CC BY
19
78
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.12-008.46-06:616-005.6
Деревнина Ю.В., Басаргина Е.Н., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Гордеева О.Б.
ЧАСТОТА ТРОМБОЗОВ У БОЛЬНЫх С СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬю НА ФОНЕ КАРДИОМИОПАТИИ С ДИЛАТАЦИОННЫМ ФЕНОТИПОМ
ФГАУ « Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Тромботические осложнения являются существенным фактором риска, влияющим на прогноз и течение кардио-миопатий (КМП)у детей. Обследовано 94ребенка сКМП, из них 49 - с дилатационной КМП (ДКМП), 45 - с некомпактной КМП (НКМП) дилатационного фенотипа. Тромбозы были выявлены у 9 больных, из них 7 было с ДКМП и 2 с НКМП. У детей с ДКМП в 4-х случаях тромб локализовался в полости левого желудочка, по одному в левом предсердии, правом желудочке, и верхней полой вене. У детей с НКМП внутрисердечного тромбообразования не определяли, у одного больного было выявлено острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, у второго - тромб был определён в верхней полой вене. Тромбозы у больных ДКМП выявлялись на фоне тяжелой систолической дисфункции левого желудочка (ФВ ЛЖ ниже 30 %), а у детей с НКМП - при умеренной дисфункции. Также наибольшая частота тромботических осложнений отмечена при III и IV ФК ХСН. При этом не установлено влияния полиморфных маркеров G1691A гена F5, G20210A гена F2, С677Т генаMTHFR на частоту тромбозов. Авторы полагают, что формирование тромбов при выраженной дисфункции ЛЖ у детей с КМП следует учитывать при определении тактики лечения таких больных, необходимо решать вопрос о подключении антитромботической терапии.
Ключевые слова: кардиомиопатии у детей; тромбоз; дилатационный фенотип; сердечная недостаточность; полиморфные маркёры; антитромботическая терапия.
Для цитирования: Деревнина Ю.В., Басаргина Е.Н., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Гордеева О.Б. Частота тромбозов у больных с сердечной недостаточностью на фоне кардиомиопатии с дилатационным фенотипом. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(2): 78-84. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-2-78-84.
Derevnina Yu.V., Basargina E.N., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Gordeeva O.B.
THE PREVALENCE OF THROMBOTIC EVENTS IN CHILDREN WITH HEART FAILURE ON THE BACKGROUND OF THE DILATED CARDIOMYOPATHY PHENOTYPE
National Medical Research Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, 119991, Moscow, Russia
Thrombotic events seem to be one of the most common and severe complications having a direct impact on the course of the disease in patients with cardiomyopathy.There were examined 94 children with dilated cardiomyopathy (DCMP) phenotype [49 children with dilated cardiomyopathy (DCMP), including 45 patients with non-compaction cardiomyopathy (NCMP) and remodeling in dilated phenotype]. Thromboses were diagnosed in 9 patients, including 7 DCMP and 2 NCMP cases. In 4 DCMP children, the thrombus was localized in the cavity of the left ventricle, one in the left atrium, the right ventricle, and the inferior vena cava. In NCMP children, intracardiac thrombus formation was not determined, one patient was diagnosed with an acute ischemic disorder of the cerebral circulation; in the second one, the thrombus was detected in the superior vena cava. Thrombosis in DCMP patients was detected against a background of a severe systolic dysfunction of the left ventricle (LVEF of below 30%), and in NCMP children with a moderate dysfunction. Also, the greatest prevalence rate of thrombotic complications was noted in Functional Class III and IV heart failure cases. At the same time, there was no established any influence ofpolymorphic markers G1691A of gene F5, G20210A of gene F2, C677T of MTHFR gene on the prevalence of thrombotic events. The authors believe the formation of thrombi with the severe LV dysfunction in children with cMYP should be taken into account in the determination the tactics of the treatment of such patients, as it is necessary to make a decision about administering antithrombotic therapy.
Keywords: cardiomyopathy in children; thrombosis; dilated phenotype; heart failure; polymorphic markers; antithrombotic therapy.
For citation: Derevnina Yu.V., Basargina E.N., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Gordeeva O.B. The prevalence of thrombotic events in children with heart failure on the background of the dilated cardiomyopathy phenotype. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(2): 78-84. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-2-78-84.
For correspondence: Yuliya V Derevinia, a postgraduate student of the National Medical Research Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russia. E-mail: julia06012@mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 21.03.2018 Accepted 04.04.2018
Для корреспонденции: Деревнина Юлия Владимировна, аспирант кардиологического отделения «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: julia06012@mail.ru
ORIGINAL ARTICLE
^^ардиомиопатии (КМП) - это гетерогенная нозо-К логическая группа, объединяющая различные Л формы патологии миокарда при отсутствии артериальной гипертензии, коронарного атеросклероза, поражений клапанов сердца или врождённых пороков сердца, которые могли бы объяснить наличие данных нарушений. КМП могут поражать только сердце или являться частью системного заболевания. Часто приводят к внезапной сердечной смерти или инвалидизации вследствие сердечно-сосудистой недостаточности [1-3].
