CC BY
32
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
© ДЕРЕВНИНА Ю.В., 2019 УДК 616.127-06:616-005.6]:577.21.08
Деревнина Ю.В.
ВНУТРИСЕРДЕЧНЫЙ ТРОМБОЗ У ДЕТЕЙ С хРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным
ФЕНОТИПОМ
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1
Систолическая дисфункция и дилатация левого желудочка у больных кардиомиопатиями (КМП) способствуют формированию внутрисердечного тромбоза, особенно на фоне гиперкоагуляции. Для определения предикторов тромботических осложнений и частоты формирования внутрисердечных тромбозов у больных с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным фенотипом было обследовано 100 детей в возрасте от 1 мес до 18 лет. Всем пациентам проводилась оценка показателей системы гемостаза, молекулярно-генетическое обследование, включающее исследования полиморфных маркеров генов системы гемостаза, а также генов фолатного цикла методом полимеразной цепной реакции (real-time). Установлено, что тромбозы отмечались у 11% детей с клиникой сердечной недостаточности 2Б-3 стадией и функциональным классом (ФК) 3-4, систолической дисфункцией с фракцией выброса ниже 40% на фоне гиперкоагуляции плазменного звена гемостаза. Анализ генетических маркеров показал, что риск развития тромботических осложнений выше в 5 раз для носителей патологической аллели A гена FII среди больных с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным фенотипом. Пациентам с тяжелой систолической дисфункцией показано назначение профилактической антитромботической терапии для достижения адекватного терапевтического диапазона (по активности анти-Ха фактора и гипоагрегации тромбоцитов).
Ключевые слова: дети; кардиомиопатия; дилатационный фенотип; хроническая сердечная недостаточность; тромбоз; полиморфизм; гемостаз.
Для цитирования: Деревнина Ю.В. Внутрисердечный тромбоз у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным фенотипом. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(3): 162-169. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-3-162-169.
Derevnina Yu.V.
INTRACARDIAC THROMBOSIS IN CHRONIC HEART FAILURE CHILDREN WITH CARDIOMYOPATHY WITH DILATED PHENOTYPE
National Medical Research Center of, Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Systolic dysfunction and dilatation of the left ventricle in cardiomyopathy patients contribute to the formation of intracardiac thrombosis, especially against the background of hypercoagulation. To determine the predictors of thrombotic complications and the incidence of intracardiac thrombosis in chronic heart failure patients suffered from cardiomyopathy with dilated phenotype there were examined 100 children aged from 1 month to 18 years. In all patients, there was made an assessment of indices of the hemostasis system, molecular genetic examination, including studies ofpolymorphic markers of hemostasis system genes, as well as folate cycle genes by the method ofpolymerase chain reaction (real-time). It was established that thrombosis was observed in 11% of children with a 2B-3 stage of heart failure clinic and a functional class (FC) of 3-4, a systolic dysfunction with an ejection fraction below 40% against the background of hypercoagulation of the plasma link of hemostasis. Analysis of genetic markers showed that risk of thrombotic complications to be 5 times higher for carriers of the pathological allele A of the FII gene among chronic heart failure patients suffered from cardiomyopathy with a dilated phenotype. Patients with severe systolic dysfunction have been prescribed prophylactic antithrombotic therapy to achieve an adequate therapeutic range (for anti-Xa factor activity and platelet hypoaggregation).
Keywords: children; cardiomyopathy; dilatation phenotype; chronic heart failure; thrombosis; polymorphism; hemostasis.
For citation: Derevnina Yu.V. Intracardiac thrombosis in chronic heart failure children with cardiomyopathy with dilated phenotype. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(3): 162-169. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-3-162-169.
For correspondence: Yuliya V. Derevnina, MD, researcher of the Cardiological Department of the National Medical Research Center of, Children's Health. E-mail: Julia06012@mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 21.06.2019 Accepted 26.06.2019
Для корреспонденции: Деревнина Юлия Владимировна, сотр. кардиологического отд-ния «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: Julia06012@mail.ru
ORIGINAL ARTIcLE
ромбоз является одним из самых тяжелых осложнений, влияющих на течение и исход различных форм кардиомиопатий (КМП) у детей. Частота тромботических осложнений при КМП у детей варьирует от 1 до 16% [1-3]. Механизмы формирования тромбоза включают систолическую дисфункцию левого желудочка, стаз крови в дилатированных полостях и нарушения ритма сердца, наличие прокоагу-лянтной эндокардиальной поверхности, состояние гиперкоагуляции [4-6]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у таких больных ассоциируется с повышенным риском тромбоэмболических осложнений в связи с замедлением тока крови и застоем в периферическом сосудистом русле, вследствие нарушений вну-трисердечной гемодинамики, а также гиперактивацией симпатоадреналовой системы при ХСН, оказывающей протромбогенное воздействие [7-10].
Установлено, что формирование тромбозов при ХСН является многофакторным процессом, динамика которого определяется сочетанием различных постоянных и временных факторов тромбогенного риска. К постоянным факторам можно отнести носительство мутаций гена, способствующих нарушению баланса прокоагулянтной и антикоагулянтной систем гемостаза [11-13]. Частота наследуемых тромбофилий варьирует внутри здоровой популяции и среди пациентов с тромбозами. Однако у детей с КМП и ХСН эти факторы ещё недостаточно изучены, хотя молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза позволяет дать персонализированную оценку степени риска развития тромботических осложнений [14-16].
У детей с ХСН при КМП с дилатационным фенотипом не определена частота тромбозов, недостаточно ясны факторы риска тромботических осложнений и обоснованность антитромботической терапии, что определило цель данной работы.
