CC BY
48
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019 УДК 616.127-06:616-005.6:577.21.08
Жарова О.П., Басаргина Е.Н., Фисенко А.П., Гандаева Л.А., Деревнина Ю.В.
эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной
недостаточности у детей раннего возраста с дилатационной кардиомиопатией
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1
Дилатационная кардиомиопатия у детей является грозным заболеванием с потенциально неблагоприятным исходом. Тем не менее, клиническая практика показала, что дети в раннем возрасте имеют более высокую способность к восстановлению сердечной функции, что требует активного подхода к назначению медикаментозной терапии. в настоящее время комбинированная терапия хронической сердечной недостаточности, включающая ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, диуретики, демонстрирует высокую эффективность как в уменьшении выраженности симптомов хронической сердечной недостаточности, так и в улучшении или стабилизации лабораторно-инструментальных показателей. Раннее и адекватное назначение медикаментозной терапии позволяет улучшить прогноз заболевания и предотвратить неблагоприятный исход.
Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия; дети; хроническая сердечная недостаточность; медикаментозная терапия; иАЛФ; бета-блокаторы.
Для цитирования: Жарова О.П., Басаргина Е.Н., Фисенко А.П., Гандаева Л.А., Деревнина Ю.В., Эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности у детей раннего возраста с дилатационной кардиомиопатией. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(4):219-225. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561 -2019-22-4-219-225.
Zharova O.P., BasarginaE.N., Fisenko A.P., GandaevaL.A., Derevnina Yu.V.
EFFICACY OF DRUG THERAPY OF CHRONIC HEART FAILURE IN YOUNG CHILDREN WITH DILATED CARDIOMYOPATHY
National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation
Dilated cardiomyopathy in children is a very serious disorder with a poor outcome. However, clinical practice has shown that young children have a higher capability to recover cardiac function, which requires an active approach to the prescription of drug therapy. Currently, the combined therapy of chronic heart failure, including ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists, diuretics, demonstrates high efficiency in reducing the severity of heart failure symptoms, and in improving or stabilizing laboratory and instrumental parameters. Early and adequate administration of drug therapy can improve the prognosis of the disease and prevent an adverse outcome.
Keywords : dilated cardiomyopathy; children; chronic heart failure; drug therapy; ACE inhibitors; beta-blockers.
For citation: Zharova O.P., Basargina E.N., Fisenko A.P., Gandaeva L.A., Derevnina Yu.V. Efficacy of drug therapy of chronic heart failure in young children with dilated cardiomyopathy. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(4): 219-225. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-219-225. For correspondence: Elena п. Basargina, Head of the Cardiology Department of the National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: basargina@nczd.ru Information about authors:
Zharova O.P., https://orcid.org/0000-0003-4221-8406 Basargina E.N., https://orcid.org/0000-0002-0144-2885 Fisenko A.P., https://orcid.org/0000-0001-8586-7946 Gandaeva L.A., https://orcid.org/0000-0003-0890-7849 Derevnina Yu.V., https://orcid.org/0000-0002-6394-4020
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 16.08.2019 Accepted 20.09.2019
Лилатационная кардиомиопатия (ДКМП) - гетерогенная группа различных форм патологии сердца, связанная между собой общим фенотипом дилатации его полостей. Этиологически ДКМП у детей значительно отличаются от взрослых, болезнь может иметь вторичный, наследственный и идиопа-
тический характер [1, 2]. Ежегодная заболеваемость составляет 1,13 на 100 тысяч детей [1], ДКМП нередко служит причиной сердечной недостаточности (СН) у детей и является частой причиной трансплантации сердца (ТС) у детей старше 1 года жизни [3]. Болезнь характеризуется неблагоприятным прогнозом. Выжи-
Для корреспонденции: Жарова Ольга Павловна, науч. сотр. кардиологического отд-ния ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: zharova@nczd.ru
220
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ваемость у детей в течение 1 года составляет 65-72% [4-6]. По данным Международного общества трансплантации сердца и легких доля КМП в структуре причин ТС составляет 37% среди детей до 1 года, увеличиваясь до 54% в возрасте 11-17 лет, при этом более 50% случаев приходится на ДКМП [7]. Тем не менее, выживаемость детей с ДКМП улучшилась: в период с 1990 по 1999 гг. и в течение 2000-2009 гг. смертность составила 18% и 9% соответственно, несмотря на то, что частота ТС осталась прежней. Такую динамику связывают с улучшением диагностики, ранним назначением терапии ингибиторами АПФ (иАПФ) и бета-блокаторами на длительный срок, использованием систем вспомогательного кровообращения в качестве «моста к выздоровлению», а также с муль-тидисциплинарным подходом к лечению ХСН у этих больных [8]. В последнее время отмечается, что дети в раннем возрасте могут иметь увеличенную способность к восстановлению миокарда, что обусловливает необходимость изучения особенностей развития и течения КМП у детей, а также особый подход к лечению таких больных, который позволит избежать ТС в критический период. Среди детей раннего возраста с 2006-2012 гг. выживаемость в течение одного года после диагностики ДКМП составила 97%, 5-летняя выживаемость - 86%, что связано со стратегией раннего назначения комбинированной терапии иАПФ и бета-блокаторами [9].