Распространённой формой КМП является дилата-ционная кардиомиопатия (ДКМП), которая характеризуется снижением сократительной функции миокарда, обусловленной первичным повреждением кардиомио-цитов, кардиомегалией за счёт выраженной дилатации левого и/или обоих желудочков и развитием прогрессирующей хронической сердечной недостаточности (ХСН), часто рефрактерной к проводимой терапии [4]. Клинически ДКМП проявляется тремя основными синдромами: ХСН (левожелудочковой или бивен-трикулярной); нарушениями ритма и проводимости (желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий, АВ-блокады и блокады ножек пучка Гиса); тромбо-эмболическими осложнениями, которые утяжеляют течение основного заболевания и его прогноз [5-7].
Третьей по частоте распространения у детей является врождённая кардиомиопатия - некомпактный миокард (НКМП), характеризующаяся наличием сетчатой структуры из переплетённых волокон миокарда, выстланных эндотелием, при этом трабекулярный слой миокарда становится четко отличим от располагающегося под ним компактного слоя (двуслойный миокард) [8-10]. Основные проявления НКМП включают в себя ХСН, разнообразные нарушения ритма и проводимости сердца, тромбоэмболию, а также внезапную смерть [11-13].
Одним из многих осложнений КМП, преимущественно с дилатационным фенотипом, является возникновение внутрисердечных тромбов [13-15]. Систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), стаз крови в дилатированных полостях сердца, наличие прокоагу-лянтной эндокардиальной поверхности, состояние гиперкоагуляции и аритмии - все эти факторы вовлечены в патогенез тромбоза. При этом наличие ХСН ассоциируется с повышенным риском тромбоэмболий. Гиперактивация симпатоадреналовой системы при ХСН может оказывать протромбогенное воздействие на систему гемостаза. Тромбы можно обнаружить в одной или нескольких камерах сердца, но чаще они локализуется в ЛЖ [15-17]. При НКМП к тромбозу могут предрасполагать турбулентный поток крови и участки застоя крови в желудочках в пространствах между патологическими трабекулами [17,18].
Однако частота тромбозов при ХСН на фоне дила-тационного фенотипа КМН у детей изучена еще недостаточно, что явилось целью нашей работы.
Материалы и методы
Проведен ретро- и проспективный анализ историй болезней 94 детей (44 мальчиков и 50 девочек)
в возрасте от 1 мес до 18 лет, госпитализированных в кардиологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с дилатационным фенотипом ремоделирования сердца. Основную группу составили 49 больных с ДКМП, группу сравнения -45 пациентов с НКМП, дилатационный фенотип. В группу детей с ДКМП вошло 23 (46,9%) мальчика и 26 (53,0%) девочек. Среди детей с НКМП было 21 (46,6%) мальчик и 24 (53,3%) девочки.
Диагноз был выставлен в соответствии с классификацией кардиомиопатий [19-21]. При анализе частоты тромботических событий учитывались случаи внутрисердечного/внутрисосудистого тром-бообразования. Случаи тромбоза фиксировали по данным эхокардиографии как во время наблюдения в стационаре, так и по месту жительства по данным медицинской документации. Проводился анализ данных анамнеза, клинических, инструментальных и молекулярно-генетических исследований с определением мутаций, ассоциированных с риском развития тромбофилии. Тяжесть состояния больных оценивалась по клиническим проявлениям ХСН в соответствии с классификацией Российского общества специалистов по сердечной недостаточности у детей старшего и младшего возраста. Функциональный класс (ФК) ХСН определялся в соответствии с классификацией NYHA (New York Heart Association) у детей старше 7 лет и классификация по Ross для пациентов до 7 летнего возраста. По данным ЭхоКГ фиксировали локализацию тромба, наличие эмболи-зации с последующими осложнениями (неврологическими, легочными), размеры полостей сердца, наличие признаков НКМП, оценку систолической дисфункции ЛЖ по методу Симпсона (нет - выше 55%, умеренная - 55-30% и тяжелая - ниже 30%) [22-24]. Молекулярно-генетическое обследование включало оценку полиморфных маркёров: протромбин FII G20210A G > A, фактор V Лейден FVR506Q G > А и метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR) C677T С > T. [25, 26].
Критерии исключения: пациенты старше 18 лет, наличие сопутствующей патологии сердечнососудистой системы, приводящей к увеличению постнагрузки на миокард левого желудочка, пациенты с ремоделированием сердца на фоне врожденного порока сердца, болезни накопления, тромботические осложнение на фоне инфекционного эндокардита.
