5)-метилпира-зола хлорацетонитрилом в системе NMO/H2O в присутствии гидроксида натрия. Однако, было обнаружено, что в выбранных условиях алкилирование 3(5)-метилпиразола хлорацето-нитрилом не протекает. Мы модифицировали условия и изучили процесс алкилирования в безводном растворе NMO, что привело к образованию ожидаемого продукта с выходом 60%. В обзоре было рассмотрено алкилирование имидазола 1,2-дихлорэтаном с применением межфазного катализа в системе NMO/H2O без выделения моноалкилированного продукта. В ходе реакции алкилирования имидазола 1,2-дихлорэтаном выяснилось, что в присутствии гидроксида натрия алкилирование сопровождается дегидрохлорированием полученного хлорэтили-мидазола in situ, что позволяет осуществить синтез 1-винилимидазола без использования взрывоопасного ацетилена. Алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола галогеналканами обычно проводят в среде апротонныхрастворителей, что затрудняет выделение конечных продуктов. В опубликованных работах нами было изучено алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола аллилбромидом, пропаргилбромидом и 1,2-дибромэтаном в системе NMO/H2O. Выбранная система облегчает выделение конечных продуктов из реакционной среды. При изучении алкилирования 3-нитро-1,2,4-триазола 1,2-дихлорэтаном в системе NMO/H2O было обнаружено, что в выбранных условиях алкилирование нитротриазола не протекает. Вероятно,
вода препятствует алкилированию натриевой соли нитротриазола, по-видимому, в этом и кроется причина, по которой при алкилировании нитротриазола, как правило, используют апротонные растворители. В безводном растворе NМО алкилирование 3-нитротриазола привело к образованию хлорэтил-3-нитротриазола с выходом 67 %. Алкилирование вторичных аминов (морфолин, пиперидин, пирролидин) галогеналканами было проведено в системе NМО/Н2О. Установлено, что выходы продуктов алкилирования выше выходов соответствующих продуктов, полученных в условиях межфазного катализа. Полученные результаты позволяют утверждать, что нами предложена новая среда для проведения нуклеофильных реакций в органическом синтезе.
Ключевые слова: N-метилморфолин, ^метилморфолин-К-оксид, нуклеофильное замещение, алкилирование, алкилгалогениды, пиразол, 3-нитро-1,2,4-триазол
AQUEOUS SOLUTION OF N-METHYLMORPHOLINE-N-OXIDE AS A NEW MEDIUM FOR ALKYLATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS
A.H. Hasratyan, A.G. Aleksanyan, G.G. Danagulyan, H.S. Attaryan
Ani H. Hasratyan (ORCID 0000-0001-8404-6644)*, Ashkharuhi G. Aleksanyan (ORCID 0000-0003-3974-478X), Hovhannes S. Attaryan (ORCID 0000-0001-9790-2577)
Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia, Azatutyan ave., 26, Yerevan, 0014, Armenia E-mail: ani_hasratyan@mail.ru*, aleksanyan1994@bk.ru, hovelenatt@mail.ru
Gevorg G. Danagulyan (ORCID 0000-0002-3591-4529)
Russian-Armenian (Slavonic) University, Hovsep Emin st., 123, Yerevan, 0051, Armenia E-mail: gdanag@email.com
This work provides a review of the scientific literature on the study of the alkylation of heterocyclic compounds with various haloalkanes in the N-methylmorpholine-N-oxide-water system. Due to the fact that the alkylation reaction of heterocyclic compounds has been studied in the N-methylmorpholine-N-oxide-water system, we consider it necessary to develop the most optimal and technologically easily realizable method for obtaining N-methylmorpholine and, on its basis, N-methylmorpholine-N-oxide (NMO). In this regard, azoles are unique objects for studying the processes of alkylation with various haloalkanes, which opens up broad prospects for the synthesis of new functionally substituted derivatives. Alkylation ofpyrazoles with E/Z 1,3-dichlorobut-2-enes in the NMO/H2O system in the presence of sodium hydroxide leads to the formation of a mixture of E/Z isomers in a ratio of 9:1. It has been shown that this technique makes it possible to replace phase transfer catalysis. The choice of 1,3-dichlorobut-2-ene was justified by the fact that it is formed in large quantities as a waste in the production of chloroprene rubber. In order to synthesize individual isomers of 3-methyl- and 5-methylpyrazoleacetic acid, we studied the alkylation of 3(5)-methylpyrazole with chloroacetonitrile in the NMO/H2O system in the presence of sodium hydroxide. However, it was found that under the chosen conditions, the alkylation of 3(5)-methylpy-razole with chloroacetonitrile does not proceed. We modified the conditions and studied the alkyl-ation process in anhydrous solution of NMO, which led to the formation of the expected product with a yield of 60%. The review considered the alkylation of imidazole with 1,2-dichloroethane using phase transfer catalysis in the NMO/H2O system without isolation of the monoalkylated product. In the course of the alkylation reaction of imidazole with 1,2-dichloroethane, it was found that in the presence of sodium hydroxide, alkylation is accompanied by in situ dehydrochlorination of the resulting chloroethylimidazole, which makes it possible to synthesize 1-vinylimidazole without the use of explosive acetylene. Alkylation of 3-nitro-1,2,4-triazole with haloalkanes is usually carried out in aprotic solvents, which complicates the isolation of the final products. In the published
works, we studied the alkylation of 3-nitro-1,2,4-triazole with allyl bromide, propargyl bromide, and 1,2-dibromoethane in the NMO/H2O system. The system chosen facilitates the isolation of the final products from their reaction medium. When studying the alkylation of 3-nitro-1,2,4-triazole with 1,2-dichloroethane in the NMO/H2O system, it was found that, under the selected conditions, the alkylation of nitrotriazole does not proceed. Probably, water prevents the alkylation of the sodium salt of nitrotriazole; apparently, this is the reason why aprotic solvents are usually used in the al-kylation of nitrotriazole. In anhydrous NMO solution, alkylation of 3-nitrotriazole led to the formation of chloroethyl-3-nitrotriazole with a yield of 67%. Alkylation of secondary amines (morpholine, piperidine, pyrrolidine) with haloalkanes was carried out in NMO/H2O systems. It was found that the yields of the alkylation products are higher than the yields of the corresponding products obtained under the phase transfer catalysis conditions. The results obtained allow us to assert that we have proposed a new medium for carrying out nucleophilic reactions in organic synthesis.
Key words: N-methylmorpholine, N-methylmorpholine-N-oxide, nucleophilic substitution, alkylation, alkyl halides, pyrazole, 3-nitro-1,2,4-triazole
Для цитирования:
Асратян А.Г., Алексанян А.Г., Данагулян Г.Г., Аттарян О.С. Водный раствор N- метилморфолин-Ы-оксида как новая среда для алкилирования гетероциклических соединений. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2022. Т. 65. Вып. 1. С. 6-22
For citation:
Hasratyan А.Н., Aleksanyan А.в., Danagulyan G.G., Attaryan H.S. Aqueous solution of N-methylmorpholine-N-oxide as a new medium for alkylation of heterocyclic compounds. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 1. P. 6-22
ВВЕДЕНИЕ
Морфолин и его производные ^-формил-морфолин, ^ацетилморфолин, ^метилморфолин-К-оксид и др.), благодаря высокой растворяющей способности, находят широкое применение для выделения ароматических углеводородов [1] и в качестве растворителей природных полимеров [2, 3].
Использование ^метилморфолин-К-ок-сида расширяется не только в сфере применения его в качестве растворителя, но и как ценного реагента в органическом синтезе [4, 5].
Метод межфазного катализа (МФК) [6-9] более полувека широко используется в исследовательской практике, и мы считаем обоснованным поиск новых и дающих более широкие возможности для моделирования условий, альтернативных межфазному катализу.
Исследования реакций алкилирования азо-лов, фенолов и моноэтаноламина [10-13] были проведены в системе ^метилморфолин-К-оксид/вода (КМО/ШО). В указанной системе было также исследовано дегидрохлорирование хлорэтилазолов [14] и формилирование вторичных аминов [15]. Полученные результаты позволяют утверждать, что нами предложена новая среда для проведения нуклеофильных реакций, обеспечивающая условия, альтернативные межфазному катализу.
В силу того, что основным реагентом, используемым в планируемых реакциях, был выбран К-метилморфолин-К-оксид, мы считаем необходимым разработать наиболее оптимальный и технологически легко реализуемый метод его получения из доступных реагентов.
Создание безотходной технологии получения Ы-метилморфолина
В настоящем обзоре рассматривается процесс получения основного исходного продукта для синтеза ^метилморфолин-К-оксида ^МО).
В препаративной практике К-метилморфо-лин обычно получается путем ^метилирования морфолина классическими метилирующими агентами - метилгалогенидами (обычно - йодистым метилом), диметилсульфатом, параформальдеги-дом с муравьиной кислотой и др. [16-17]. Эти реагенты, как правило, достаточно дороги, а некоторые из них агрессивны и весьма токсичны (диме-тилсульфат, муравьиная кислота).
Известен способ прямого синтеза ^метил-морфолина из метиламина и 2,2'-дихлорэтилового эфира по схеме [18]:
ЗСН3МН2 + \ 1 + 2СН3МН2-НС1
N
I
СН3
По этому способу реакция проводится при 100-200 °С в течение 5 ч. Аппаратурное оформление процесса требует применения автоклава, что, естественно, удорожает технологию и делает ее небезопасной.
Нами был модифицирован указанный способ получения ^метилморфолина. С целью упрощения процесса синтез проводился в разбавленном водном растворе метиламина при 90-95 °С в присутствии едкого натра при одновременном удалении целевого продукта. Выход ^метилморфолина достигает 75-80% [19].
Разработка безотходной технологии получения Ы-метилморфолин- Ы-оксида (моногидрат) Первая стадия процесса заключается в окислении ^метилморфолина перекисью водорода при температуре 70 °С в течение 2-6 ч [20].
О о
n
I
Me
N
me V
Алкилирование пиразолов в присутствии NMO/H2O и в условиях МФК
Алкилирование пиразолов (Е)^)-1,3-ди-хлорбут-2-енами (1,3-ДХБ-2) в водно-щелочной среде в присутствии N-метилморфолин-К-оксида (NMO) [11] приводит к образованию смеси (E)(Z) изомеров в соотношении 9:1 (схема 1). В некоторых случаях такая методика позволяет заменить межфазный катализ [21-23].