Материалы и методы
Обследовано 100 больных детей с ХСН при кар-диомиопатии с дилатационным фенотипом (48 мальчиков, 52 девочки) в возрасте от 20 дней до 17 лет, средний возраст на момент включения в исследование составил 77,3±65,8 мес. Учитывая различную давность заболевания и длительность наблюдения был проведен ретроспективный анализ историй болезни, а также медицинской документации с данными обследований больных по месту жительства. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, на проведение клинических и лабораторных исследований было получено информированное согласие больных и/или их родственников.
В исследование были включены дети с клиникой хронической сердечной недостаточности (ХСН) 1-3 стадии, функциональных классов I-IV по NYHA (NewYork Heart Association). Оценка стадии ХСН определялась в соответствии с классификацией Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН, 2003) у детей старшего возраста, у детей младшего воз-
раста по Н.А. Белоконь (1987). Функциональный класс определялся в соответствии с классификацией NYHA у детей старше 7 лет и классификация по Ross для пациентов до 7-летнего возраста.
Всем пациентам было проведено комплексное лабораторно-инструментальное обследование с использованием ЭКГ и ультразвуковой эхокардиогра-фической системы (ЭхоКГ) экспертного класса Vivid E9 (GE Healthcare, США) с секторными датчиками от 5 до 12 МГц. При ЭКГ обследовапнных больных нарушения ритма сердца регистрировались редко и ассоциации с тромбозом не было выявлено.
Диагноз КМП был выставлен в соответствии с классификацией, предложенной Европейским обществом кардиологов и дополненной понятиями системы MOGE(S), в соответствии с которой, все КМП распределялись в зависимости от фенотипа ремоде-лирования сердца [17, 18]. Случаи тромбообразова-ния фиксировали при ЭхоКГ во время наблюдения в стационаре. Учитывали также случаи тромбозов по данным медицинской документации, предоставленной медицинским учреждением по месту жительства. Все больные получали необходимое симптоматическое лечение ХСН. Индивидуальную терапию подбирали во время первой госпитализации с корректировкой при последующих госпитализациях и учетом состояния и массы тела больного, данных обследований и ответа на ранее подобранное лечение.
Оценка показателей системы гемостаза проводилась в плазме крови по 13 параметрам, отражающим состояние основных звеньев гемостаза: прокоагу-лянтного, антикоагулянтного, фибринолитического: АЧТВ, протромбин по Квику, протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, МНО, D-димер, антитромбин III, протеин С, антиплазмин, плазми-ноген, фактор Виллебранда) с помощью автоматического коагулографа STA-R.Max (Stago, Франция). Исследование тромбоцитарной активности проводилось с помощью полуавтоматического анализатора «Multiplate» (Германия). Исследование агрегации тромбоцитов проводили импедансным методом с активаторами тромбоцитарных рецепторов: тромбином, АДФ, арахидоновой кислотой [19-21].
Молекулярно-генетическое обследование проводилось в крови пациентов, стабилизированной ЭДТА методом ПЦР (real-time) c использованием оборудования ABI 3500X (Thermo Fisher Scientific, США). Панель исследуемых полиморфных вариантов генов плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза состояла из следующих тестов: F5 G1691A, F2G20210A, ITGD3 Leu33Pro, PAI-15G(- 675)4G, FGBG(-455)A, MTHFR C677T, MTRRA66G.
При анализе тромботических осложнений учитывались клиническое состояние пациентов, выраженность систолической дисфункции, сроки возникновения тромбоза от начала заболевания, локализация тромба, терапия на момент возникновения тромбоза. Группу сравнения составили пациенты с ХСН при КМП с дилатационным фенотипом без тромботиче-ских осложнений.
оригинальная статья
Статистическая обработка данных была проведена с помощью программ Microsoft Excel, Statistika 6.0 (StatSoft Inc., США). Различия между величинами считали статистически значимыми при p < 0,05. Попарное сравнение частот аллелей и генотипических групп в разных популяциях проводилось с использованием точного критерия Фишера. Соответствие распределения генотипических частот равновесию Харди-Вайнберга определяли посредством критерия Х2, используя при этом онлайн калькулятор (http:// gen-exp.ru/calculator_or.php).
Результаты
Тромботические осложнения были выявлены у 11 (11%) больных ХСН при КМП с дидатационным фенотипом, при этом тромбозы в 2 раза чаще регистрировались у девочек. Средний возраст пациентов на момент выявления тромбоза составил 69,0±72,4 мес. Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что у всех детей эпизод тромбоза регистрировался при декомпенсации ХСН. В 8 случаях тромботические осложнения развивались в клиническом дебюте заболевания на фоне декомпенсации состояния, из них более чем в половине случаев (5), факт тромбоза был установлен одновременно с диагностированием КМП. У одного больного с ди-латационным фенотипом КМП, тромб был диагностирован через 2 мес после клинического дебюта при декомпенсации ХСН 2Б ст. на фоне базисной терапии ХСН (сердечные гликозиды, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, антиаритмические средства, диуретики) без профилактической антитромботической терапии. Ещё у двух больных тромбозы были выявлены через 5 мес после клинического дебюта КМП при декомпенсации ХСН. При этом дети получали базисную
терапию ХСН и профилактически для антиагрегации - ацетилсалициловую кислоту.
Самой частой локализацией тромбозов явились полости сердца - 81,8% случаев. У 5 больных (66,6%) тромб локализовался в полости левого желудочка (ЛЖ), а в 22,2% у 2 пациентов(22,2%) - в полости левого предсердия (ЛП) и лишь у одного ребенка (11,1%) в полости правого желудочка (ПЖ). Тромбоз верхней полой вены был диагностирован у двух больных. У одного больного было выявлено острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу. Тромбоэмболия легочной артерии развилась у 1 пациента с тромбом в полости ПЖ через трое суток от начала антикоагулянтной терапии тромбоза.