Статистическая обработка данных была проведена с использованием пакета статистического анализа данных SPSS Statistic (ver.20) и StatSoft Statistica (версия 6,0). Различия между величинами считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
Тромботические осложнения были выявлены у 9 больных, из них 7 детей с ДКМП и 2 - с НКМП. У 4 пациентов тромб локализовался в полости ЛЖ, в 1 случаях в левом предсердии и у 1 больного в правом желудочке, что осложнилось тромбоэмболией легочной артерии, у 1 пациента отмечался тромбоз верхней полой вены. Следовательно, для больных с ДКМП
80
оригинальная статья
Таблица 1
характеристика больных с КМП в зависимости от локализации тромбоза
Пол (мальчики/девочки) ДКМП (n = 49) НКММ (n = 45)
n % n %
23/26 46,9/53,0 21/24 46,6/53,3
Тромботические осложнения: 7 14,2 2 4,4
- тромб ЛЖ, п = 3 2/2 28,5/28,5 0/0 0/0
- тромб ЛП, п = 2 0/1 0/14,2 0/0 0/0
- тромб ПЖ, п = 1 0/1 0/14,2 0/0 0/0
- тромб в области ВПВ, п = 2 0/1 0/14,2 0/1 0/50
- ОНМК, п = 1 0/0 0/0 0/1 0/50
Таблица 2
Клиническая характеристика больных в зависимости от фракции выброса левого желудочка и от функционального класса хСН
Параметры функционального состояния сердца ДКМП (n = 49) НКМП (n = 45)
Всего n (из них с тромбозом) % Всего/ (из них с тромбозом) %
ФВ ЛЖ 55 и выше 0 (0) 0 (0) 1 (0) 2,2 (0)
55-30 29 (1) 59,1 (2) 33 (2) 73,3 (4,4)
Ниже 30% 20 (6) 40,8 (12,2) 11 (0) 24 (0)
ФК ХСН I 6 (0) 12,2 (0) 3 (0) 6,6 (0)
II 29 (2) 59,1 (4,0) 37 (0) 82 (0)
III 13 (4) 26,5 (8,1) 5 (2) 11,1 (4,4)
VI 1 (1) 2 (2,0) 0 (0) 0 (0)
характерна внутрисердечная локализация тромбов, преимущественно ЛЖ (57,1% от числа тромбозов при ДКМП). У больных с НКМП внутрисердечного тромбообразования не установлено, в 1 случае отмечалось острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу, у другого больного тромб локализовался в области верхней полой вены (ВПВ) (табл. 1).
Влияние степени систолической дисфункции и ФК ХСН на частоту тромбо-тических осложнений у больных с дила-тационным фенотипом ремоделирования сердца представлено в табл. 2.
Как показано в табл. 2, у наблюдавшихся нами больных КМП была выявлена умеренная и тяжелая систолическая дисфункция ЛЖ. При этом тромботиче-ские осложнения регистрировались преимущественно при ФВ ЛЖ ниже 30 % (у 6 из 7 больных ДКМП). При НКМП у детей тромботические события отмечались при умеренной систолической дисфункции. В зависимости от функционального класса ХСН были выявлены преимущественно больных с II ФК ХСН, хотя наибольшая частота тромботических осложнений отмечена при III и IV ФК ХСН.
Показано, что тромбозы при КМП многофакторны и обусловлены сочетанием постоянных (генетически детерминированных) и временных факторов тромбогенного риска. К постоянным относится носительство мутации гена, что приводит к нарушению равновесия между прокоагулянтной и антикоагулянтной системами гемостаза [27-29]. Достаточно изученными полиморфизмами генов, влияющими на риск тромбозов у взрослых, являются: протромбин FIIG20210A G > A, фактор V Лейден FV R506Q G > А и мети-лентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR) c677T c > T [26, 30].
Частота аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов системы гемостаза и фолатного цикла у обследованных нами больных представлена в табл. 3.
Молекулярно-генетическое исследование гена F5, F2, MTHFr было проведено у 49 больных с ДКМП и 38 пациентов с НКМП. Как показано табл. 3 для полиморфных маркёров генов F5, F2 преобладающим в основной группе детей являлся нормальный генотип, его доля составила 91,8%, 89,4%, соответственно. Патологический аллель А гена F5 был выявлен у 4 пациентов (8,1%) и представлен генотипом G/a, гомозиготный вариант не регистрировался. Тром-ботические осложнения были определены только у пациентов с нормальным генотипом. Патологический аллель А гена F2 был выявлен у 5 пациентов с ДКМП (10,2 %), из них генотип G/А был выявлен у 4 (8,1%) пациентов, генотип А/А выявлен у 1 больного с ДКМП. Частота тромбозов у пациентов с генотипом
G/А составила 4%, а при нормальном генотипе 10,2% (p > 0,05). У больных с НКМП патологический аллель А гена F5 не была выявлена ни в одном случае. Патологический аллель А гена F2 в группе сравнения был выявлен у 1 больного (2,8%), при этом ассоциации с тромботическими осложнениями не отмечено. По данным анализа частота встречаемости патологического аллеля А гена F2 была выше у пациентов с ДКМП (p = 0,04)