\\ Cl Cl
N + k^
H20,50°C,3h 65-84%
+ r-Oj
Phase-transfer catalysis 60-82%
г 01
z
В предложенном нами методе второй стадией процесса является обезвоживание конечного продукта, которое осуществляется отгонкой воды в вакууме (30 мм рт. ст.) при температуре 85-90 °C. После прекращения отгонки воды горячий продукт NMO из нижней части ректификационной колонки сливается в холодный ацетон, и получается белая кристаллическая форма NMO (моногидрат), которую направляют на фильтрацию [20]. Выход NMO (моногидрат) по данному методу составляет 70-80%.
Алкилирование азолов галогеналканами в системе N-метилморфолин-Ы-оксида (NMO)
В последние десятилетия наблюдается устойчивый рост интереса исследователей к азотсодержащим пятичленным ароматическим гетеро-циклам - азолам. По мере изучения данного класса соединений были получены продукты, проявляющие ценные, а порой уникальные свойства.
Внимание ученых привлекает достаточно высокая реакционная способность азолов и разнообразие химических превращений с их участием, что открывает неограниченные возможности молекулярного конструирования, а следовательно, и варьирования свойств, присущих азотсодержащим гетероциклам.
В этом отношении азолы - уникальные объекты для изучения процессов алкилирования различными галогеналканами, что открывает широкие перспективы синтеза новых функционально замещенных производных.
R=R'=H; R=CH3, R'=H; R=H, R'=CH3; R=R'=CH3 Phase-transfer catalysis conditions:
PhCH2N+(Cr)Et3 or 16-crown-6 or benzalkonium chloride or Aliquat 336; NaOH, H20, 50 °C, 3 h
Схема 1 Scheme 1
Выбор 1,3-ДХБ-2 был обоснован тем, что он в больших количествах образуется в виде отхода при производстве хлоропренового каучука [24].
При взаимодействии пиразолов с 1,3-ДХБ-2 в системе NMO/H2O в присутствии гидроксида натрия образуются продукты замещения с выходом 65-84%, что сопоставимо с выходами тех же продуктов, полученных по методу МФК (60-82%).
Далее проведенные исследования по алки-лированию 3(5)-метилпиразола различными галогеналканами в системе NMO/H2O показали, что и в этих примерах выходы продуктов алкилирования сопоставимы с выходами продуктов, полученных методом МФК [25-30] (схема 2).
Me 6
NMO H,О
N
RX
50-90%
Me
4 -N + ..Д. )N
хы + Me ^м'
I
R
Phase-transfer catalysis 55-89%
R = Et, CH2CH=CH2, PhCH2, CH2CH2CH3; X = Br R = (CH2)2C1, (CH2)20(CH2)2C1, CH2C02Et, (CH2)2OH; X = CI
Схема 2 Scheme 2
Преимуществом системы NMO/H2O в сравнении с методом МФК является возможность многократного (до 5 раз) повторного использования фазы NMO/H2O после выделения продуктов реакции. Так, на примере 3(5)-метилпиразола было показано, что в реакции получения продукта алкили-рования систему NMO/H2O можно использовать 5 раз
с некоторым понижением выхода продукта. Экспериментально обнаружено, что алкилирование пи-разолов успешно можно проводить в 40-50% водном растворе NMO.
Была изучена экстрагируемость органической фазы фазой NMO/H2O и показано, что при комнатной температуре в указанную фазу практически не переходит ни субстрат, ни реагент. При температуре реакции 50 °С растворимость составляет 7% (соотношение реагент - субстрат 2:1, по данным хромато-масс-спектрального анализа). Исходя из этого, можно заключить, что реакция алки-лирования протекает в фазе NMO/H2O благодаря частичному растворению в ней субстрата и реагента. О корректности этого предположения говорит тот факт, что в водной фазе находится основание. Роль ЫМО предположительно состоит в облегчении де-протонирования, благодаря образующимся водородным связям.
Одной из актуальных задач современной органической химии является получение индивидуальных функционально замещенных биологически активных соединений для использования их в медицине, биологии и в других областях. В этом плане химия 3(5)-метилпиразола не в полной мере соответствует вышеуказанным требованиям, поскольку из-за естественного для системы таутомер-ного равновесия между 3-метил- и 5-метилпиразо-лами все реакции, протекающие по атому азота, неизбежно приводят к образованию смеси 1,3- и 1,5-изомерных пиразолов [31]. В случае, когда полученные соединения являются жидкостями, их, как правило, удается разделить [32, 33]. Задача затрудняется в случаях, когда продуктами реакции являются кристаллические вещества, и тогда их разделить практически невозможно [34].
С целью синтеза индивидуальных изомеров 3-метил- и 5-метилпиразол-1-уксусной кислоты в работе [35] нами изучено алкилирование 3(5)-ме-тилпиразола этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в условиях межфазного катализа (МФК). При алкилировании 3(5)-метилпиразола, как и ожидалось, образуется смесь изомеров - этиловые эфиры 3(5)-метилпиразолуксусной кислоты. Попытка их разделения фракционированием в вакууме (1 мм рт. ст.) не увенчалась успехом из-за частичного гидролиза (вероятно, под воздействием влаги воздуха), что и затрудняет их разделение. Отметим, ранее было показано, что вышеописанные эфиры легко гидролизу-ются водой при обычном нагревании [36] (схема 3).
^ г(
I f
н2с—с'
"ос2н5 он
R[ = R2 = Hj R] = CHj, R2 = Hj R] = Н, R2 = CH^j R] = R2 = CH3 Схема 3 Scheme 3
Задачу разделения образующихся изомерных продуктов алкилирования удалось успешно решить путем алкилирования 3(5)-метилпиразола хлорацетонитрилом в системе NMO/H2O в присутствии гидроксида натрия [37] (схема 4).
__ Me
о,
N
nmo f L. ^.H он"
Схема 4 Scheme 4
Однако, было обнаружено, что в выбранных условиях (NMO/ШО/ОН) алкилирование 3(5)-метилпиразола хлорацетонитрилом не протекает. По-видимому, при действии водного раствора гид-роксида натрия происходит гидролиз продукта, не исключен также и гидролиз хлорацетонитрила. Мы модифицировали условия и изучили процесс ал-килирования в безводном растворе NMO, что привело к образованию 2-[3(5)-метилпиразол-1-ил]ацетонитрила с выходом 60%. При разделении изомеров нам удалось выделить и охарактеризовать индивидуальные изомеры: 2-(3-метилпира-зол-1-ил) и 2-(5-метилпиразол-1-ил)ацетонитрилы.
Гидролиз полученных индивидуальных изомеров проводили в системе NMO/H2O в присутствии гидроксида натрия. Выходы индивидуальных кислот составляют 78-80%.
Синтез N-пропаргилзамещенных гетеро-циклов, а также разработка доступных и технологически моделируемых процессов их получения -одна из задач органической химии ввиду того, что эти соединения являются исходными материалами для получения полисопряженных полимерных соединений, обладающих полупроводниковыми свойствами, и компонентов, используемых для синтеза радиофармацевтических препаратов [38].
МЛО/HiO
Известные методы получения 1 -пропаргил-пиразолов в условиях межфазного катализа несовершенны [39, 40]. Использование в качестве реакционной среды водного раствора ^метилморфо-лин-14-оксида (ММО/Н2О) позволило получить 1-про-паргилпиразолы с выходами 66-79%, при этом образование побочного алленового производного не наблюдалось [41] (схема 5).
ния сопровождается дегидрохлорированием промежуточного 1-(2'-хлорэтил)имидазола, что позволяет осуществить синтез 1 -винилимидазола без использования взрывоопасного ацетилена [51] (схема 7).
Экспериментально выявлено, что при мольном соотношении реагентов - имидазол:№ОН:ДХЭ 0,1:1,2:1,5 и продолжительности реакции 7-8 ч в системе NMO/H2O/МФК обеспечивает 50-55% выход 1 -винилимидазола.
r'
ГЛ
п.
nmo/h2o/oh
/Г-N
Г \\
CI nmo/h2o
_ Í!-N
Г \\
IOÉ
ОН , -HCI
/г-N
Г \
♦
k^/CI
Схема 7 Scheme 7
R = R' = Н; R = Н, R'=CH3; R = СН3, R' = Н, R = R' = СН3 Схема 5 Scheme 5
Алкилирование имидазола дихлорэтаном в системеNMO/H2O с использованием катализаторов межфазного переноса
В литературе имеется большое число примеров применения имидазольного цикла в органическом синтезе [42-48], однако алкилирование имидазола 1,2-дихлорэтаном (ДХЭ) описывается лишь в работе [49]. Имея в виду, что при алкилиро-вании имидазола 1,2-дихлорэтаном моноалкилиро-ванный продукт при перегонке претерпевает межмолекулярную кватернизацию с образованием полисоли [49] (схема 6), нами проводится дегидро-хлорирование моноалкилированного продукта без его промежуточного выделения.
о
С1
N + \
0.°' Р<
Отмеченный выход 1-винилимидазола в комбинированной системе NMO/H2O/МФК превышает выходы, полученные при проведении реакции в условиях МФК, либо в системе NMO/H2O в отдельности (схема 8).
О
MFK*/NM0/H,0
55%
сг 30%
-2НС1 25%
О
CI
Схема 6 Scheme 6
В работе [50] нами было рассмотрено алкилирование имидазола 1,2-дихлорэтаном с применением МФК в системе NMO/H2O без выделения мо-ноалкилированного продукта.
В ходе реакции алкилирования имидазола 1,2-дихлорэтаном (контроль :Н ЯМР) в системе NMO/H2O/МФК выяснилось, что без основания ал-килирование не протекает, а в присутствии гидрок-сида натрия алкилирование сопровождается элиминированием дихлорэтана. При использовании избытка гидроксида натрия процесс алкилирова-
j NMO/H2O
+ _ з
*ТЕВАС (PhCH2NCl)Et3
Схема 8 Scheme 8
Таким образом было показано, что при проведении реакций алкилирования МФК можно успешно использовать водные растворы NMO.
Алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола аллилбромидом и пропаргилбромидом в системе NМО/H2O и доказательство структуры продуктов реакции
В химии 1,2,4-триазола особое место занимают его нитропроизводные, в частности, 3-нитро-1,2,4-триазол. Это наиболее исследованный представитель ряда нитротриазолов [52-58].