Следует отметить, что тромбоз отмечался только у больных с выраженной ХСН. При ХСН 2А степени тромбоз регистрировался у 27,2% детей, а при ХСН 2Б стадии в 2,4 раза чаще (табл. 1). При ХСН 3 стадии - в 9% случаев. В зависимости от функционального класса ХСН нами была выявлена более высокая частота тромбозов при ФК 3-4 - в 81,8% случаев, что в 4,5 раза чаще, чем при ФК II (18,1%). Установлена зависимость частоты тромбозов от сократительной способности миокарда: тромботические осложнения чаще регистрировались при фракции выброса ниже 40%, причем в 27,2% случаев при ФВ ниже 20%. Средняя фракция выброса у детей с КМП, осложненной тромбозом, была снижена и составила 34,67±15,53%, а без тромбоза - 41,08±19,22%.
Тромботические осложнения у пациентов с дилата-цией ЛЖ отмечались в 100% случаев, ЛП - в 90% (против 49,4% случаев без тромбоза), правого предсердия (ПП) - в 63,6%, ПЖ - в 45,5% случаев (табл. 2).
При оценке недостаточности атриовентрикуляр-ных клапанов, нами отмечено, что у пациентов с тромботическими осложнениями гемодинамически
Таблица 1
Изменения частоты тромбозов у больных кардиомиопатией с дилатационным фенотипом в зависимости от функционального класса, стадии хронической сердечной недостаточности и фракции выброса левого желудочка
Изученные параметры Больные с КМП (я=100)
без тромбоза n=89 (89) с тромбозом n=11 (11)
Фракция выброса 55 и выше 5(5,6) 0
левого желудочка 40-55 42 (47,1) 0
40-20 42 (47,1) 8 (72,7)
Ниже 20% 11 (12,3) 3 (27,2)
Функциональный класс I 6(6,7) 0
ХСН II 75 (84,2) 2 (18,1)
III 16 (17,9) 8(72,7)
VI 1(1,1) 1 (9)
Стадии 1 5 (5,6) 0
ХСН 2А 78 (87,6) 3 (27,2)
2Б 16 (17,9) 7 (63,6)
3 1(1,1) 1 (9)
Примечание. В скобках указаны значения в процентах.
165_
ORIGINAL ARTicLE
значимая недостаточность митрального клапана (МК) 3-4 ст была выявлена у 63,6% детей, что существенно выше, чем у больных без тромбоза. Недостаточность трикуспидального клапана (ТК) 1-3 ст также чаще отмечалась у больных КМП, осложненной тромбозом. Легочная гипертензия у детей с тромбозом встречалась в 4 раза чаще, чем у пациентов без тромбоза (в 81,9% случаев против 19,2% без тромбоза).
При молекулярно-генетическом анализе генов системы гемостаза у больных с ХСН при кардиомио-патии с дилатационным фенотипом с тромбозом и без него нами не обнаружено значимого влияния на более высокую частоту тромбозов изученных полиморфных маркеров (табл. 3).
При этом расчет относительного риска (КГ) показал, что у больных ХСН с тромбозом частота гетерозиготного генотипа GA гена фактора II была статистически значимо выше, чем у пациентов без тромбоза. Так, ЯЯ гетерозиготного генотипа GA гена фактора II составил (ЯЯ=4,29; 95% а: 1,13-16,31;р < 0,05). При расчете отношения шансов (ОЯ) установлено, что носительство гетерозиготного генотипа GA гена фактора II у пациентов с тромбозом увеличивало риск развития тромботи-ческих осложнений в 5 раз по сравнению с пациентами без такового (ОЯ=5,93;95% а: 0,92-38,25;р < 0,05).
При носительстве полиморфных вариантов генов системы гемостаза FV, FGB, PAI-1, ITGB3, MTHFR, MTRR, MTR нами не было выявлено риска развития тромбоза у больных ХСН при КМП с дилатационным фенотипом (табл. 4).
Анализ изменений изученных параметров гемостаза показал, что у пациентов с КМП с тромбозами наблюдалось существенное повышение уровней протромбина у 45,4% детей, что в 8 раза чаще по сравнению с больными без тромбозов, при этом установлено также значимое снижение протромбинового времени (63,6% детей) и международного нормализованного отношения (МНО) у 36,3% больных (табл. 5).
Активация внутрисосудистого свертывания крови сопровождается снижением активности естественных антикоагулянтов (протеин С, АТ III) и компонентов фибринолитической системы. У больных с тромбозами существенно чаще было отмечено снижение уровня плазминогена (45,4% детей) и антиплазмина (45,4% детей), что свидетельствует об уменьшении фибрино-литической активности плазмы у детей с тромботиче-скими осложнениями. Также у больных с тромбозами было выявлено некоторое снижение активности естественных ингибиторов тромбина антитромбина III и протеина С. Повышение уровней D-димера наблюда-
Таблица 2
Частота тромбозов при изменениях показателей эхокардиографии у больных с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным фенотипом
Изученные параметры Больные с КМП
с тромбозом (я=11) без тромбоза, (n=89) Р
ЛП Z-score норма 1 (9) 45 (50,5) 1
больше нормы 10 (90) 44 (49,4)
меньше нормы 0 0
ПП Z-score норма 4 (36,3) 72 (80,8) 0,009
больше нормы 7 (63,6) 17 (35,4)
меньше нормы 1 (9) 26 (29,2)
ПЖ Z-score норма 5 (45,4) 54 (60,6) 0,007
больше нормы 5 (45,4) 9(10,1)
КДР Z-score норма 0 26 (29,2) 0,331
больше нормы 11(100) 47 (70,7%)
Асинхрония МЖП да 7 (63,6) 35 (39,3) 0,805
нет 4 (36,3) 33 (54)
0 0 29 (32,5)
МК 1-2 4 (36,3) 46 (51,4) 0,049
3-4 7 (63,6) 14 (15,7)
0 3 (27,2) 57 (64)
ТК 1-2 5 (45,4) 18 (20,2) 0,001
3 3 (27,2) 2 (2,2)
норма 2 (18,1) 72 (80,8)
СД в ЛА 30-40 4 (36,3) 7 (7,8) 0,046
40-50 3 (27,2) 6 (6,7)
выше 50 2 (18,1) 4 (4,4)
Примечание. В скобках указаны значения в процентах. Обозначения: КДР - конечно-диастолический размер, МЖП -межжелудочковая перегородка, МК - митральный клапан, ТК-трикуспидальный клапан, СД в ЛА - систолическое давление в легочной артерии.