Ген MTHFr встречался у больных ДКМП в трех вариантах: нормальном (59,1%), гетерозиготном (38,7%) и гомозиготном (2%). Аллель Т гена MTHFR выявлен у 20 (40,8%) пациентов, среди которых генотип с/Т был определен у 19 больных (38,7%), генотип Т/Т — у 1 (2%), тромботические осложнения были зарегистрированы у 2 больных с генотипом C/T (4,0%) и у 5 пациентов с нормальным генотипом. У больных НКМП полиморфный маркер MTHFR также был представлен в трех вариантах, их доля составила 44,7%, 44,7% и 10,5% соответственно. Аллель Т гена MTHFR выявлен у 21 (55,2%) пациента, из них
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 3
Распределение больных по вариантам генотипа
Ген ДКМП (n = 49) НКМП (n = 38)
Всего, n (%) с тромбозом Всего, n (%) с тромбозом
F5 нормальный генотип, абс. (%) 45 (91,8) 7 (14,2) 38(100) 0 (0,0)
гетерозиготный генотип, абс. (%) 4(9,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
гомозиготный генотип, абс. (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
F2 нормальный генотип, абс. (%) 44 (89,7) 5 (10,2) 37 (97,3) 2 (5,2)
гетерозиготный генотип, абс. (%) 4(8,1) 2 (4,0) 1 (2,8) 0 (0,0)
гомозиготный генотип, абс. (%) 1 (2,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
MTHFR нормальный генотип, абс. (%) 29 (59,1) 5 (10,2) 17 (44,7) 1 (2,8)
гетерозиготный генотип, абс. (%) 19 (38,7) 2 (4,0) 17 (44,7) 1 (2,8)
гомозиготный генотип, абс. (%) 1 (2,0) 0 () 4(10,5) 0 (0,0)
Таблица 4
характеристика больных КМП с тромботическими осложнениями
Изученные параметры Больной 1 Больная 2 Больная 3 Больная 4 Больная 5 Больная 6 Больная 7 Больной 8 Больной 9
Возраст на момент тромбоза 16 лет 1 мес 5 мес 10 мес 11 лет 12 лет 5 мес 1г 10 лет 1,5 г
Пол Муж Жен Жен Жен Жен Жен Жен Муж Муж
Этиология кар-диомиопатии ДКМП ДКМП НКМП ДКМП ДКМП НКМП ДКМП ДКМП ДКМП
ФК ХСН 3 2 3 2 3 3 3 4 3
ФВ ЛЖ (по Симпсону) 20 22 33 39 29 38 27 12 27
Локализация тромба ЛЖ ВПВ ВПВ ЛЖ ПЖ ОНМК ЛЖ ЛЖ ЛП
Отягощенная наследственность по тром-ботическим осложнениям Не отягощен Не отягощен Не отягощен Не отягощен Дедушка по отцовской линии -СВС Не отягощена Не отягощен Не отягощен Не отягощен
Эмболизация Нет Нет Нет Нет ТЭЛА Нет Нет Нет Нет
Гены коагуляции Гетерозигота F2 Гетеро-зигота ЫТНЕЯ норма Гетеро-зигота ЫТНЕЯ Гетерози-гота Б2 Гомозигота ЫТНЕЯ Гетеро-зигота ЫТНЕЯ норма Гетеро-зигота ЫТНЕЯ
Исход Улучшение -ФВ 50% Улучшение - ФВ 46% Протез МК Улучшение - ФВ 56% Без динамики Летальный исход Улучшение - ФВ 49% ТС Улучшение - ФВ 58%
тромботические осложнения регистрировались в 2 случаях - в 1 случае с генотипом С/С, во 2 случае С/Т, при гомозиготном варианте тромбозы не зарегистрированы.
Среди больных с ДКМП вероятность тромботиче-ских осложнений составила 14,2%. У 6 из 7 пациентов тромб локализовался внутрисердечно и диагностирован в дебюте заболевания, средний возраст де-
бюта составил 7,8 лет. У всех пациентов отмечалась клиника сердечной недостаточности (II-IV ФК ХСН), выраженная дилатация полостей сердца со снижением ФВ ЛЖ в шести случаях ниже 30%, у одного пациента 39% (табл. 4).
При исследовании протромботических полиморфизмов, у 2-х пациентов был выявлен G/A генотип гена F2, в обоих случаях тромб локализовался вну-
82
оригинальная статья
трисердечно и в одном случае осложнён ТЭЛА. Полиморфный маркёр ¥5 во всех случаях представлен нормальным генотипом. Генотип С/Т гена МТН¥Я был выявлен у 4-х пациентов, однако связь данного генотипа с тромбозом статистически не значима (р > 0,05). У одного пациента, с выраженной клиникой СН (ФК IV), ФВ 12%, потребовавшего трансплантации сердца был выявлен нормальный генотип полиморфных маркёров.
У больных с НКМП тромботические осложнения были определены в 4,4% случаев наблюдения. У одного пациента на фоне резкой декомпенсации состояния (III ФК ХСН, ФВ ЛЖ 38/%) развилась ОНМК по ишемическому типу. При исследовании протром-ботических полиморфизмов был выявлен гетерозиготный вариант гена МТН¥Я, при этом в плазме крови определялся высокий уровень гомоцистеина, остальные полиморфизмы - нормальный генотип. У второго пациента был выявлен нормальный генотип.
Обсуждение
Увеличение тромбоэмболических событий у больных с ДКМП в значительной степени связано со стазом и аберрантным кровотоком в дилатированных предсердиях или желудочках. Внутрисосудистый стаз возникает вторично из-за нарушения насосной функции сердца с возникновением застоя по малому и большому кругу кровообращения. Выраженное замедление кровотока способствует накоплению в местах тромбообразования активированных факторов свертывания крови с одной стороны, а с другой-замедлению доставки ингибиторов свёртывания. В усилении протромботического потенциала крови большую роль играет активация тромбоцитаринго гемостаза при ХСН и её терапии. Так, сочетание увеличения плазменных уровней натрийуретических пептидов и применения в больших количествах диуретиков могут приводить к гемоконцентрации, ведущей к нарушению реологических свойств крови [30-32].