3-Нитро-1,2,4-триазол является полидент-ной системой, поскольку в виду неселективности процесса при алкилировании не исключено и теоретически возможно образование трех изомеров (А, В, С) [53].
no2
■Ч
o2n
o2n
N—N
ABC
Согласно литературным данным [53, 59-61], алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола алкилгало-генидами в зависимости от условий проведения ре-
акции (растворитель, реагент) протекает преимущественно с образованием продукта замещения по атому азота N-1 (изомер А). Однако, в продуктах реакции, наряду с изомером А, в заметных количествах присутствуют и региоизомеры В и С [62-66].
В перечисленных работах [53, 59-66], к сожалению, отсутствуют строгие доказательства структуры изомеров А, В и С с использованием спектральных методов.
Алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола га-логеналканами обычно проводят в среде апротон-ных растворителей (ацетон, ДМФА, диоксан) [56, 57, 62, 65], что затрудняет выделение конечных продуктов. В опубликованных работах [10, 11] нами было изучено алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола (3-ЭТ) аллилбромидом и пропаргилбро-мидом в системе NMO/H2O (выбранная система облегчает выделение конечных продуктов из реакционной смеси) и обсуждены спектральные особенности полученных соединений (схема 9).
сдвиг (8,01 м. д.), вероятно, является 1-аллил-5-нитро-1,2,4-триазолом (В), что также подтверждается отсутствием взаимодействия через пространство (отсутствием ядерного эффекта Оверхаузера, ЯЭО) между атомом водорода группы СН2 и кольцевым протоном в соединении В. У мажорного изомера сигнал кольцевого протона имеет более слабопольный химический сдвиг (8,70 м. д.), а также наблюдается ЯЭО между гетероциклическим протоном и протонами метиленовой группы в спектре NOESY, что позволяет приписать ему структуру А. Однако при алкилировании триазола аллилбромидом необходимо учитывать возможность образования также третьего изомера С - 4-аллил-3-нитро-1,2,4-триазола. В данном случае эксперимент NOESY не позволяет различить изомеры А и С, так как в обоих изомерах может наблюдаться взаимодействие между протонами метиленовой группы и триазольного цикла.
П
О
no2
NO,
NO,
nmo/h2o
он
v..
РгТ
N—N
J
no2
N—< N—Л
i
o2n
-o
A (50%)
Схема 9 Scheme 9
В отличие от алкилирования 3-КТ про-паргилбромидом, которое протекает с образованием одного региоизомера - 3-нитро-1-пропаргил-1,2,4-триазола (РгТ) [10], при использовании в качестве алкилирующего агента аллилбромида в результате реакции выделяется смесь двух изомеров А и В, преобладающим из которых, согласно данным спектроскопии ЯМР, является соединение А (схема 9).
Идентификацию изомерных аллилтриазо-лов проводили на основании сравнения химических сдвигов в спектрах ЯМР. Согласно литературным данным [67], химический сдвиг кольцевого протона Н-3 в 1 -замещенных триазолах, как правило, расположен в более сильном поле, чем химический сдвиг протона Н-5. Таким образом, минорный изомер, у которого сигнал кольцевого протона имеет более сильнопольный химический
'Vs! V-1 Г»"'
сн2 сн2 сн2
А В С
Рис. 1. Возможные продукты алкилирования 3-нитро-1,2,4-
триазола аллилбромидом и ожидаемые ЯЭО Fig. 1. Possible products of alkylation of 3-nitro-1,2,4-triazole with allyl bromide and expected NOE
в (20%) Согласно упомянутому исследованию [67],
в данном случае изомеры А и С можно различить с помощью спектроскопии 13С ЯМР без подавления спин-спинового взаимодействия с протонами на основе значений констант спин-спинового взаимо-
действия 11ои. Однако спектральные исследования 13С ЯМР показали, что из-за сильного квадруполь-ного эффекта трех атомов азота сигнал кольцевого углерода не накапливается. Следовательно, соответствующую КССВ невозможно определить, и отнесение спектров ЯМР к структурам А или С данным методом не представляется возможным. В связи с этим и учитывая то, что аллилнитротриа-золы при нормальных условиях являются жидкостями, нами был предложен косвенный путь идентификации их структуры. Суть метода состоит в бромировании 1-аллил-3-нитро-1,2,4-триазола (А) в водном растворе ацетата натрия, что приводит к получению кристаллического 1-(2,3-дибромпро-пил)-3-нитро-1,2,4-триазола (схема 10). Для этого соединения удалось вырастить монокристалл, пригодный для рентгеноструктурного анализа.
no2
Г*
Br,
no,
NaOAc, AcOH H20, rt, 1 h 80%
Схема 10 Scheme 10
Вг
РСА показал, что полученное соединение действительно представляет собой продукт присоединения брома к 1-аллил-3-нитро-1,2,4-триазолу, то есть к изомеру А (рис. 2).
В сообщении [10] мы приписали этому веществу структуру 1-пропаргил-3-нитро-1,2,4-триа-зола (РгТ). В свете данных, полученных для аллил-нитротриазолов, и с целью уточнения структуры пропаргилнитротриазола мы исследовали кристаллы соединения РгТ с помощью РСА и установили, что полученное соединение действительно представляет собой 1-пропаргил-3-нитро-1,2,4-триазол (рис. 4) (схема 9).
Рис. 2. Строение молекулы 1-(2,3-дибромпропил)-3-нитро-1,2,4-триазола в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью Fig. 2. The structure of the molecule of 1-(2,3-dibromopropyl)-3-ni-tro-1,2,4-triazole in the representation of atoms by thermal vibration ellipsoids with 50% probability
Кристаллографические данные депонированы в Кембриджском банке структурных данных (депоненты CCDC 1063170).
Описанное ранее пропаргилирование триа-зола [10] в системе вода - N-оксид N-метилморфо-лина - щелочь также приводит к образованию одного изомера, содержащего в спектре 1Н ЯМР сигнал кольцевого протона при 8.79 м. д. (рис. 3).
Рис. 4. Строение молекулы 1-пропаргил-3-нитро-1,2,4- триа-зола в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью Fig. 4. The structure of the 1-propargyl-3-nitro-1,2,4-triazole molecule in the representation of atoms by thermal vibration ellipsoids with 50% probability
Кристаллографические данные депонированы в Кембриджском банке структурных данных (депоненты CCDC 1063169).
Алкилирование 3-нитро-1,2,4-триазола 1,2-дибромэтаном и 1,2-дихлорэтаном в системе NMO/H2O
1-(2-Галогенэтил)-3-нитро-1,2,4-триазолы - продукты алкилирования 3-нитро-1,2,4-триазола (3-NT) являются промежуточными соединениями в синтезе 1-винил-3-нитро-1,2,4-триазола, считающегося важным реагентом для создания высокоэффективных компонентов взрывчатых веществ и по-рохов (схема 11) [68, 69].
On
пГ
« »
DMFA
ОН
CI"" Ч/С1
О
ОН
Рис. 3. Спектр 'Н ЯМР 1-пропаргил-3-нитро-1,2,4-триазола Fig. 3. *Н NMR spectrum of 1-propargyl-3-nitro-1,2,4-triazole
Схема 11 Scheme 11
Проведенные ранее [60, 62] исследования показывают, что наилучшим растворителем для ал-килирования 3-NT 1,2-дибромэтаном или 1,2-ди-хлорэтаном является диметилформамид (ДМФА), что, однако, затрудняет выделение конечных продуктов. При использовании предложенной нами системы - вода - N-оксид N-метилморфолина - щелочь (H2O/NMO/OH ) 3-NT можно успешно алкили-ровать с помощью 1,2-дибромэтана [10] (схема 11). Недостатком метода является то, что, несмотря на
пятикратный избыток дибромэтана, образуется также бис-триазол (схема 12), что затрудняет выделение и идентификацию моноалкилированного продукта.
п
N H
,N02
Br'
NO, NO,
•—Br M M X >
nmo/h2o
Схема 12 Scheme 12
Дегидробромированием сырой реакционной смеси с помощью КОН в метаноле моноалки-лированный продукт был превращен в 1-винил-3-нитро-1,2,4-триазол. При исследовании изомерного состава продуктов дегидробромирования
(рис. 5) было найдено, что из теоретически возможных трех изомеров при алкилировании 3-№Г ди-бромэтаном с последующим дегидробромирова-нием выделяется только один изомер, содержащий в спектре :Н ЯМР только один сигнал кольцевого протона (9,04 м. д.).
Поскольку, как было выявлено ранее, однозначное установление структуры 1-винил-3-нитро-1,2,4-триазола с помощью спектроскопии :Н ЯМР затруднено из-за невозможности наблюдения протон-углеродной вицинальной константы, то для доказательства структуры и в этом случае также был применен РСА, что позволило однозначно доказать, что исследуемое соединение является 1 -ви-нил-3-нитро-1,2,4-триазолом (рис. 6).
Рис. 5. Спектр 'Н ЯМР 1-винил-3-нитро-1,2,4-триазола Fig. 5. 'H NMR spectrum of 1-vinyl-3-nitro-1,2,4-triazole
Кристаллографические данные депонированы в Кембриджском банке структурных данных (депоненты CCDC 1063168).
Таким образом, можно утверждать, что предложенная нами система растворителей при ал-килировании 3-нитро-1,2,4-триазола позволяет селективно получать 1 -алкилзамещенные 3-нитро-1,2,4-триазолы. Исследование структуры полученных 1-алкил-3- и 1-алкил-5-нитро-1,2,4-триазолов подтверждает выявленную анализом литературных данных тенденцию сигнала кольцевого протона в спектрах :Н ЯМР 1,5-замещенных 1,2,4-три-азолов находиться в более сильном поле относительно такого же сигнала в спектрах 1Н ЯМР 1,3-замещенных 1,2,4-триазолов.