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является основным клиническим проявлением ДКМП, в дебюте заболевания симптомы ХСН регистрируются в 70-90% случаев, при этом исходная степень тяжести СН коррелирует с прогнозом заболевания [9-13]. Целью медикаментозной терапии при ДКМП у детей является уменьшение выраженности симптомов ХСН путем прерывания избыточной нейрогуморальной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС), приводящей к вазоконстрикции, задержке натрия, жидкости и последующему ремоде-лированию миокарда, приводящему к еще большему нарастанию тяжести СН [10].
По данным педиатрического регистра кардиомио-патий 84% пациентов с идиопатической ДКМП получали терапию, направленную на коррекцию симптомов ХСН, среди детей, имеющих II и более функциональный класс ХСН, данная цифра составляла 93% [14, 15].
Одной из важнейших групп препаратов в лечении ХСН являются иАПФ (или блокаторы рецепторов ан-гиотензина), тормозящие активацию РААС и ингиби-рующие активацию САС [10]. Доказана безусловная эффективность иАПФ в терапии ХСН, уменьшение частоты повторных госпитализаций и летальных исходов [17-19]. У детей с ХСН было показано положительное влияние иАПФ на набор массы тела, уменьшение одышки и выживание в течение 2-х лет [20,21]. Установлена эффективность иАПФ в коррекции нарушений функции левого желудочка у детей с антрациклиновой КМП и нейромышечными заболеваниями [22, 23]. В настоящее время иАПФ рекомендованы к применению у детей с СН и левожелудочко-вой систолической дисфункцией [24, 25].
В соответствии с рекомендациями по лечению ХСН у взрослых, всем пациентам с ФК II ХСН и выше показано назначение бета-блокаторов [18]. Применение бета-блокатора карведилола у детей с тяжелой ХСН и низкой ФВ (<30%) показало высокую эффективность препарата в предотвращении летального исхода путем улучшения сократительной способности миокарда и клинического статуса больных [17, 26, 28]. Плацебо-контролируемые исследования эффективности карведилола у детей с ХСН на фоне ДКМП показало значимое улучшение показателей ЭХО-КГ, снижение уровня КТ-ргоВОТ и уменьшение клинических симптомов ХСН [29, 30].
Для лечения ХСН необходимо также назначение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР), снижающих выраженность фиброза миокарда и уменьшающих степень ремоделирования миокарда [31, 32]. В педиатрической практике допускают применение данной группы препаратов совместно с иАПФ и бета-блокаторами [33].
Дигоксин долгое время считался основным препаратом для лечения ХСН, назначаясь для повышения сократительной способности левого желудочка. В настоящее время патогенетически обоснованным считается назначение небольших доз дигоксина у детей с систолической ХСН, что обусловлено эффектом снижения нейрогуморальной активации в виде снижения уровня катехоламинов и активности РААС [10].
Мочегонные препараты являются ключевой группой препаратов в лечении ХСН. Они снижают пред-нагрузку на сердце и давление в легочных сосудах устраняют внутренние и периферические отеки, улучшают состояние внутренних органов и обменных процессов в организме [10]. Их применение вызывает уменьшение симптомов ХСН, улучшение толерантности к физической нагрузке и снижение риска летального исхода. При симптоматической СН считается оправданным применение петлевых диуретиков у детей [34].
Однако анализ эффективности медикаментозной терапии ХСН при ДКМП в раннем детском возрасте ещё не проводился, не разработаны алгоритмы назначения и отмены различных групп лекарственных средств (ЛС) в зависимости от степени СН, что определило необходимость проведения данного исследования, целью которого явилась оценка эффективности современной комплексной терапии ХСН у детей с дилатационным фенотипом КМП.
Материалы и методы
В исследование было включено 106 пациентов с дебютом ДКМП в возрасте до 3-х лет. Дети, у которых ремоделирование левого желудочка было ассоциировано с врожденным пороком сердца, не включались в исследование. Среди наблюдавшихся больных было 43 мальчика (40,6%). Средний возраст дебюта заболевания составил 3,99±4,56 мес. Средний возраст на момент включения в исследование составил 13,37±9,88 мес, средняя продолжительность наблюдения составила 31,06 ±24,02 мес.