Частота тромбоэмболических осложнений при ДКМП колеблется 4-16% и увеличивается до 43-57% по данным аутопсии [27]. В нашем исследовании у 94 детей, госпитализированных с дилатационным фенотипом ремоделирования сердца, тромботические осложнения были зарегистрированы у 9 больных (9,5%). Аналогичная частота тромбозов была отмечена ранее Gtint:hard и соавт. [29], по данным которых частота тромботических осложнений составила 14%, при этом у всех пациентов наблюдалась тяжёлая систолическая дисфункция ЛЖ. Дети, у которых был выявлен тромбоз, имели более низкую сократительную способность ЛЖ (ФС 11%) по сравнению с больными без внутрисердечного тромбоза (16,5%). В нашем исследовании установлена связь частоты тромбозов со степенью систолической дисфункции ЛЖ - при ФВ ЛЖ ниже 30% частота тромбозов составила 12,2%. МсСг^1е и соавт. на меньшей выборке установили частоту тромбозов 14%, однако они не выявили значимой разницы от выраженности систолической дисфункции (средняя фракция выброса у
пациентов с ДКМП, осложнённой тромбозом составила 25±10%, без тромбоза 28±15% [14]. По данным Choi и соавт., частота внутрисердечного тромбоза составила 6%, он чаще развивался при резком ухудшении функции желудочков, у всех больных была низкая фракция выброса ЛЖ, но разницы ФВ ЛЖ у больных с и без тромбоза не обнаружено [31].
Частота встречаемости мутации фактора V Leiden в здоровых популяциях колеблется от 3 до 12% в Европе [25], от 1 до 6% в Северной Америке [33], 2,6% для русской популяции, и она практически отсутствует у коренного населения Африки и Австралии [34]. Гетерозиготная форма увеличивает риск развития венозного тромбоза в 3-7 раз, а гомозиготная — в 80 раз. По нашим данным распространённость гетерозиготной формы гена FV составила 4,2 % от общего числа детей, включённых в исследование и встречался только у пациентов с ДКМП. Гомозиготный вариант не встречался. Нами не выявлено ассоциации данного полиморфизма с тромбо-тическими осложнениями, тромбозы регистрировались только при нормальном генотипе.
Распространенность полиморфизма F2 составляет 1-4% для европейской и 1,7% для русской популяции. У больных с венозным тромбозом этот полиморфизм выявлен у 6-8% больных. Гомозиготное но-сительство встречается редко и, как представляется, не связано с более высоким риском развития ВТЭ. По данным других авторов среди больных с патологией вен нижних конечностей, гетерозиготные носители FII G20210A имеют значительно большую вероятность развития ТЭЛА (32%), чем носители мутации FV Leiden (19%) или же пациенты без тромбофилии (17%) [35, 36]. В нашем исследовании гомозиготный генотип гена F2 был выявлен лишь у 1 пациента с ДКМП и не ассоциировался с тромбозом. Гетерозиготный вариант был определён у 5 (5,3%) больных, из них 4 (8,1%) пациента были с ДКМП и 1 (2,8%) с НКМП. При этом тромботические осложнения реги-стировались только при генотипе С/Т у 2-х больных с ДКМП (4%), у одного из которых осложнен ТЭЛА.
Мутация гена MTFHR (C677T) и гипергомо-цистеинемия являются важными факторами риска артериального и венозного тромбоза, возможно, вызывая повреждение эндотелия и влияя на тромбоциты и факторы коагуляции. Частота гетерозиготного но-сительства в популяции достигает 40%, а гомозиготного составляет от 5 до 14% у лиц европейской расы, при сосудистых заболеваниях встречается с частотой от 17 до 28%. По данным нашего исследования ген MTHFR основной группы и группы сравнения встречался в трёх вариантах соответственно: нормальном (59,1%/44,7%) и гетерозиготном (38,7%/44,7%), гомозиготный вариант чаще выявлялся в группе детей с НКМП 10,5%, а в группе ДКМП в 2% случаев.
Таким образом, высокая частота тромботических осложнений выявляется преимущественно у больных ДКМП на фоне тяжёлой систолической дисфункции левого желудочка (ФВ ЛЖ ниже 30 %), а у детей с НКМП - при умеренной дисфункции. При этом не установлено влияния полиморфных маркёров G1691A гена F5, G20210A гена F2, С677Т гена MTHFR на частоту формирования тромбозов при КМП у детей.
ORIGINAL ARTicLE
При подборе и коррекции антитромботической терапии (антикоагулянтами и антиагрегантами) у детей с дилатационным фенотипом ремоделирования сердца особый интерес может представлять комплексная оценка изменений в системе плазменного и тромбо-цитарного гемостаза с учётом влияния генотипов полиморфизмов генов системы гемостаза [37, 38].
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Irdem A, Bajpinar О, Kervancioglu M, Kilinj. Intracardiac thrombus in children with dilated cardiomyopathy. Turk Kardiyol Dern Ars. 2014; 42: 161-7.
2. Fadl S, Wahlander H, Fall K, Cao Y, Sunnegardh J. The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis. Acta Paediatr. 2018; 107(4): 672-7.
3. Atteya G, Lampert R. Sudden Cardiac Death in Genetic Cardiomyopathies. CardElectrophysiol Clin. 2017; 9(4): 581-03.
4. Tayal U, Prasad SK. Myocardial remodelling and recovery in dilated cardiomyopathy. JRSM Cardiovasc Dis. 2017; 6: 2048004017734476. doi: 10.1177/2048004017734476.
5. Ingles J, Bagnall RD, Semsarian C. Genetic Testing for Cardiomyopathies in Clinical Practice. Heart Fail Clin. 2018; 14(2): 129-37.