оригинальная статья
Таблица 3
Распределение частот генотипов генов системы гемостаза и тромбоцитарных рецепторов у пациентов с тромбозом и
без такового
Полиморфизмы генов Генотип Частота генотипа Р
с тромбозом без тромбоза
FV GG 11 (100) 80 (94,1) 1
GA 0 4(4,7)
AA 0 1 (1,1)
FII GG 9(81,8) 81 (95,2) 0,74
GA 2 (18,1) 3(3,5)
AA 0 1(1,1)
ITGB3 Leu/ Leu 8 (72,7) 64 (75,2) 0,6
Leu/Pro 3 (27,2) 20 (23,5)
Pro/Pro 0 1(1,1)
PAI-1 5G/5G 2 (18,1) 23 (27) 0,74
4G/5G 6(54,5) 34 (49)
4G/4G 3 (27,2) 28 (32,9)
F1 (FGB) GG 5 (45,4) 52 (61,1) 0,87
GA 5 (45,4) 29 (34,1)
AA 1 (9,0) 4 (4,7)
MTHFR cc 8 (72,7) 43 (50,5) 0,6
CA 3 (27,2) 36 (42,3)
AA 0 6 (7)
MTRR AA 2 (18,1) 18 (21,1) 0,48
AG 4 (36,3) 45 (52,9)
GG 5 (45,4) 22 (25,8)
MTR AA 5 (83,3) 28 (62,2) 0,82
AG 1 (16,6) 14 (31,1)
GG 0 3(6,6)
Примечание. В скобках указаны значения в процентах.
Таблица 4 Ассоциации исследуемых генотипов с риском
тромботических осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным фенотипом
мутация/ нет мутации ОШ (OR) ОР (RR)
F5 - -
F2 5,93 (0,92-38,25) 4,29 (1,13-16,31)*
ITGB3 0,84 (0,16-4,37) 0,86 (0,19-3,85)
PAI-1 3,05 (0,36-25,68) 2,82 (0,37-21,41)
FGB 1,95 (0,49-7,77) 1,83 (0,52-6,38)
MTHFR 0,29 (0,06-1,49) 0,32 (0,07-1,48)
MTRR 0,91 (0,17-4,78) 0,92 (0,21-4,1)
MTR 0,43 (0,04-4,13) 0,46 (0,06-3,8)
Примечание. р - статистическая значимость. В скобках (95% С1) - 95% доверительный интервал.
лось у 72,7 % детей с тромбозами, что в 5 раз чаще, чем у детей без тромбоза (табл. 5). Повышение активности фактора Виллебранда было отмечено у 81,8 % детей с тромбозами, при этом у детей без тромботических осложнений повышение данного фактора отмечалось у 5,6% детей соответственно.
Антитромботическую терапию получали 78(78%)
больных ХСН при КМП с дилатационным фенотипом, среди них тромботические осложнения были выявлены у 3-х (3,8%) детей. В первом случае ребенок получал фраксипарин в профилактической дозе по месту жительства без контроля антиХа-активности. При поступлении больного в клинику у него впервые по ЭхоКГ был визуализирован тромб в полости ЛЖ. В коагулограмме была выявлена низкая активность антиХа фактора - 0,1 МЕд/мл (при целевых значениях в профилактической дозе 0,2-0,4 Мед/л), наряду с выраженным повышением уровня Э-димера до 8,3 мкг/мл (норма до 0,24 мкг/мл). В двух других случаях больные получали ацетилсалициловую кислоту в дозе менее 1 мг/кг/сут, при этом у одного пациента при контроле агрегатограммы была выявлена гиперагрегация с арахидоновой кислотой (90 при норме на фоне терапии ниже 20), что указывает на недостаточную дозу ацетилсалициловой кислоты, у второго пациента контроль агрегатограммы не проводился, однако был определен высокий уровень гомоцистенина в крови, который является одним из фактов повреждения эндотелия сосудов и формирования тромбоза.