Рис. 6. Строение молекулы 1-винил-3-нитро-1,2,4-триазола в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с
50% вероятностью Fig. 6. Molecule structure of 1-vinyl-3-nitro-1,2,4-triazole with atoms represented by thermal vibration ellipsoids with 50% probability
При изучении алкилирования 3-КТ 1,2-ди-хлорэтаном (1,2-ДХЭ) в аналогичной системе (NМО/Н2О), было обнаружено, что в выбранных условиях алкилирование 3-КТ с 1,2- ДХЭ не протекает. Вероятно, вода препятствует алкилирова-нию натриевой соли 3-КТ с 1,2-ДХЭ, по сравнению с 1,2-дибромэтаном, по-видимому, в этом и кроется причина, по которой при алкилировании 3-КТ алкилхлоридами, как правило, используют апро-тонные растворители (предположительная схема реакции приведена ниже) [62, 64]. Аналогичные трудности отмечены и при алкилировании 3(5)-ме-тилпиразола хлорацетонитрилом [39]. В безводном растворе NМО алкилирование 3-ЭТ привело к образованию 3-нитро-1-(2'-хлорэтил)-1,2,4-триазола с выходом 67% (схема 11) [70]
no2
О кон
N' ЕЮН
k/CI
о
,мо2
N
к-
чсн2
,OEt
П .ft
V
к/С1
,OEt N
СН3
ГЧ'
О
О
N
Э
О
,no2
+ CI
С целью получения из последнего 1 -винил-3-нитро-1,2,4-триазола было проведено дегидро-хлорирование хлорэтилтриазола в этанольном растворе КОН (схема 13).
Схема 13 Scheme 13
Однако, согласно данным спектроскопии 1Н и 13С ЯМР, было установлено, что вместо ожидаемого 1-винил-3-нитро-1,2,4-триазола выделена смесь двух продуктов, а именно - 1-(2'-хлорэтил)-3-этокси- и 1-винил-3-этокситриазолов (схема 13).
Фактически процесс дегидрохлорирования хлорэтилтриазола едким калием в EtOH сопровождается нуклеофильным замещением нитрогруппы этоксигруппой. Оптимизация условий реакции показала, что в присутствии избытка КОН и при увеличении продолжительности процесса (от 30 мин до 1 ч) реакция протекает исключительно с образованием 1 -винил-3 -этокси- 1,2,4-триазола.
5.5 5.0 f2(ppm)
Рис. 7. Спектр NOESY 1-винил-3-метокситриазола Fig. 7. NOESY spectrum of 1-vinyl-3-methoxytriazole
Положение присоединения винильной группы (в отличие от работы [10]) к 1,2,4-триазоль-ному циклу было определено с помощью двумерной спектроскопии ЯМР. В двумерном спектре :Н - НМВС один атом азота имеет кросс-пики со всеми протонами винильной группы и с протоном
Н-5 триазольного цикла. Два других атома азота имеют только по одному кросс-пику: один с протоном Н-5, а другой - с протоном винильной группы. Наличие кросс-пиков протонов винильной группы с еще одним атомом азота свидетельствует о том, что она присоединена к одному из атомов азота N-1
или N-2. Со всеми протонами винильной группы кросс-пики может иметь только атом азота, к которому эта группа присоединена. Наличие кросс-пика этого атома азота еще и с протоном Н-5 триазоль-ного цикла однозначно свидетельствует о присоединении винильной группы к атому азота N-1 триазольного цикла. Это подтверждается также наличием кросс-пика между протоном Н-5 цикла и протоном винильной группы в спектре NOESY (рис. 7).
На примере 1-винил-3-нитро-1Н-1,2,4-триазола было показано, что реакция нуклеофильного замещения нитрогруппы успешно протекает как в этанольном, так и в метанольном, и н-пропанольном растворах КОН, приводя к образованию соответствующих алкокситриазолов (схема 14).
Процесс алкилирования вторичных аминов пропаргилбромидом и аллилбромидом был изучен при температуре 60 °С при соотношении субстрат:ре-агент 1:1.2 (схема 15).
О
60%
Л
к
70%
О
60%
О
МФК"
ОН
Бг''"^''
О
т*ММ0/К,0
он
о
û N
so%
no2
п
N
Чн2
кон
ROH, 65-70 °С
R = Et, Me, n-Pr
Схема 14 Scheme 14
OR
H
N
^СН2
Q
%
Q
МФК*
ОН
Бг-""^
МФК*
он
Вг'^4^
О
••NMO/HiO
N H
о
N
80%
О -
он
Br-""-^
"NMO/HiO
он
О
- Q
Q
Нуклеофильное замещение в ароматических системах достаточно исследовано в последние десятилетия [71-75], прежде всего в ряду гетероциклических соединений. Однако, полученные результаты позволяют считать, что нами найдена неординарная по условиям проведения и легкости осуществления реакция, относящаяся к нуклеофильному замещению в ароматическом цикле.
Алкилирование вторичных аминов (мор-фолин, пиперидин, пирролидин) в системе NMO/H2O в условиях МФК
Известные методы введения аллильных и пропаргильных групп по атому азота морфолина, пиперидина и пирролидина методически несовершенны [76-78].
С другой стороны, алкилирование вторичных аминов в условиях МФК описывается лишь в работе [8].
Недавно, в работе [79] нами был описан удобный метод прямого алкилирования вторичных аминов галогеналканами (ВгСШС=СН, BrCH2CH=CH2, ClCH2CH=CH2, ClCH2C(Me)=CH2) в системе NMO/H2O. Полученные результаты сравнивали с результатами, полученными в условиях МФК.
«ТЭБАХ (PhCHjlïCl)Et3
ф* (/ N-мэтилморфолин N-оксид
\_/ Me
Схема 15 Scheme 15
Показано, что выходы продуктов реакций в системе КМ0/Ш0 (55-80%) превосходят выходы соответствующих продуктов, полученных в условиях МФК (47-70%). Выяснено также, что относительно низкий выход продукта при алкилировании пирролидина связан с гидролизом пропаргилбро-мида (по данным хромато-масс-спектрального анализа), который в этом случае протекает в два раза быстрее, чем при алкилировании морфолина.
Изучено также алкилирование указанных вторичных аминов в условиях МФК и NM0/H20 аллилхлоридом и металлилхлоридом. Результаты опытов показали, что, как и в случае алкилирова-ния пропаргилбромидом и аллилбромидом, выходы конечных продуктов не уступают выходам соответствующих продуктов, полученных в системе МФК (схема 16).
Таким образом, вторичные амины, в частности, морфолин, пиперидин и пирролидин можно успешно алкилировать галогеналканами в системе
КМ0/Ш0, а выходы конечных продуктов не усту- в МФК, а в некоторых случаях даже превосходят пают выходам тех же продуктов галогенированием эти результаты.
Offl.r^NH
* ТЭБАХ (PhCH2NCl)Et3
.О"
**0 N.
Me
Схема 16 Scheme 16
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
The authors declare the absence a conflict of
интересов, требующего раскрытия в данной статье. interest warranting disclosure in this article.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гайле А.А., Сомов В.Е., Залищевский Г.Д. Морфолин и его производные. СПб.: Химиздат 2007. С. 3-330.
2. Chanzy H., Nawrot S., Peguy A., Smith P., Chevalier
J. Phase behavior of the quasiternary system N-methyl-morpholine-N-oxide, water, and cellulose. J. Polymer Sci.: Polymer Phys. Ed. 1982. N 20(10). P. 1909-1924. DOI: 10.1002/pol. 1982.180201014.
3. Fink H.P., Weigel P., Purz H., Ganster J. Structure formation of regenerated cellulose materials from NMMO-so-lutions. Progress Polymer Sci. 2001. N 26(9). P. 1473-1524. DOI: 10.1016/s0079-6700(01)00025-9.
4. Rosenau T., Potthast A., Sixta H., Kosma P. Radicals derived from N-methylmorpholine-N-oxide (NMMO): structure, trapping and recombination reactions. Tetrahedron. 2002. N 58(15). P. 3073-3078. DOI: 10.1016/s0040-4020(02)00163-1.
5. Klobukowski E.R., Angelici R.J., Woo L.K. Bulk Gold-Catalyzed Oxidations of Amines and Benzyl Alcohol Using Amine N-Oxides as Oxidants. Catal. Lett. 2012. N 142(2). P. 161-167. DOI: 10.1007/s10562-011-0758-0.
6. Демлов Э., Демлов З. Межфазный катализ. М.: Мир. 1987. 485 с.
7. Гольдберг Ю.М. Избранные главы межфазного катализа. Рига: Зинайте. 1989. 553 с.
REFERENCES
1. Gaile A.A., Somov V.E., Zalishchevsky G.D. Morpholin and its derivatives. SPb.: Khimizdat. 2007. P. 3-330 (in Russian).
2. Chanzy H., Nawrot S., Peguy A., Smith P., Chevalier
J. Phase behavior of the quasiternary system N-methyl-morpholine-N-oxide, water, and cellulose. J. Polymer Sci.: Polymer Phys. Ed. 1982. N 20(10). P. 1909-1924. DOI: 10.1002/pol.1982.180201014.
3. Fink H.P., Weigel P., Purz H., Ganster J. Structure formation of regenerated cellulose materials from NMMO-so-lutions. Progress Polymer Sci. 2001. N 26(9). P. 1473-1524. DOI: 10.1016/s0079-6700(01 )00025-9.
4. Rosenau T., Potthast A., Sixta H., Kosma P. Radicals derived from N-methylmorpholine-N-oxide (NMMO): structure, trapping and recombination reactions. Tetrahedron. 2002. N 58(15). P. 3073-3078. DOI: 10.1016/s0040-4020(02)00163-1.
5. Klobukowski E.R., Angelici R.J., Woo L.K Bulk Gold-Catalyzed Oxidations of Amines and Benzyl Alcohol Using Amine N-Oxides as Oxidants. Catal. Lett. 2012. N 142(2). P. 161-167. DOI: 10.1007/s10562-011-0758-0.
6. Demlov E., Demlov Z. Interphase catalysis. M.: Mir. 1987. 485 p. (in Russian).
7. Goldberg Yu.M. Selected chapters of phase transfer catalysis. Riga: Zinaiyte. 1989. 553 p. (in Russian).
8. Яновская Л.А., Юфит С.С. Органический синтез в двухфазных системах. М.: Химия. 1982. 184 с.
9. Keglevich G., Grün A., Balint E. Microwave Irradiation and Phase Transfer Catalysis in C-, O- and N-Alkylation Reactions. Curr. Org. Synth. 2013. N 10(5). P. 751-763. DOI: 10.2174/1570179411310050006.