6. Garfinkel AC, Seidman JG, Seidman CE. Genetic Pathogenesis of Hypertrophic and Dilated Cardiomyopathy. Heart Fail Clin. 2018; 14(2): 139-46.
7. Lilje C., Razek V., Joyce J.J., Rau T., Finckh B.F., Weiss F. et al. Complications of noncompaction of the left ventricular myocardium in a paediatric population: a prospective study. Eur Heart J. 2006; 27(15): 1855-60.
8. Басаргина Е.Н., Талалаев А.Г., Березнева Н.А., Федорова Н.В., Сильнова И.В. Врожденная кардиомиопатия - некомпактный миокард у детей. Российский педиатрический журнал. 2012; 4: 61-4.
9. Brescia S.T., Rossano J.W., Pignatelli R., Jefferies J.L., Price J.F., Decker J.A. et al. Mortality and sudden death in pediatric left ventricular noncompaction in a tertiary referral center. Circulation. 2013; 127(22): 2202-8.
10. Paterick TE, Umland MM, Jan MF, Ammar KA, Kramer C, Khandheria BK. et al. Left ventricular noncompaction: a 25-year odyssey. J Am Soc Echocardiogr. 2012; 25(4): 363-75.
11. Novo G, Vernuccio F, Fazio G, Grutta G, Lo Voi A, Giambanco S. et al. Left ventricular non compaction: epidemiology, clinical findings, diagnosis and therapy. Minerva Cardioangiol. 2015; 63(3): 239-51.
12. Carrilho-Ferreira P, Almeida AG, Pinto FJ. Non-compaction cardiomyopathy: prevalence, prognosis, pathoetiology, genetics, and risk of cardioembolism. CurrHeart Fail Rep. 2014; 11(4): 393-403.
13. Умарова М.К., Басаргина Е.Н., Смирнов И.Е. Некомпактный миокард левого желудочка у детей: клинические проявления и прогноз. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (3): 174-82.
14. McCrindle BW, Karamlou T, Wong H, Gangam N, Trivede KR, Lee KJ. et al. Presentation, management and outcomes of thrombosis for children with cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2006; 22: 685-90.
15. Cevik C, Shah N, Wilson JM, Stainback RF. Multiple left ventricular thrombi in a patient with left ventricular noncompaction. Tex Heart Inst J. 2012; 39(4): 550-3.
16. Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Colan S.D., Lu M., Pahl E. et al. Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators. Cardiomyopathy Phenotypes and outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail. 2015; 21(11): 877-84.
17. Bakalli A, Kamberi L, Pllana E, Zahiti B, Dragusha G, Brovina A. The influence of left ventricular diameter on left atrial appendage size and thrombus formation in patients with dilated cardiomyopathy. Turk Kardiyol Dern Ars. 2010; 38: 90- 4.
18. Басаргина Е.Н., Умарова М.К., Савостьянов К.В., Деревнина Ю.В., Смирнов И.Е. Частота тромботических осложнений и особенности генотипов полиморфных маркеров генов гемостаза у детей с некомпактной кардиомиопатией. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3): 139-44.
19. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., Antzelevitch C., Corrado D., Arnett D. et al. Contemporary definitions and classification of
the cardiomyopathies: Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006; 113: 1807-1816. doi: 10.1161/ Circulation AHA.106.174287.
20. Elliott P., Andersson B., Arbustini E., Bilinska Z., Cecchi F., Charron P. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur. Heart J. 2008; 29: 270-6.
21. Вайханская Т.Г. Новая система MOGE(S) классификации кар-диомиопатий. Медицинские новости. 2014; 11: 13-9.
22. McMahon C.J., Pignatelli R.H., Nagueh S.F., Lee V.V., Vaughn W., Valdes S.O. et al. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy in children: characterisation of clinical status using tissue Doppler-derived indices of left ventricular diastolic relaxation. Heart. 2007; 93(6): 676-81.
23. Sobrino-Márquez JM, Grande-Trillo A, Cantero-Pérez EM, Rangel-Sousa D, Lage-Galle E, Adsuar-Gómez A. Prognostic Value of Blood Panel Parameters in Patients With Dilated Cardiomyopathy and Advanced Heart Failure. TransplantProc. 2018; 50(2): 650-2.
24. Lin KY, Kerur B,Witmer CM, Beslow LA, Licht DJ, Ichord R N et al. Thrombotic events in critically ill children with myocarditis. Cardiol Young. 2014; 24(5): 840-7.
25. Rees DC. The population genetics of Factor V Leiden (Arg506-Gln). Br J Haematol. 1996; 95: 579-86.
26. Громыко О. Е., Арсеньева Е.Н., Нечаева Н.Л., Глоба О.В., Кузенкова Л.М., Асанов А.Ю. и др. Анализ полиморфизмов генов гемостаза и фибринолиза у детей с ишемическим инсультом. Российский педиатрический журнал. 2014; 6: 4-10.
27. Khmelnickaya K, Shlyakhto EV, Sitnikova HY. Left ventricular aneurysm and endothelium-dependent hemostasis in patients with chronic heart failure. J Clin Lipid. 2008; 2(55): 395-6.
28. Finsterer J. Cardiogenetics, Neurogenetics, and Pathogenetics of Left Ventricular Hypertrabeculation/Noncompaction. Pediatr Cardiol. 2009.30: 659-81
29. Günthard J, Stocker F, Bolz D, Jaggi E, Ghisla R, Oberhansli I. et al. Dilated cardiomyopathy and thrombo-embolism. Eur J Pediatr. 1997; 156: 3-6.