Таким образом, проведенные нами исследования показали, что5 больные ХСН 2А-3 ст, ФК 3-4ст при КМП с дилатационным фенотипом, особенно в период декомпенсации, имеют высокий риск тромбоэмбо-лических осложнений и им необходимо обязательное проведение первичной или вторичной антитромбо-
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 5
Изменения параметров плазменного гемостаза у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатии с дилатационным фенотипом
Изученные параметры КМП Р
с тромбозом (я=11) без тромбоза (n=89)
ниже нормы норма выше нормы ниже нормы норма выше нормы
Протромбин по Квику, % 1 (9%) 5 (45.4) 5 (45,4%) 7 (7,8%) 77 (86,5%) 5 (5,6) 0,000
ПВ, сек 7(63,6) 4 (36,3) 0 1 (1,1) 69 (77,5) 19 (21,3) 0,000
МНО 4 (36,3) 5 (45,4) 2 (18,1) 3 (3,3) 75 (84,2) 11 (12,3) 0,003
ТВ, сек 1 (9) 10 (90,9) 0 9 (10,1) 76 (85,3) 4 (4,4) 0,78
Фибриноген, г\л 1 (9) 9(81,8) 1 (9) 1 (1,1) 82 (92,1) 6 (6,7) 0,014
АЧТВ, сек 2 (18,1) 8 (72,7) 1 (9) 6 (6,7) 68 (76,4) 15 (15,8) 0,312
D-димер, мг\мл 0 3 (27,2) 8 (72,7) 0 78 (87,6) 11 (12,3) 0,01
АТ III, % 2 (18,1) 7 (63,6) 1 (9) 20 (22,4) 64 (71,9) 5 (5,6) 0,537
Протеин С, % 2 (18,1) 9 (81,8) 0 5 (5,6) 72 (80,8) 12 (13,4) 0,262
Плазминоген, % 5 (45,4) 6 (54,5) 0 4 (4,4) 74 (83,1) 11 (12,3) 0,002
Антиплазмин, % 5 (45,4) 6 (54,5) 0 3 (3,3) 67 (75,2) 19 (21,3) 0,000
Ф.Виллебранда, % 1 (9) 1 (9) 9 (81,8) 6 (6,7%) 68 (76,4) 5 (5,6) 0,001
Примечание. В скобках указаны значения в процентах.
тической профилактики. При этом самой значимой профилактической мерой являются достижение необходимой антикогуляции и/или антиагрегации адекватно подобранными и контролируемыми дозами препаратов.
О бсужде ние
Данные о распространенности тромбозов у больных ХСН при КМП с дилатационным фенотипом всё ещё ограничены. Частота внутрисердечных тромбозов при дилатационной КМП колеблется от 1 до 16%, а по данным аутопсии увеличивается до 43-57% [2, 22, 23]. В нашем исследовании в когорте из 100 больных с ХСН при КМП с дилатационным фенотипом, тромботические осложнения были выявлены у 11 (11%) детей. Риск тромботических осложнений прямо зависел от тяжести ХСН. Среди детей с ХСН 2Б ст тромбоз регистрировался в 27% случаев (у 7 детей из 30), при ХСН 3 ст в 50% случаев, в то время как при ХСН 2А ст тромбоз был выявлен у 3 из 81 больного, что составило 3,7%. По данным ряда авторов у взрослых больных была определена зависимость частоты тромбозов от тяжести течения ХСН, при этом в случае лёгкой и среднетяжёлой ХСН тромбоэмболия регистрировалась в течение года у 1,6-2,5% больных, а в случае тяжёлой ХСН - у 5-14,5% [24-26].
При этом была определена связь выраженной систолической дисфункции с частотой тромботических осложнений [27]. По нашим данным средняя фракция выброса у детей с КМП, осложненной тромбозом составила 32,67±12,53%, что в 1,2 раза ниже, чем у детей без тромбоза (41,08±19,22%) (р < 0,05). Та-
ким образом, тромботические осложнения в нашем исследовании отмечались при ФВ ЛЖ ниже 40%, причем в 27% случаев ФВ ЛЖ была ниже 20%.
Анализ изменений параметров системы гемостаза показал, что у детей с КМП, осложненной тромбозами, по сравнению с больными ХСН без тромбозов отмечается выраженная гиперкоагуляция с признаками активации внутрисосудистого свертывания крови, более выраженная у больных при КМП с дилатацион-ным фенотипом, когда в реализации тромботического синдрома важную роль играет гиперкоагуляция крови за счет снижения ее антикоагулянтной активности. В связи с этим, очевидно, что повышение уровней протромбина, Э-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения содержания антитромбина III, протеина С, плазминогена и антиплазмина являются гемостазио-логическими предикторами риска развития тромбо-тических осложнений у больных с КМП [28].
В настоящее время интенсивно изучаются этиология, патогенез и клиника наследственных и приобретенных тромбофилий у взрослых [18, 29]. Относительно детской популяции, в том числе у детей с КМП, данные исследования немногочисленны [30]. При этом можно полагать, что сочетание гемодинами-ческих нарушений у больных КМП с дилатационным фенотипом с наследственными аномалиями свертывающей системы является определяющим фактором для развития тромботических осложнений. Исследование полиморфизмов генов, участвующих в системе свертывания крови, является актуальным с точки зрения оценки риска развития фатальных тромбозов у детей с ХСН [11-13]. Известно, что носительство мутантного аллеля 20210 А гена ЯII является значи-
оригинальная статья
мым фактором риска тромбозов у детей и лиц молодого возраста [6, 8]. Доказано, что генотип 20210 GA гена FII встречается у 6-9% новорожденных с ише-мическими инсультами, а риск развития инсультов у детей с полиморфизмом G20210A гена FII в 5 раз выше, чем без нее. Данная мутация повышает риск развития венозных тромбозов до 4 раза, а по некоторым сведениям - в 30 раз [17, 18]. По нашим данным носительство гетерозиготного генотипа GA гена FII у пациентов с ХСН при КМП с дилатационным фенотипом и тромбозом увеличивает риск тромботи-ческих осложнений в 5 раз по сравнению с пациентами без тромботических осложнений (18,1 против 3,5 соответственно, OR = 5,93; 95% CI: 0,92-38,25; p < 0,05). При этом носительство полиморфных вариантов генов системы гемостаза FV, FGB, PAI-1, ITGB3, MTHFR, MTRR, MTR не ассоциировано с риском развития тромбоза у детей с ХСН на фоне КМП с дила-тационным фенотипом.