10. Закарян Г.Б., Айоцян С.С., Айвазян А.Г., Тамазян Р.А., Паносян Г. А., Данагулян Г.Г., Аттарян О.С. Ал-килирование 3-нитро-1,2,4-триазола в водной щелочной среде в присутствии №оксида-Ы-метилморфолина и доказательство структуры продуктов реакции. ХГС. 2016. 52 (4). С. 253-256.
11. Асратян А.Г., Алексанян А.Г., Хачатрян А.Н., Закарян Г.Б., Айоцян С.С., Данагулян Г.Г., Аттарян О.С. Водный раствор N-оксида N-метилморфолина как новая среда для алкилирования пиразолов. ХГС.
2018. 54 (7). С. 751-754.
12. Асратян А.Г. Алкилирование фенола галогеналка-нами в условиях межфазного катализа и в системе N-метилморфолин N-оксид/вода. Хим. Ж. Армении.
2019. Т. 72. № 3. C. 321-329.
13. Закарян Г.Б., Айоцян С.С., Аттарян О.С., Асратян Г.В. Альтернативная реакционная среда для алкилирования аминоэтанола. ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 5. С. 859-862.
14. Закарян Г.Б., Айоцян С.С., Аттарян О.С., Асратян Г.В. Дегидрохлорирование 1-(2-хлорэтил)азолов в водном растворе №метилморфолин-Ы-оксида. ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 2. С. 337-339.
15. Асратян А.Г., Багдасарян Г.А., Айоцян С.С., Аттарян О.С. Реакция вторичных аминов с дихлоркарбеном, генерируемым в водно-щелочной среде в присутствии N-оксида N-метилморфолина. ЖОрХ. 2018. Т. 54. Вып. 6. С. 951-952.
16. Bobranski B., Konieczny M. Synthesis of new bis-quarter-nazy ammonium salts. Dissert. Pharmacy. PAN. 1963. V. 15. N 3. P. 263-273.
17. Sugi Yoshihizo, Matsuda Akio, Bando Kenichiro, Muruto Kazuhia The cobalt catalyzed reductions using carbon monoxide and water. The N-alkylation of morpholine by carbonyl compouds. Chem. Lett. 1979. N 4. P. 3636-364. DOI: 10.1246/cl.1979.363.
18. Гурбанов П. А., Аскеров Н. Д., Ходжаев Г. Х. Сопряжен. галогенирование олефинов и их производных с кислород содержащими соединениями. Баку: 1973. С. 121-128.
19. Маркосян А.Дж., Багдасарян Г.А., Оганесян Г.П., Аттарян О.С., Асратян Г.В. Разработка безотходной технологии синтеза N-метилморфолина. ЖПХ. 2013. Т. 86. Вып. 6. С. 903-904.
20. Асратян А.Г., Багдасарян Г.А., Маркосян А.Дж., Айо-цян С.С., Аттарян О.С. Разработка безотходной технологии получения №метилморфолин-Ы-оксида (моногидрат). Хим. ж. Армении. 2017. Т. 70. № 1-2. C. 276-280.
21. Attaryan O.S., Asratyan G.V., Eliazyan G.A., Panosyan G.A., Kinoyan F.S., Darbinyan E.G. Phase-transfer catalyzed alkylation of pyrazoles and 1,2,4-tiiazole with cis- and trans-1,4-dichloro-2-butenes. Chem. Heterocycl. Comp. 1989. N 25(4). P. 414-420. DOI: 10.1007/bf00480755.
22. Attarian O.S., Matsoyan S.G., Martirosyan S.S. Synthesis of N-Vinylpyrazoles. Chem. Heterocycl. Comp. 2005. N 41(4). P. 452-455. DOI: 10.1007/s10593-005-0170-z.
23. Асратян Г.В., Аттарян О.С. Алкилирование NH-гетероциклов дигалогеналканами в условиях межфазного катализа. Хим. журн. Армении. 2007. № 60 (4). С. 749-761.
8. Yanovskaya L.A., Yufit S.S. Organic synthesis in two-phase systems. M.: Khimiya. 1982. 184 p. (in Russian).
9. Keglevich G., Grün A., Bälint E. Microwave Irradiation and Phase Transfer Catalysis in C-, O- and N-Alkylation Reactions. Curr. Org. Synth. 2013. N 10(5). P. 751-763. DOI: 10.2174/1570179411310050006.
10. Zakaryan G.B., Hayotsyan S.S., Ayvazyan A.G., Tama-zyan R.A., Panosyan H.A., Danagulyan G.G., Attaryan H.S. Alkylation of 3-nitro-1,2,4-triazole in aqueous alkaline medium in the presence of N-methylmorpholine N-oxide and verification of the structure of the reaction products. Chem. Heterocycl. Comp. 2016. N 52(4). P. 253-256 (in Russian). DOI: 10.1007/s10593-016-1870-2.
11. Hasratyan A.H., Alexanyan A.G., Khachatryan H.N., Zakar-yan G.B., Hayotsyan S.S., Danagulyan G.G., Attaryan H.S.
Aqueous N-methylmorpholine N-oxide as a new medium for al-kylation of pyrazoles. Chem. Heterocycl. Comp. 2018. N 54(7). P. 751-754 (in Russian). DOI: 10.1007/s10593-018-2342-7.
12. Hasratyan A.G. Alkylation of phenol with haloalkanes under conditions of phase transfer catalysis and in the N-methylmorpholine N-oxide / water system. Khim. Zhurn. Ar-menii. 2019. V. 72. N 3. P. 321-329 (in Russian).
13. Zakaryan G.B., Hayotsyan S.S., Attaryan H.S., Hasratyan G.V. Alternative reaction medium for aminoethanol alkylation. Russ. J. Gen. Chem. 2016. N 86(5). P. 1195-1198. DOI: 10.1134/s1070363216050364.
14. Zakaryan G.B., Hayotsyan S.S., Attaryan H.S., Hasratyan G.V. Dehydrochlorination of 1 -(2-chloroethyl)azoles in aqueous solution of N-methylmorpholine N-oxide. Russ. J. Gen. Chem. 2016. N 86(2). P. 414-416. DOI: 10.1134/s1070363216020377.
15. Hasratyan A.H., Bagdasaryan G.A., Hayotyan S.S, Attaryan H.S Reactions of secondary amines with dichlorocar-bene generated in aqueous-alkaline medium in the presence of N-methylmorpholine N-oxide. Russ. J. Org. Chem. 2018. V. 54. N 6. P. 959-960. DOI: 10.1134/s1070428018060258.
16. Bobranski B., Konieczny M. Synthesis of new bis-quarter-nazy ammonium salts. Dissert. Pharmacy. PAN. 1963. V. 15. N 3. P. 263-273.
17. Sugi Yoshihizo, Matsuda Akio, Bando Kenichiro, Muruto Kazuhia The cobalt catalyzed reductions using carbon monoxide and water. The N-alkylation of morpholine by carbonyl compouds. Chem. Lett. 1979. N 4. P. 3636-364. DOI: 10.1246/cl.1979.363.
18. Gurbanov P.A., Askerov N.D., Khodzhaev G.Kh. Conjugated. Halogenation of olefins and their derivatives with oxygen-containing compounds. Baku: 1973. P. 121-128 (in Russian).
19. Markosyan A.J., Baghdasaryan G.A., Hovhannisyan G.P., Attaryan H.S., Hasratyan G.V. Waste-free technology for N-methylmorpholine synthesis. Russ. J. Appl. Chem. 2013. N 86(6). P. 845-847. DOI: 10.1134/s1070427213060104.
20. Asratyan A.G., Baghdasaryan G.A., Markosyan A.J., Hayotsyan S.S., Attaryan O.S. Development of a waste-free technology for producing N-methylmorpholine-N-ox-ide (monohydrate). Khim. Zhurn. Armenii 2017. V. 70. N 1-2. P. 276-280 (in Russian).
21. Attaryan O.S., Asratyan G.V., Eliazyan G.A., Panosyan G.A., Kinoyan F.S., Darbinyan E.G. Phase-transfer catalyzed alkylation of pyrazoles and 1,2,4-tiiazole with cis- and trans-1,4-dichloro-2-butenes. Chem. Heterocycl. Comp. 1989. N 25(4). P. 414-420. DOI: 10.1007/bf00480755.
22. Attarian O.S., Matsoyan S.G., Martirosyan S.S. Synthesis of N-Vinylpyrazoles. Chem. Heterocycl. Comp. 2005. N 41(4). P. 452-455. DOI: 10.1007/s10593-005-0170-z.
23. Asratyan G.V., Attaryan O.S. Alkylation of NH-heterocy-cles with dihaloalkanes under conditions of phase-transfer catalysis. Khim. Zhurn. Armenii 2007. N 60 (4). P. 749-761 (in Russian).
24. Бадасян Е.Б., Рахманкова Т.Н. Основы технологии синтеза хлоропренового каучука. М.: Мир. 1971. 53 с.
25. Рамзеева Н.П., Лидак М.Ю., Гольдберг Ю.Ш., Ши-манская М.В. Алкилирование 6-замещенных а-бром-ю-галогеналканами в условиях МФК. ЖОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 5. С. 1090.
26. Tarrago G., Ramdani A., Elguero J., Espada M. Orientation de la réaction d'alkylation des pyrazoles dans des conditions neutres et en catalyse par transfert de phase. J. Heterocycl. Chem. 1980. N 17(1). P. 137-142. DOI: 10.1002/jhet.5570170128.
27. Мартиросян С.С., Аттарян О.С., Григорян Р.Т., Па-поян Г.А., Киноян Ф.С., Асратян Г.В., Мацоян С.Г. Синтез и свойства 1-(Р-бромэтил) пиразолов. Хим. журн. Армении. 2004. Т. 57. № 3. С. 95-104.
28. Асратян Г.В., Аттарян О.С., Паносян Г.А, Элиазян Г.А, Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. Алкилирование азолов в-функционально замещенными галогеналканами в условиях межфазного катализа. ЖПХ. 1986. Вып. 6. С. 1296-1300.
29. Аттарян О.С., Мартиросян С.С., Паносян Г.А., Мацоян С.Г. Синтез №(2-винилоксиэтил)пиразолов. ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 8. С. 1365-1367.
30. Балтаян А.О., Рстакян В.И., Антаносян С.К., Киноян Ф.С., Аттарян О.С., Асратян Г.В. Алкилирование пиразолов этиленхлоргидрином в условиях межфазного катализа. ЖОХ. 2009. Т. 79. Вып. 11. С. 1895-1897.