30. Tavares de Melo MD, de Araújo Filho JA, Parga Filho JR, de Lima CR, Mady C, Kalil-Filho R et al. Noncompaction cardiomyopathy: a substrate for a thromboembolic event. BMC Cardiovasc Disord. 2015; 15:7. doi: 10.1186/1471-2261-15-7.
31. Choi S-H, Jeong S-I, Yang J-H, Kang I-S, Jun T-G, Lee H-J. et al. A Single-Center Experience with Intracardiac Thrombosis in Children with Dilated Cardiomyopathy. Pediatr Cardiol. 2010; 31: 264-9.
32. Умарова М.К., Басаргина Е.Н., Сильнова И.В. Связь характеристик некомпактного слоя миокарда с риском наступления летального исхода и развития тромботических осложнений при дилатационном фенотипе некомпактного миокарда у детей: результаты когортного исследования. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (2): 161-8.
33. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics. 2009; 124:1001-8.
34. Nugent AW, Daubeney PE, Chondros P, Carlin JB, Cheung M, Wilkinson LC. et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med. 2003; 348: 1639-46.
35. Dotsenko O., Kakkar V.V. Antithrombotic therapy in patients with chronic heart failure: rationale, clinical evidence and practical implications. J Thromb Haemost. 2007; 5(2): 224-31.
36. Dong X, Fan P, Tian T, Yang Y, Xiao Y, Yang K et al. Recent advancements in the molecular genetics of left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Clin Chim Acta. 2017; 465 (1): 40-4.
37. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.
38. Rupp S, Jux C. Advances in heart failure therapy in pediatric patients with dilated cardiomyopathy. Heart Fail Rev. 2018. doi: 10.1007/ s10741-018-9692-1.
REFERENCES
1. Irdem A, Bajpinar O, Kervancioglu M, Kilinj. Intracardiac thrombus in children with dilated cardiomyopathy. Turk Kardiyol Dern Ars. 2014; 42: 161-7.
2. Fadl S, Wáhlander H, Fall K, Cao Y, Sunnegárdh J. The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis. Acta Paediatr. 2018; 107(4): 672-7.
84
оригинальная статья
3. Atteya G, Lampert R. Sudden Cardiac Death in Genetic Cardiomyopathies. CardElectrophysiol Clin. 2017; 9(4): 581-603.
4. Tayal U, Prasad SK. Myocardial remodelling and recovery in dilated cardiomyopathy. JRSM Cardiovasc Dis. 2017; 6: 2048004017734476. doi: 10.1177/2048004017734476.
5. Ingles J, Bagnall RD, Semsarian C. Genetic Testing for Cardiomyopathies in Clinical Practice. Heart Fail Clin. 2018; 14(2): 129-37.
6. Garfinkel AC, Seidman JG, Seidman CE. Genetic Pathogenesis of Hypertrophic and Dilated Cardiomyopathy. Heart Fail Clin. 2018; 14(2): 139-46.
7. Lilje C., Razek V., Joyce J.J., Rau T., Finckh B.F., Weiss F. et al. Complications of noncompaction of the left ventricular myocardium in a paediatric population: a prospective study. Eur Heart J. 2006; 27(15): 1855-60.
8. Basargina E.N., Talalaev A.G., Berezneva N.A., Fedorova N.V., Silnova I.V. The congenital cardiomyopathy - noncompact myocardium in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 4: 61-4.
9. Brescia S.T., Rossano J.W., Pignatelli R., Jefferies J.L., Price J.F., Decker J.A. et al. Mortality and sudden death in pediatric left ventricular noncompaction in a tertiary referral center. Circulation. 2013; 127(22): 2202-8.
10. Paterick TE, Umland MM, Jan MF, Ammar KA, Kramer C, Khandheria BK. et al. Left ventricular noncompaction: a 25-year odyssey. J Am Soc Echocardiogr. 2012; 25(4): 363-75.
11. Novo G, Vernuccio F, Fazio G, Grutta G, Lo Voi A, Giambanco S. et al. Left ventricular non compaction: epidemiology, clinical findings, diagnosis and therapy. Minerva Cardioangiol. 2015; 63(3): 239-51.
12. Carrilho-Ferreira P, Almeida AG, Pinto FJ. Non-compaction cardiomyopathy: prevalence, prognosis, pathoetiology, genetics, and risk of cardioembolism. Curr Heart Fail Rep. 2014; 11(4): 393-403.
13. Umarova M.K., Basargina E.N., Smirnov I.E. Non-compact left ventricular myocardium in children: clinical manifestations and prognosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19 (3): 174-82.
14. McCrindle BW, Karamlou T, Wong H, Gangam N, Trivede KR, Lee KJ. et al. Presentation, management and outcomes of thrombosis for children with cardiomyopathy. Can J Cardiol. 2006; 22: 685-90.
15. Cevik C, Shah N, Wilson JM, Stainback RF. Multiple left ventricular thrombi in a patient with left ventricular noncompaction. Tex Heart Inst J. 2012; 39(4): 550-3.
16. Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Colan S.D., Lu M., Pahl E. et al. Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators. Cardiomyopathy Phenotypes and Outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J CardFail. 2015; 21(11): 877-84.