Несомненно актуальным является вопрос о назначении профилактической антитромботической терапии у больных с ХСН при КМП с дилатационным фенотипом [26, 31]. В нашем исследовании на момент включения в исследование, антитромботическую терапию получало 78 детей (78%), среди них тромботические осложнения были определены у 3 (3,8%) больных. Среди пациентов, не получавших медикаментозной профилактики, было 22 ребенка, среди которых тромбоз реализовался в 40,9% (9 человек) случаев. Однако, среди детей с тромбозами на фоне антитромботической терапии (аце-тисалициловая кислота, фраксипарин), уровень антиХа-фактора и агрегация с арахедоновой кислотой, не были в терапевтическом диапазоне. В связи с этим мы рекомендуем целевое назначение антитромботической терапии больным КМП с дилатационном фенотипом с ХСН 2Б-3ст, ФК III-IV, систолической дисфункцией с ФВ ниже 40%. При назначении антитромботического лечения необходим тщательный мониторинг и корректировка дозировки препаратов.
Таким образом, раннее выявление возможных факторов риска тромботических осложнений и планирование антитромботической терапии позволит уменьшить частоту тромбозов и значительно улучшить общий прогноз у детей с ХСН при КМП с дила-тационным фенотипом. Можно полагать, что далеко не все дети являются кандидатами для первичной антитромботической профилактики, тем не менее необходимость ее проведения в определенных группах становится все более очевидной. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью и выраженной систолической дисфункцией левого желудочка существует значительный риск формирования тромба, особенно при носительстве патологической аллели A гена F2 и гиперкоагуляции по данным коагулограм-мы. Таким больным ХСН показано назначение профилактической антитромботической терапии с достижением адекватного терапевтического диапазона.
Конфликт интересов. Автор данной статьи подтвердила отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
■
ЛИТЕРАТУРА
■
1. Jammal Addin MB, Young D, McCarrison S, Hunter L. Dilated cardiomyopathy in a national paediatric population. Eur J Pediatr. 2019. doi: 10.1007/s00431-019-03404-w.
2. Chen K, Williams S, Chan AK, Mondal TK. Thrombosis and embolism in pediatric cardiomyopathy. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(3): 221-30. doi: 10.1097/MBC.0b013e32835bfd85.
3. Barberato MF, Barberato SH. Foetal dilated cardiomyopathy with left ventricular thrombosis. Cardiol Young. 2015; 25(6): 1191-2. doi: 10.1017/S104795111500027X.
4. Bakalli A, Georgievska-Ismail L, Kojinaj D, Musliu N, Krasniqi A, Pl-lana E. Prevalence of left chamber cardiac thrombi in patients with dilated left ventricle at sinus rhythm: the role of transesophageal echocardiography. J ClinUltrasound 2013; 41: 38-45.
5. Bakalli A, Kamberi L, Pllana E, Zahiti B, Dragusha G, Brovina A. The influence of left ventricular diameter on left atrial appendage size and thrombus formation in patients with dilated cardiomyopathy. Turk KardiyolDernArs. 2010; 38: 90- 4.
6. Falk RH, Foster E, Coats MH. Ventricular thrombi and thromboembolism in dilated cardiomyopathy: a prospective followup study. Am Heart J 1992; 123: 136-42.
7. Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Colan S.D., Lu M., Pahl E. et al. Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators. Cardiomyopathy Phenotypes and Outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail. 2015; 21(11): 877-84.
8. Басаргина Е.Н., Умарова М.К., Савостьянов К.В., Деревнина Ю.В., Смирнов И.Е. Частота тромботических осложнений и особенности генотипов полиморфных маркеров генов гемостаза у детей с некомпактной кардиомиопатией. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3): 139-44. DOI: 10.18821/1560-9561-201720-3-139-144
9. Умарова М.К., Басаргина Е.Н., Смирнов И.Е. Некомпактный миокарда левого желудочка у детей: клинические проявления и прогноз. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3): 174-82. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19-3-174-182
10. Комарова Н.Л., Сиденко А.В., Смирнов И.Е., Герасимова Н.П., Басаргина Е.Н., Федорова Н.В. и др. Перфузионная сцинтигра-фия миокарда при различных формах патологии сердца у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(6): 364-71. DOI: 10.18821/1560-9561-2017-20-6-364-371
11. Dal Ferro M, Stolfo D, Altinier A, Gigli M, Perrieri M, Ramani F et al. Association between mutation status and left ventricular reverse remodelling in dilated cardiomyopathy. Heart. 2017; 103(21): 1704-10. doi: 10.1136/heartjnl-2016-311017.
12. Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A, Lai A, Haas J, Holzer DB et al. Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol. 2017; 106(2): 127-1 39. doi: 10.1007/s00392-016-1033-6.
13. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Wang P, Sanders-van Wijk S, Merken JJ, Adriaansen YA et al. Clinical Phenotype and Genotype Associations With Improvement in Left Ventricular Function in Dilated Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2018; 11(11): doi: 10.1161/ Circheartfailure.118.005220.
14. Dziewi^cka E, Wisniowska-Smialek S, Khachatryan L, Karabinowska A, Szymonowicz M, Podolec P et al. Relationships between left ventricular geometry (sphericity index) and remodeling in dilated cardiomyopathy. Minerva Cardioangiol. 2019. doi: 10.23736/S0026-4725 .19.04856-4.
15. Reichart D, Magnussen C, Zeller T, Blankenberg S. Dilated Cardio-myopathy - From Epidemiologic to Genetic Phenotypes A Transla-tional Review of Current Literature. J Intern Med. 2019. doi: 10.1111/ joim.12944.