31. Elguero J., Jacqiero R., Tarrago D., Hong Cund M. Tien Duc. N. Recherches dans la serie des azoles. Etude dimethyl-1,3 et -1,5pyrazoles et the leurs derives bromes. Bull. Soc. Chem. France. 1966. P. 293-302.
32. Аттарян О.С., Элиазян Г.А., Асратян Г.В., Паносян Г.А., Дарбинян Э.Г. Мацоян С. Г. Синтез и полимеризация 4-галогензамещенных 1-винил-3-метил- и 1-ви-нил-5-метилпиразолов. Арм. хим. журн. 1986. Т. 39. № 8. С. 511-516.
33. Аттарян О.С., Балтаян А.О., Сагателян Р.Е., Такмазян
К.Ц. Синтез 1-(2-аминоэтил)пиразолов в условиях межфазного катализа. ЖОХ. 2008. Т. 78. Вып. 1. С. 144-146.
34. Аттарян О.С., Балтаян А.О, Мацоян С.Г. Синтез 1-карбоксиэтил-3-метил и 1-карбоксиэтил-5-метилпиразо-лов. Хим. журн. Арм. 2005. Т. 58. № 4. С. 68-70.
35. Рстакян В.И., Акопян А.Э., Закарян Г.Б., Айоцян С.С., Аттарян О.С., Асратян Г.В. Алкилирование пира-золов этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в условиях межфазного катализа и гидролиз получены эфиров. ЖОХ. 2014. Т. 84. Вып. 10. С. 1667-1671.
36. Бадалян К.С., Асратян А.Г., Аттарян О.С. Водный гидролиз эфиров пиразол-1-ил уксусных кислот. ЖОХ. 2012. Т. 82. № 5. С. 876-877.
37. Hasratyan A.H. NMO/H2O system as a new medium for nu-cleophilic reactions. 9th Global Chemistry Congress. July 23-24. 2018. Lisbon. Portugal. P. 31.
38. Bejot R., Carroll L., Bhakoo K., Declerck J., Gouverneur V. A fluorous and click approach for screening potential PET probes. Evaluation of potential hypoxia bi-omarkers. Bioorg. Med. Chem. 2012. N 20(1). P. 324-329. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.084.
39. Díez-Barra E., La Hoz AD., Sánchez-Migallón A., Tejeda J. Synthesis of N-Alkylpyrazoles by Phase Transfer Catalysis Without Solvent Without Solvent. Synth. Commun. 1990. N 20(18). P. 2849-2853. DOI: 10.1080/00397919008051498.
24. Badasyan E.B., Rakhmankova T.N. Fundamentals of chlo-roprene rubber synthesis technology. M.: Mir. 1971. 53 p. (in Russian).
25. Ramzeeva N.P., Lidak M.Yu., Goldberg Yu.Sh., Shiman-skaya M.V. Alkylation of 6-substituted a-bromo-ro-haloal-kanes under IFC conditions. J. Org. Chem. 1988. V. 24. N 5. P. 1090 (in Russian).
26. Tarrago G., Ramdani A., Elguero J., Espada M. Orientation de la réaction d'alkylation des pyrazoles dans des conditions neutres et en catalyse par transfert de phase. J. Heterocycl. Chem. 1980. N 17(1). P. 137-142. DOI: 10.1002/jhet.5570170128.
27. Martirosyan S.S., Attaryan O.S., Grigoryan R.T., Papoyan G.A., Kinoyan F.S., Asratyan G.V., Matsoyan S.G. Synthesis and properties of 1- (ß -bromoethyl) pyrazoles. Khim. Zhurn. Armenii 2004. V. 57. N 3. P. 95-104 (in Russian).
28. Asratyan G.V., Attaryan O.S., Pogosyan A.S., Eliazyan G.A., Darbinyan E.G., Matsoyan S.T. Alkylation of azoles with ß-functionally substituted haloalkyls under conditions of phase transfer catalysis. Russ. J. Appl. Chem. 1986. N 6. P. 1296-1300 (in Russian).
29. Attaryan O.S., Martirosyan S.S., Panosyan G.A., Matsoyan S.G. Synthesis of N-(2-vinyloxyethyl)pyrazoles. Russ. J. Gen. Chem. 2004. N 74(8). P. 1264-1266. DOI: 10.1007/s11176-005-0149-6.
30. Baltayan A.O., Rstakyan V.I., Antanosyan S.K., Kinoyan
F.S., Attaryan O.S., Asratyan G.V. Alkylation of pyrazoles with ethylene chlorohydrin under phase transfer catalysis. Russ. J. Gen. Chem. 2009. N 79(11). P. 2417-2419. DOI: 10.1134/s107036320911022x.
31. Elguero J., Jacqiero R., Tarrago D., Hong Cund M. Tien Duc. N. Recherches dans la serie des azoles. Etude dimethyl-1,3 et -1,5pyrazoles et the leurs derives bromes. Bull. Soc. Chem. France. 1966. P. 293-302.
32. Attaryan O.S., Eliazyan G.A., Asratyan G.V., Panosyan
G.A., Darbinyan E.G., Matsoyan S.G. Synthesis and polymerization of 4-halogenated 1-vinyl-3-methyl- and 1-vi-nyl-5-methylpyrazoles. Khim. Zhurn. Armenii 1986. V. 39. N 8. P. 511-516 (in Russian).
33. Attaryan O.S., Baltayan A.O., Sagatelyan R.E., Takmazyan K.T. Synthesis of 1-(2-aminoethyl)pyrazoles under phase-transfer catalysis. Russ. J. Gen. Chem. 2008. 78(1). P. 136-138. DOI: 10.1134/s1070363208010234.
34. Attaryan O.S., Baltayan AYa.O, Matsoyan S.G. Synthesis of 1-carboxyethyl-3-methyl and 1-carboxyethyl-5-methylpyra-zoles. J. Arm. Chem. 2005. V. 58. N 4. P. 68-70 (in Russian).
35. Rstakyan V.I., Hakobyan A.E., Zakaryan G.B., Hayotsyan S.S., Attaryan H.S., Asratyan G.V. Alkylation of pyrazoles with ethyl chloroacetate under phase-transfer catalysis and hydrolysis of the esters obtained. Russ. J. Gen. Chem. 2014. N 84(8). P. 1641-1643. DOI: 10.1134/s1070363214080350.
36. Badalyan K.S., Asratyan A.G., Attaryan O.S. Aqueous hydrolysis of pyrazol-1-ylacetates. Russ. J. Gen. Chem. 2012. N 82(5). P. 946-946. DOI: 10.1134/s107036321205026x.
37. Hasratyan A.H. NMO/H2O system as a new medium for nu-cleophilic reactions. 9th Global Chemistry Congress. July 23-24. 2018. Lisbon. Portugal. P. 31.
38. Bejot R., Carroll L., Bhakoo K., Declerck J., Gouverneur V. A fluorous and click approach for screening potential PET probes. Evaluation of potential hypoxia biomarkers. Bioorg. Med. Chem. 2012. N 20(1). P. 324-329. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.084.
39. Diez-Barra E., La Hoz A.D., Sanchez-Migallön A., Tejeda J. Synthesis of N-Alkylpyrazoles by Phase Transfer Catalysis Without Solvent Without Solvent. Synth. Commun. 1990. N 20(18). P. 2849-2853. DOI: 10.1080/00397919008051498.
40. Diez-Barra E, Hoz A., Loupy A., Sanchez-Migallon A. Selective Allylation and Propargylation of Azoles by Phase Transfer Catalysis in the Absence of Solvent. Heterocycles. 1994. N 38(6). P. 1367. DOI: 10.3987/com-94-6701.
41. Закарян Г.Б., Айоцян С.С., Аттарян О.С., Асратян Г.В. Альтернативная реакционная среда для синтеза 1-про-паргилпиразолов. ЖОХ. 2015. Т. 85. Вып. 7. С. 1212-1213.
42. Dou H.J.M. Metzger Catalyse par transfert de phase en serie heterocyclique. N-alkylation des pyrazole et imidazole. J. Bull. Soc. Chim. France. 1976. N 11. P. 1861.
43. Pilarski B. A new method forN-alkylation of imidazoles and benzimidazoles. Liebigs Annalen Der Chemie. 1983. N 1983(6). P. 1078-1080. DOI: 10.1002/jlac.198319830619.
44. Claramunt R.Ma., Elguero J., Garceran R. Synthesis by Phase Transfer Catalysis of N-Benzyl, N-Diphenylmethyl and N-Triphenylmethyl Azoles and Benzazoles. Proton NMR and Chromatographic Data as a Tool for Identification. Heterocycles. 1985. N 23(11). P. 2895. DOI: 10.3987/r-1985-11-2895.
45. Galons H., Bergerat J., Combet-Farnoux C., Miocque M., Decods G., Bram G. Selective N-Prop-2-ynylation of Heterocycles induced by Solid-Liquid Phase Transfer Catalisis without Solvent and use of Solid Inorganic Supports. J. Soc. Chem. Commun. 1985. N 23. P. 1730. DOI: 10.1246/cl.1979.363.
46. Claramunt R. M., Elguero J., Meco T. N-polylazolylmé-thanes. III. Synthèse et étude imn du proton des dérivés du méthylène-1,1' diimidazole et du méthylène-1,1' dibenzimid-azole. J. Heterocycl. Chem. 1983. N 20(5). P. 1245-1249. DOI: 10.1002/jhet. 5 570200519.
47. Salmone J.C., Yaroslavsky S. Selective catalytic effects of strongly ionizing polications on esters solvalis 1-vinilimid-azole polimer. J. Am. Chem. Soc. 1996. 90 (30). P. 657-656.
48. Юнникова Л.П., Лихарева Ю.Е., Баландина С.Ю. N-Тропилирование ариламинов. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2019. Т. 62. Вып. 2. С. 79-84. DOI: 10.6060/ivkkt.20196202.5751.
49. Хачатрян С.Ф., Аттарян О.С., Мацоян М.С., Ки-ноян Ф.С., Асратян Г.В. Новый метод синтеза N-винилимидазола. Хим. журн. Армении. 2005. Т. 58. № 1-2. С. 134- 136.