17. Bakalli A, Kamberi L, Pllana E, Zahiti B, Dragusha G, Brovina A. The influence of left ventricular diameter on left atrial appendage size and thrombus formation in patients with dilated cardiomyopathy. TurkKardiyolDern Ars. 2010; 38: 90- 4.
18. Basargina E.N., Umarova M.K., Savostyanov K.V., Derevnina Yu.V., Smirnov I.E. The frequency of thrombotic complications and features of genotypes of polymorphic markers of hemostasis genes in children with noncompact cardiomyopathy. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(3): 139-44. (in Russian)
19. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., Antzelevitch C., Corrado D., Arnett D. et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006; 113: 1807-1816. doi: 10.1161/ Circulation AHA.106.174287.
20. Elliott P., Andersson B., Arbustini E., Bilinska Z., Cecchi F., Charron P. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur. Heart J. 2008; 29: 270276.
21. Vaikhanskaya T.G. The new MOGE(S) classification system of cardiomyopathies. Meditsinskie novosti. 2014; 11: 13-9.
22. McMahon C.J., Pignatelli R.H., Nagueh S.F., Lee V.V., Vaughn W., Valdes S.O. et al. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy in children: characterisation of clinical status using tissue Doppler-
derived indices of left ventricular diastolic relaxation. Heart. 2007; 93(6): 676-81.
23. Sobrino-Márquez JM, Grande-Trillo A, Cantero-Pérez EM, Rangel-Sousa D, Lage-Galle E, Adsuar-Gómez A. Prognostic Value of Blood Panel Parameters in Patients With Dilated Cardiomyopathy and Advanced Heart Failure. Transplant Proc. 2018; 50(2): 650-2.
24. Lin KY, Kerur B,Witmer CM, Beslow LA, Licht DJ, Ichord R N et al. Thrombotic events in critically ill children with myocarditis. Cardiol Young. 2014; 24(5): 840-7.
25. Rees DC. The population genetics of Factor V Leiden (Arg506-Gln). Br J Haematol. 1996; 95: 579-86.
26. Gromyko O. E., Arsen'eva E.N., Nechaeva N.L., Globa O.V., Kuzen-kova L.M., Asanov A.Yu. et al. Analysis of polymorphisms of hemo-stasis and fibrinolysis in children with ischemic stroke. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 6: 4-10. (in Russian)
27. Khmelnickaya K, Shlyakhto EV, Sitnikova HY. Left ventricular aneurysm and endothelium-dependent hemostasis in patients with chronic heart failure. J Clin Lipid. 2008; 2(55): 395-6.
28. Finsterer J. Cardiogenetics, Neurogenetics, and Pathogenetics of Left Ventricular Hypertrabeculation/Noncompaction. Pediatr Car-diol. 2009. 30: 659-81
29. Günthard J, Stocker F, Bolz D, Jaggi E, Ghisla R, Oberhansli I. et al. Dilated cardiomyopathy and thrombo-embolism. Eur J Pediatr. 1997; 156: 3-6.
30. Tavares de Melo MD, de Araújo Filho JA, Parga Filho JR, de Lima CR, Mady C, Kalil-Filho R et al. Noncompaction cardiomyopathy: a substrate for a thromboembolic event. BMC Cardiovasc Disord. 2015; 15:7. doi: 10.1186/1471-2261-15-7.
31. Choi S-H, Jeong S-I, Yang J-H, Kang I-S, Jun T-G, Lee H-J. et al. A Single-Center Experience with Intracardiac Thrombosis in Children with Dilated Cardiomyopathy. Pediatr Cardiol. 2010; 31: 264-9.
32. Umarova M.K., Basargina E.N., Silnova I.V. Correlation of the characteristics of the non-compact myocardium layer with the risk of fatal outcome and development of thrombotic complications in dilatation phenotype of the non-compact myocardium in children: results of cohort study. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2016; 15 (2): 161-8.
33. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics..2009; 124:1001-8.
34. Nugent AW, Daubeney PE, Chondros P, Carlin JB, Cheung M, Wilkinson LC. et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med. 2003; 348: 1639-46.
35. Dotsenko O., Kakkar V.V. Antithrombotic therapy in patients with chronic heart failure: rationale, clinical evidence and practical implications. J Thromb Haemost. 2007; 5(2): 224-31.
36. Dong X, Fan P, Tian T, Yang Y, Xiao Y, Yang K et al. Recent advancements in the molecular genetics ofleft ventricular noncompaction cardiomyopathy. Clin Chim Acta. 2017; 465 (1): 40-4.
37. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scietific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 4-14. (in Russian)
38. Rupp S, Jux C. Advances in heart failure therapy in pediatric patients with dilated cardiomyopathy. Heart Fail Rev. 2018. doi: 10.1007/ s10741-018-9692-1.
Поступила 21.03.2018 Принята в печать 04.04.2018
Сведения об авторах:
Басаргина Елена Николаевна, доктор мед. наук, проф., зав. кардиологическим отд-нием «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: basargina@nczd.ru; Савостьянов Кирилл Викторович, канд. биол. наук, зав. лаб. молекулярной генетики и клеточной биологии «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России; Пушков Александр Алексеевич, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярной генетики и клеточной биологии «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: pushkovgenetika@gmail.com; Гор-деева Ольга Борисовна, канд. мед. наук, сотр. центральной клинико-диагностической лаб. «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: obr@yandex.ru