16. Schranz D, Recla S, Malcic I, Kerst G, Mini N, Akintuerk H. Pulmonary artery banding in dilative cardiomyopathy of young children: review and protocol based on the current knowledge. Transl Pediatr. 2019; 8(2): 151-60. doi: 10.21037/tp.2019.04.09.
17. Carreira IM. Molecular characterization of dilated cardiomyopathy. Rev Port Cardiol. 2019; 38(2): 141-2. doi: 10.1016/j.repc.2019.02.002.
18. Yu J, Zeng C, Wang Y. Epigenetics in dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol. 2019; 34(3): 260-269. doi: 10.1097/HC0.0000000000000616.
19. Вашукова Е.С. Современные подходы к диагностике наследственных форм тромбофилии // Российский педиатрический журнал. 2008; 5: 49-53.
20. Капустин С.И. Наследственная тромбофилия как полигенная патология. Тромбоз, гемостаз и реология. 2006; 2: 24-34.
21. Момот, А. П. Состояние тромботической готовности - возможности современной диагностики и перспективы. Медицинский алфавит. 2013; 1(3): 20-3.
22. Khmelnickaya K, Shlyakhto EV, Sitnikova HY. Left ventricular aneu-
ORIGINAL ARTIcLE
rysm and endothelium-dependent hemostasis in patients with chronic heart failure. J Clin lipid. 2008; 2(55): 395-6.
23. Lin KY, KerurB, Witmer CM, BeslowLA, LichtDJ, IchordRN, Kaufman BD. Thrombotic events in critically ill children with myocarditis. Cardiol Young. 2014; 24(5): 840-7.
24. Mene-Afejuku TO, Akinlonu A, Dumancas C, Lopez PD, Cardenas R, Sueldo C et al. Relationship between pulmonary hypertension and outcomes among patients with heart failure with reduced ejection fraction. HospPract. 2019: 1-6. doi: 10.1080/21548331.2019.1628615.
25. Herath VC, Gentles TL, Skinner JR. Dilated cardiomyopathy in children: Review of all presentations to a children's hospital over a 5-year period and the impact of family cardiac screening. J Paediatr Child Health. 2015; 51(6): 595-9. doi: 10.1111/jpc.12787.
26. Fadl S, Wahlander H, Fall K, Cao Y, Sunnegardh J. The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis. Acta Paediatr. 2018; 107(4): 672-7. doi: 10.1111/ apa.14183.
27. Rubis P, Toton-Zuranska J, Wisniowska-Smialek S, Kolton-Wroz M, Wolkow P, Wypasek E et al. Right ventricular morphology and function is not related with microRNAs and fibrosis markers in dilated cardiomyopathy. Cardiol J. 2018; 25(6): 722-31. doi: 10.5603/ CJ.a2017.0099.
28. Ahmad F, McNally EM, Ackerman MJ, Baty LC, Day SM, Kullo IJ et al. Establishment of Specialized Clinical Cardiovascular Genetics Programs: Recognizing the Need and Meeting Standards: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Genom Precis Med. 2019. doi: 10.1161/HCG.0000000000000054.
29. Elikowski W, Malek-Elikowska M, Fertala N, Zawodna M, Kruzel K. Fast apixaban-related resolution of left ventricular thrombi in a patient with dilated cardiomyopathy. PolMerkur Lekarski. 2018; 44(259): 19-22.
30. Stoll VM, Hess AT, Rodgers CT, Bissell MM, Dyverfeldt P, Ebbers T et al. Left Ventricular Flow Analysis. Circ Cardiovasc Imaging. 2019; 12(5): e008130. doi: 10.1161/Circimaging.118.008130.
31. Березовский Д.П. Молекулярно генетические основы тромбофи-лий. Гематология и трансфузиология. 2008; 53(6): 36-41.
■
REFERENCES
■
1. Jammal Addin MB, Young D, McCarrison S, Hunter L. Dilated cardiomyopathy in a national paediatric population. Eur J Pediatr. 2019. doi: 10.1007/s00431-019-03404-w.
2. Chen K, Williams S, Chan AK, Mondal TK. Thrombosis and embolism in pediatric cardiomyopathy. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(3): 221-30. doi: 10.1097/MBC.0b013e32835bfd85.
3. Barberato MF, Barberato SH. Foetal dilated cardiomyopathy with left ventricular thrombosis. Cardiol Young. 2015; 25(6): 1191-2. doi: 10.1017/S104795111500027X.
4. Bakalli A, Georgievska-Ismail L, Kojinaj D, Musliu N, Krasniqi A, Pl-lana E. Prevalence of left chamber cardiac thrombi in patients with dilated left ventricle at sinus rhythm: the role of transesophageal echocardiography. J ClinUltrasound. 2013; 41: 38-45.
5. Bakalli A, Kamberi L, Pllana E, Zahiti B, Dragusha G, Brovina A. The influence of left ventricular diameter on left atrial appendage size and thrombus formation in patients with dilated cardiomyopathy. Turk KardiyolDernArs. 2010; 38: 90- 4.
6. Falk RH, Foster E, Coats MH. Ventricular thrombi and thromboembolism in dilated cardiomyopathy: a prospective followup study. Am Heart J. 1992; 123: 136-42.
7. Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Colan S.D., Lu M., Pahl E. et al. Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators. Cardiomyopathy Phenotypes and Outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail. 2015; 21(11): 877-84.
8. Basargina E.N., Umarova M.K., Savost'yanov K.V., Derevnina Yu.V., Smirnov I.E. The frequency of thrombotic complications and features of genotypes of polymorphic markers of hemostatic genes in children with noncompact cardiomyopathy. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(3): 139-44. DOI: 10.18821/1560-9561-2017-20-3-139-144. (In Russian)
9. Umarova M.K., Basargina E.N., Smirnov I.E. Left ventricular noncom-paction in children: clinical manifestations and prognosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19(3): 174-82. (In Russian).
DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19-3-174-182
10. Komarova N.L., Sidenko A.V., Smirnov I.E., Basargina E.N., Fedorova N.V. et al. Perfusion myocardial scintigraphy in various forms of heart disease in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(6): 364-71. (In Russian). DOI: 10.18821/1560-9561-2017-20-6-364-371
11. Dal Ferro M, Stolfo D, Altinier A, Gigli M, Perrieri M, Ramani F et al. Association between mutation status and left ventricular reverse remodelling in dilated cardiomyopathy. Heart. 2017; 103(21): 1704-10. doi: 10.1136/heartjnl-2016-311017.
12. Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A, Lai A, Haas J, Holzer DB et al. Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol. 2017; 106(2): 127-39. doi: 10.1007/s00392-016-1033-6.
13. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Wang P, Sanders-van Wijk S, Merken JJ, Adriaansen YA. et al. Clinical Phenotype and Genotype Associations With Improvement in Left Ventricular Function in Dilated Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2018; 11(11): doi: 10.1161/ Circheartfailure.118.005220.
14. Dziewi^cka E, Wisniowska-Smialek S, Khachatryan L, Karabinowska A, Szymonowicz M, Podolec P et al. Relationships between left ventricular geometry (sphericity index) and remodeling in dilated cardiomyopathy. Minerva Cardioangiol. 2019. doi: 10.23736/S0026-4725 .19.04856-4.
15. Reichart D, Magnussen C, Zeller T, Blankenberg S. Dilated Cardiomyopathy - From Epidemiologic to Genetic Phenotypes A Transla-tional Review of Current Literature. J Intern Med. 2019. doi: 10.1111/ joim.12944.
16. Schranz D, Recla S, Malcic I, Kerst G, Mini N, Akintuerk H. Pulmonary artery banding in dilative cardiomyopathy of young children: review and protocol based on the current knowledge. TranslPediatr. 2019;8(2):151-160. doi: 10.21037/tp.2019.04.09.
17. Carreira IM. Molecular characterization of dilated cardiomyopathy. Rev Port Cardiol. 2019; 38(2): 141-2. doi: 10.1016/j.repc.2019.02.002.
18. Yu J, Zeng C, Wang Y. Epigenetics in dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol. 2019; 34(3): 260-9. doi: 10.1097/HC0.0000000000000616.
19. Vashukova E. S. Modern approaches to the diagnosis of hereditary forms of thrombophilia. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2008; 5: 49-53.(In Russian)
20. Kapustin S.I. Inherited thrombophilia as a polygenic disease. Thromb. Haemost. 2006; 2: 24-34. (In Russian)
21. Momot A.P. Thrombotic state of readiness - the possibilities of modern diagnostics and prospects. Medical alphabet. 2013; 3: 70-6. (In Russian)
22. Khmelnickaya K, Shlyakhto EV, Sitnikova HY. Left ventricular aneu-rysm and endothelium-dependent hemostasis in patients with chronic heart failure. J Clin Lipid. 2008; 2(55): 395-6.
23. Lin KY, Kerur B, Witmer CM, Beslow LA, Licht DJ, Ichord RN, Kaufman BD. Thrombotic events in critically ill children with myocarditis. Cardiol Young. 2014; 24(5): 840-7.
24. Mene-Afejuku TO, Akinlonu A, Dumancas C, Lopez PD, Cardenas R, Sueldo C et al. Relationship between pulmonary hypertension and outcomes among patients with heart failure with reduced ejection fraction. Hosp Pract. 2019: 1-6. doi: 10.1080/21548331.2019.1628615.
25. Herath VC, Gentles TL, Skinner JR. Dilated cardiomyopathy in children: Review of all presentations to a children's hospital over a 5-year period and the impact of family cardiac screening. J Paediatr Child Health. 2015; 51(6): 595-9. doi: 10.1111/jpc.12787.
26. Fadl S, Wählander H, Fall K, Cao Y, Sunnegardh J. The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis. Acta Paediatr. 2018; 107(4): 672-7. doi: 10.1111/ apa.14183.
27. Rubis P, Toton-Zuranska J, Wisniowska-Smialek S, Kolton-Wroz M, Wolkow P, Wypasek E et al. Right ventricular morphology and function is not related with microRNAs and fibrosis markers in dilated cardiomyopathy. Cardiol J. 2018; 25(6): 722-31. doi: 10.5603/ CJ.a2017.0099.
28. Ahmad F, McNally EM, Ackerman MJ, Baty LC, Day SM, Kullo IJ et al. Establishment of Specialized Clinical Cardiovascular Genetics Programs: Recognizing the Need and Meeting Standards: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Genom Precis Med. 2019. doi: 10.1161/HCG.0000000000000054.
29. Elikowski W, Malek-Elikowska M, Fertala N, Zawodna M, Kruzel K. Fast apixaban-related resolution of left ventricular thrombi in a patient with dilated cardiomyopathy. Pol Merkur Lekarski. 2018; 44(259): 1922.
30. Stoll VM, Hess AT, Rodgers CT, Bissell MM, Dyverfeldt P, Ebbers T et al. Left Ventricular Flow Analysis. Circ Cardiovasc Imaging. 2019; 12(5):e008130. doi: 10.1161/Circimaging.118.008130.
31. Berezovsky D. P. Molecular genetic basis of thrombophilia. Hematology and Transfusiology. 2008; 53(6): 36-41. (In Russian)
Поступила 21.06.2019 Принята в печать 26.06.2019