50. Hasratyan А.Н., Suqoyan A.A., Danagulyan G.G., Attaryan H.S. Alkylation of imidazole with dichloroethane and dehydrochlorination of the in-situ obtained 1-(2'-chloro-ethyl)imidazole to 1-vinylimidazole in an aqueous alkaline medium in the N-methylmorpholine N-oxide system using phase transfer catalyst. Chem. J. of Armenia. 2019. V. 72. N 4. P. 517-522.
51. Шостаковский М.Ф., Скворцова Г.Г., Глазкова Н.П., Домнина Е.С. Винилирование имидазола ацетиленом в присутствии едкого кали. ХГС. 1962. № 6. С. 1070.
52. Багал Л.И., Певзнер М.С., Фролов А.Н., Шелудякова Н.И. Синтез нитропроизводных 1,2,4-триазола, 1,3,4-тиадиазола, тетразола, 1,3,4-оксадиазола и пиразола путем некаталитической замены диазогруппы на нитро-группу. ХГС. 1970. № 2. С. 259-264.
53. Багал Л.И., Певзнер М.С., Шелудкова Н.И., Керусов В.М. Алкилирование нитропроизводных 1,2,4-триазола. ХГС. 1970. № 2. С. 265-268.
54. Кофман Т.П., Мануилова В.И., Певзнер М.С., Тимофеева Т.Н. II. Алкилирование 3,5-динитро-1,2,4-триа-зола оксидами олефинов. ХГС. 1975. № 5. С. 705-707.
55. Кофман Т.П., Карцева Г.Ю., Наместникова В.И., Па-кетина Е.А. 5-Амино-3-Я-1,2,4-триазолы в реакции с производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола. ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 7. С. 1084-1090.
40. Diez-Barra E, Hoz A., Loupy A., Sanchez-Migallon A. Selective Allylation and Propargylation of Azoles by Phase Transfer Catalysis in the Absence of Solvent. Heterocycles. 1994. N 38(6). P. 1367. DOI: 10.3987/com-94-6701.
41. Zakaryan G.B., Hayotsyan S.S., Attaryan H.S., Has-ratyan G.V. Alternative reaction medium for the synthesis of 1-propargylpyrazoles. Russ. J. Gen. Chem. 2015. N 85(7). P. 1773-1774. DOI: 10.1134/s1070363215070348.
42. Dou H.J.M. Metzger Catalyse par transfert de phase en serie heterocyclique. N-alkylation des pyrazole et imidazole. J. Bull. Soc. Chim. France. 1976. N 11. P. 1861.
43. Pilarski B. A new method forN-alkylation of imidazoles and benzimidazoles. Liebigs Annalen Der Chemie. 1983. N 1983(6). P. 1078-1080. DOI: 10.1002/jlac.198319830619.
44. Claramunt R.Ma., Elguero J., Garceran R. Synthesis by Phase Transfer Catalysis of N-Benzyl, N-Diphenylmethyl and N-Triphenylmethyl Azoles and Benzazoles. Proton NMR and Chromatographic Data as a Tool for Identification. Heterocycles. 1985. N 23(11). P. 2895. DOI: 10.3987/r-1985-11-2895.
45. Galons H., Bergerat J., Combet-Farnoux C., Miocque M., Decods G., Bram G. Selective N-Prop-2-ynylation of Hetero-cycles induced by Solid-Liquid Phase Transfer Catalisis without Solvent and use of Solid Inorganic Supports. J. Soc. Chem. Commun. 1985. N 23. P. 1730. DOI: 10.1246/cl.1979.363.
46. Claramunt R. M., Elguero J., Meco T. N-polylazolylmé-thanes. III. Synthèse et étude rmn du proton des dérivés du méthylène-1,1' diimidazole et du méthylène-1,1' dibenzimid-azole. J. Heterocycl. Chem. 1983. N 20(5). P. 1245-1249. DOI: 10.1002/jhet. 5570200519.
47. Salmone J.C., Yaroslavsky S. Selective catalytic effects of strongly ionizing polications on esters solvalis 1 -vinilimidaz-ole polimer. J. Am. Chem. Soc. 1996. 90 (30). P. 657-656.
48. Yunnikova L.P., Likhareva Yu.E., Balandina S.Yu. N-Tro-pylation of arylamines. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2019. V. 62. N 2. P. 79-84 (in Russian). DOI: 10.6060/ivkkt.20196202.5751.
49. Khachatryan S.F., Attaryan O.S., Matsoyan M.S., Kinoyan F.S., Asratyan G.V. A new method for the synthesis of N-vi-nylimidazole. Khim. Zhurn. Armenii 2005. V. 58. N 1-2. P. 134-136 (in Russian).
50. Hasratyan А.Н., Suqoyan A.A., Danagulyan G.G., Attaryan H.S. Alkylation of imidazole with dichloroethane and dehydro-chlorination of the in-situ obtained 1-(2'-chloroethyl)imidazole to 1-vinylimidazole in an aqueous alkaline medium in the N-methylmorpholine N-oxide system using phase transfer catalyst. Khim. Zhurn. Armenii 2019. V. 72. N 4. P. 517-522.
51. Shostakovsky M.F., Skvortsova G.G., Glazkova N.P., Domnina E.S. Vinylation of imidazole with acetylene in the presence of caustic potassium. Chem. Heterocycl. Comp. 1962. N 6. P. 1070 (in Russian).
52. Bagal L.I., Pevzner M.S., Frolov A.N., Sheludyakova N.I. Synthesis of nitro derivatives of 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadia-zole, tetrazole, 1,3,4 -oxadiazole and pyrazole by non-catalytic replacement of the diazo group with a nitro group. Chem. Heterocycl. Comp. 1970. N 2. P. 259-264 (in Russian).
53. Bagal L.I., Pevzner M.S., Sheludkova N.I., Kerusov V.M. Alkylation of nitro derivatives of 1,2,4-triazole. Chem. Heterocyclic. Comp. 1970. N 2. P. 265-268 (in Russian).
54. Kofman T.P., Manuilova V.I., Pevzner M.S., Timofeeva T.N. a-Oxides in reactions with nh acids of the heterocyclic series. II. Alkylation of 3,5-dinitro-1,2,4-triazole with olefin oxides. Chem. Heterocycl. Comp. 1975. N 11(5). P. 612-614 (in Russian). DOI: 10.1007/bf00480491.
56. Кофман Т.П., Карцева Г.Ю., Глазкова Е. Ю. 5-Замещн-ные 3-нитро-1-тринитрометил-1,2,4-триазолы. ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 6. С. 879-882.
57. van der Marel G., Veeneman G., van Boom J.H. Synthesis of 5'-phosphorylated DNA fragments. Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. N 15. P. 1463-1466. DOI: 10.1016/S0040-4039(01)90351-X.
58. Кофман Т.П., Трубицин Е.А., Димитренко И.В., Глазкова Е.Ю., Целинский И.В. Синтез и свойства 1-динит-рометил-3^-1,2,4-триазолов. ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 5. С. 760-766.
59. Zhang Y., Chu T., Gao X., Liu X., Yang Z., Guo Z., Wang
X. Synthesis and preliminary biological evaluation of the 99mTc labeled nitrobenzoimidazole and nitrotriazole as tumor hypoxia markers. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. 16(7). P. 1831-1833. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.01.001.
60. Zhou L., Ino A., Dai W.-M., Nishimoto S. Evidences for adduct formation between intracellular non-protein thiols and nitroazoles possessing an a,P-unsaturated carbonyl side chain and the effects on radiosensitization of hypoxic cells. Bioorg. Med. Chem. 1999. 7(11). P. 2591-2598. DOI: 10.1016/s0968-0896(99)00187-x.
61. Hay M.P., Lee H.H., Wilson W.R., Roberts P.B., Denny W.A Hypoxia-Selective Antitumor Agents. 10. Bis(nitroimid-azoles) and Related Bis(nitroheterocycles): Development of Derivatives with Higher Rates of Metabolic Activation under Hypoxia and Improved Aqueous Solubility. J. Med. Chem. 1995. 38(11). P. 1928-1941. DOI: 10.1021/jm00011a013.
62. Аттарян О.С., Асратян Г.В., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. Синтез и полимеризация винильных производных 1,2,4-триазола, 3-нитро-1,2,4-триазола и тетразола. Арм. хим. журн. 1986. Т. 39. № 10. С. 630-635.
63. Суханов Г.Т., Сакович Г.В., Суханова А.Г., Филиппова Ю.В., Олещенко Ю.Ю. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. Алкилирование 3-нитро-5-Я-1Д,4-триазолов производными диэтиленгли-коля в присутствии щелочи.ХГС. 2011. № 47(1). С. 55-59.
64. Суханов Г.Т., Лукин А.Ю. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. ХГС. 2005. № 7. С. 1020-1025.
65. Кофман Т.П. Гетерилирование 3-R1-5-R2-1,2,4-триазо-лов с производными 3,5-динитро-1,2,4-триазола. ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 8. С. 1217-1227.
66. Middleton R.W., Monney H., Parrick J. N-Methylation of Heterocycles with Dimethylformamide Dimethyl Acetal. Synthesis. 1984. N 9. P. 740-743. DOI: 10.1055/s-1984-30953.
67. Holzer W. Spectral and structural assignments with various N-substituted 1,2,4-triazoles. Noe difference spectroscopy as a powerful tool. Tetrahedron. 1991. N 47(29). P. 5471-5480. DOI: 10.1016/s0040-4020(01 )80980-7.
68. Певзнер М.С. Производные 1,2,4-триазола-высокого энергические соединения. Рос. хим. журн. 1997. № 41(2). С. 73-83.
69. Мельников А.А., Варягина Л.Г., Гидаснов Б.В. Материалы VI всесоюзного совещания по химии нитросоеди-нений. М.: Изд. АН СССР. 1979. С. 73.
70. Ассратян А.Г., Сукоян А.А., Шахатуни А.Г., Данагу-лян Г.Г., Аттарян О.С. Нуклеофильное замещение нит-рогруппы в 1-замещенных 3-нитро-1Н-1,2,4-триазолах в спиртовом растворе гидроксида калия. ХГС. 2019. 56(8). С. 953-955.
55. Kofman T.P., Kartseva G.Yu., Namestnikova V.J., Paketina E.A. 5-amino-3-R-1,2,4-triazoles in reaction with 3,5-dinitro-1,2,4-triazole derivatives. Russ. J. Org. Chem. 1998. V. 34. N 7. P. 1084-1090.
56. Kofman T.P., Kartseva G.Y., Glazkova E.Y. 5-substituted 3-mtro-1-trinitromethyl-1,2,4-triazoles. Russ. J. Org. Chem. 2008. N 44(6). P. 870-873. DOI: 10.1134/s107042800806016x.
57. van der Marel G., Veeneman G., van Boom J.H. Synthesis of 5'-phosphorylated DNA fragments. Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. N 15. P. 1463-1466. DOI: 10.1016/S0040-4039(01)90351-X.
58. Kofman T.P., Trubitsyn A.E., Dmitrienko I.V., Glazkova E.Y., Tselinskii I.V. Synthesis and properties of 1-dinitrome-thyl-3-R-1,2,4-triazoles. Russ. J. Org. Chem. 2007. N 43(5). P. 758-764. DOI: 10.1134/s1070428007050193.
59. Zhang Y., Chu T., Gao X., Liu X., Yang Z., Guo Z., Wang X. Synthesis and preliminary biological evaluation of the 99mTc labeled nitrobenzoimidazole and nitrotriazole as tumor hypoxia markers. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. 16(7). P. 1831-1833. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.01.001.
60. Zhou L., Ino A., Dai W.-M., Nishimoto S. Evidences for adduct formation between intracellular non-protein thiols and nitroazoles possessing an a,ß-unsaturated carbonyl side chain and the effects on radiosensitization of hypoxic cells. Bioorg. Med. Chem. 1999. 7(11). P. 2591-2598. DOI: 10.1016/s0968-0896(99)00187-x.
61. Hay M.P., Lee H.H., Wilson W.R., Roberts P.B., Denny W.A. Hypoxia-Selective Antitumor Agents. 10. Bis(nitroimid-azoles) and Related Bis(nitroheterocycles): Development of Derivatives with Higher Rates of Metabolic Activation under Hypoxia and Improved Aqueous Solubility. J. Med. Chem. 1995. 38(11). P. 1928-1941. DOI: 10.1021/jm00011a013.
62. Attaryan O.S., Hasratyan G.V., Eliazyan G.A., Darbinyan E.G., Matsoyan S.G. Synthesis and polymerization of vinyl derivatives of 1,2,4-triazole, 3-nitro-1,2,4-triazole and tetrazole. Khim. Zhurn. Armenii 1986. V. 39. N 10. P. 630-635 (in Russian).
63. Sukhanov G.T., Sakovich G.V., Sukhanova AG., Filippova J.V., Oleshchenko J.Y. Reactions of 3-nitro-1,2,4-triazole derivatives with alkylating agents. Alkylation of 3-nitro-5-R-1,2,4-tria-zoles with derivatives of diethylene glycol in the presence of alkali. Chem. Heterocycl. Comp. 2011. N 47(1). P. 55-59 (in Russian). DOI: 10.1007/s10593-011-0719-y.
64. Sukhanov G.T., Lukin A.Y. Reaction Of 3-Nitro-1,2,4-tri-azolederivatives with Alkylating Agents. 1. Alkylation in the Presence of Alkali. Chem. Heterocycl. Comp. 2005. N 41(7). P. 861-865 (in Russian). DOI: 10.1007/s10593-005-0239-8.
65. Kofman T.P. Heterylation of 3-R1 -5-R2 -1,2,4-Triazoles with Derivatives of 3,5-Dinitro-1,2,4-Triazole. Russ. J. Org. Chem. 2001. N 37(8). P. 1158-1168. DOI: 10.1023/a:1013100716588.
66. Middleton R.W., Monney H., Parrick J. N-Methylation of Heterocycles with Dimethylformamide Dimethyl Acetal. Synthesis. 1984. N 9. P. 740-743. DOI: 10.1055/s-1984-30953.
67. Holzer W. Spectral and structural assignments with various N-substituted 1,2,4-triazoles. Noe difference spectroscopy as a powerful tool. Tetrahedron. 1991. N 47(29). P. 5471-5480. DOI: 10.1016/s0040-4020(01)80980-7.
68. Pevzner M.S. Production of 1,2,4-triazole-high energy compounds. Ros. khim. zhurn. 1997. N 41 (2). P. 73-83 (in Russian).
69. Melnikov A.A., Varyagina L.G., Gidasnov B.V. Proceedings of the VI All-Union Meeting on the Chemistry of Nitro Compounds. M.: Izd-vo AN SSSR. 1979. P. 73 (in Russian).
71. Tiecco M. Radical ipso attack and ipso substitution in aromatic compounds. Acc. Chem. Res. 1980. 13(2). P. 51-57. DOI: 10.1021/ar50146a004.
72. Adam W., M^kosza M., Stalinski K., Zhao C.-G. DMD Oxidation ofin-Situ-Generated aHAdducts Derived from Ni-troarenes and the Carbanion of 2-Phenylpropionitrile to Phenols. The First Direct Substitution of a Nitro by a Hydroxy Group. J. Org. Chem. 1998. N 63(13). P. 4390-4391. DOI: 10.1021/jo980173v.
73. Петров АЮ., Русинов В.Л., Чупахин O.H. Синтез 6-галоген-4,7-дигидро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1 -c][ 1,2,4]-триазинов замещением нитрогруппы. ХГС. 1982. № 9. С. 992-992.
74. Кофман Т.П., Певзнер М.С., Жукова Л.Н., Кравченко Т.А., Фролова Т.М. Метилирование 3-нитро-1,2,4-триазол-5-она. ЖОрХ. 1980. Т. 16. С. 420. DOI: 10.1002/chin.198024180.
75. Nara H., Kaieda A., Sato K., Naito T., Mototani H., Oki H., Kori M. Discovery of Novel, Highly Potent, and Selective Matrix Metalloproteinase (MMP)-13 Inhibitors with a 1,2,4-Triazol-3-yl Moiety as a Zinc Binding Group Using a Structure-Based Design Approach. J. Med. Chem. 2017. N 60(2). P. 608-626. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01007.
76. Brandsma L., Verkruijsse H.D. 8. Synthesis of acetylenes, -allenes and cumulene. Studies in organic Chemistry. 1981. P. 228.
77. Biçak N., Senkal B. F. Synthesis and polymerization of N,N-diallyl morpholinium bromide. Eur. Polymer J. 2000. N 36(4). P. 703-710. DOI: 10.1016/s0014-3057(99)00115-9.
78. Biçak N., Soydan A.B., Gakaloglu S. Synthesis of N-allyl morpholine and its copolymers with sylfur dioxide and sterene. Designed Monom.Polym. 1998. N 3. P. 305-313. DOI: 10.1163/156855598X00035.
79. Бадалян К.С., Сукоян А.А., Багдасарян Г.А., Асратян А.Г., Бичахчян Л.А., Данагулян Г.Г., Аттарян О.С.
Алкилирование вторичных аминов (морфолина, пиперидина, пиролидина) в водно-щелочной среде в условях МФК и в системе NMO/H2O. Хим. ж. Армении. 2020. Т. 73. № 2-3. С. 223-233.
70. Hasratyan A., Sukoyan A., Shakhatuni A., Danagulyan G., Attaryan H. Nucleophilic substitution of the nitro group in 1-substituted 3-nitro-1H-1,2,4-triazoles in ethanolic potassium hydroxide. Chem. Heterocycl. Comp. 2020. 56(8). P. 1100-1102 (in Russian). DOI: 10.1007/s10593-020-02780-8.
71. Tiecco M. Radical ipso attack and ipso substitution in aromatic compounds. Acc. Chem. Res. 1980. 13(2). P. 51-57. DOI: 10.1021/ar50146a004.
72. Adam W., M^kosza M., Stalinski K., Zhao C.-G. DMD Oxidation ofin-Situ-Generated aHAdducts Derived from Ni-troarenes and the Carbanion of 2-Phenylpropionitrile to Phenols. The First Direct Substitution of a Nitro by a Hydroxy Group. J. Org. Chem. 1998. N 63(13). P. 4390-4391. DOI: 10.1021/jo980173v.
73. Petrov A.Y., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. Synthesis of 6-halo-4,7-dihydro-7-oxo-1,2,4-triazolo[5,1-c][1,2,4]tria-zines by replacement of the nitro group. Chem. Heterocycl. Comp. 1982. N 18(9). P. 992-992 (in Russian). DOI: 10.1007/bf00513451.
74. Kofman T.P., Pevzner M.S., Zhukova L.N., Kravchenko T.A., Frolova T.M. Methylation of 3-nitro-1,2,4-triazol-5-one. Russ. J. Org. Chem. 1980. V. 16. P. 420 (in Russian). DOI: 10.1002/chin. 198024180.
75. Nara H., Kaieda A., Sato K., Naito T., Mototani H., Oki H., Kori M. Discovery of Novel, Highly Potent, and Selective Matrix Metalloproteinase (MMP)-13 Inhibitors with a 1,2,4-Triazol-3-yl Moiety as a Zinc Binding Group Using a Structure-Based Design Approach. J.Med. Chem. 2017. N 60(2). P. 608-626. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01007.
76. Brandsma L., Verkruijsse H.D. 8. Synthesis of acetylenes, -allenes and cumulene. Studies in organic Chemistry. 1981. P. 228.
77. Biçak N., Senkal B. F. Synthesis and polymerization of N,N-diallyl morpholinium bromide. Eur. Polymer J. 2000. N 36(4). P. 703-710. DOI: 10.1016/s0014-3057(99)00115-9.
78. Biçak N., Soydan A.B., Gakaloglu S. Synthesis of N-allyl morpholine and its copolymers with sylfur dioxide and sterene. Designed Monom. Polym. 1998. N 3. P. 305-313. DOI: 10.1163/156855598X00035.
79. Badalyan K.S., Sukoyan A.A., Bagdasaryan G.A., As-ratyan A.G., Bichakhchyan L.A., Danagulyan G.G., Attaryan O.S. Alkylation of secondary amines (morpholine, piperidine, pyrolidine) in an aqueous alkaline medium under MPA conditions and in the NMO/H2O system. Khim. Zhurn. Armenii 2020. V. 73. N 2-3. P. 223-233 (in Russian).
Поступила в редакцию 22.07.2021 Принята к опубликованию 25.11.2021
Received 22.07.2021 Accepted 25.11.2021