ORIGINAL ARTicLE
Все пациенты были комплексно обследованы с анализом анамнеза, истории развития заболевания, лечения, проводимого по месту жительства, жалоб, данных клинического осмотра и определения на-трийуретического пептида типа В (NT-proBNP) в сыворотке крови, а также данных ЭКГ, суточного мони-торирования ЭКГ, эхокардиографии, рентгенографии органов грудной клетки. По показаниям больным проводились МСКТ и МРТ, молекулярно-генетическая диагностика, перфузионная сцинтиграфия миокарда [27]. Степень недостаточности кровообращения оценивалась в соответствии с балльной шкалой оценки тяжести ХСН у детей по R.D. Ross (2012).
Протоколы обследования и лечения одобрены локальным этическим комитетом.
Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft 1пс.,США). Различия между группами определяли с помощью критерия %2 Пирсона и U-критерия Манна-Уитни. Для оценки корреляции использовали коэффициент Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты
На момент включения в исследование при анализе тяжести ХСН с помощью балльной шкалы среди общего числа пациентов I ФК ХСН диагностирован у 35,9% пациентов (1-я группа), II ФК ХСН у 31,1% пациентов (2-я группа), Ill ФК ХСН у 28,3% пациентов, IV ФК ХСН выявлен у 4,72% пациентов. Для проведения статистического анализа пациенты с III и IV ФК ХСН были объединены (3-я группа).
По месту жительства с целью терапии ХСН назначались сердечные гликозиды (у 65% пациентов) и диуретики - в большинстве случаев калийсберегающие (63%), реже петлевые (39,6%), в единичных случаях - тиазидные (4,7%). Терапия иАПФ была назначена лишь 36 детям (34%), как правило, в дозе ниже терапевтической, кроме того, не соблюдалась необхо-
димая кратность приема препарата. Бета-блокаторы были назначены 17 пациентам (16%), также в дозе, не соответствующей клиническим рекомендациям.
При первой госпитализации в кардиологическое отделение всем пациентам назначалось лечение в зависимости от степени тяжести поражения сердца, оцениваемой по совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Титрование доз препаратов проводилось по принятой схеме, что позволило не только быстро достичь терапевтической дозировки, но и избежать побочных эффектов, таких как снижение ЧСС и АД. Среди ингибиторов АПФ чаще всего использовался каптоприл по 0,1 мг/кг/сут, доза распределялась на 3 приема и через 1 сут удваивалась, до достижения терапевтической дозировки 1-2 мг/кг/сут под контролем ЧСС и АД. Аналогичным образом назначались другие препараты из группы иАПФ. Среди бета-блокаторов чаще применяли карведилол по 0,6-1 мг/кг/сут и бисопролол 0,1-0,4 мг/кг/сут, разделенный на 2 приема. Бета-блокаторы назначались в начальной дозе, составляющей 1/10 от целевой, под контролем ЧСС и АД, параллельно с ингибиторами АПФ, соблюдая чередование дней подъема дозировки этих двух групп препаратов. Для блокады рецепторов альдостерона использовали спиронолактон по 0,5 мг/кг/сут однократно, либо торасемид, обладающий также антифибротической активностью, в индивидуальной дозе. Диуретические препараты (фуросемид, торасемид, гидрохлор-тиазид) применялись в минимальной действующей дозе, подбор проводился индивидуально. Дигоксин назначали пациентам с ФВ ЛЖ < 40-50% по 3-6 мкг/ кг/сут однократно.
Нужно отметить, что большая часть препаратов для лечения ХСН, включая иАПФ и бета-блокаторы, не разрешена к применению у детей в РФ, данные препараты применялись off label, после получения от представителя пациента подписанного информированного согласия на применение препарата и разрешения локального регулирующего органа.
Таблица 1
Частота назначения препаратов для лечения ХСН в зависимости от функционального класса ХСН
Группа препаратов 1-я группа I ФК ХСН, (n=38) 2-я группа II ФК ХСН, (n=33) 3-я группа III-IV ФК ХСН, (n=35) Всего (я=106)
абс. % абс. % абс. % абс. %
Ингибиторы АПФ 38 100 33 100 35 100 106 100
Бета-блокаторы 32 84,2 27 81,8 34 97,1 93 87,7
Петлевые диуретики: - фуросемид - торасемид 10 5 26,2 13,1 25 5 75,6 15,2 35 1 100 2,9 70 11 66 10,4
Тиазидные диуретики 13 34,2 3 9,1 0 0 16 15,1
Антагонисты минералокортико-идных рецепторов 14 36,8 26 78,8 27 77,1 67 63,2
Сердечные гликозиды 16 42,1 25 75,8 35 100 76 71,7
222
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
5 лет 537,5 (67; 2034)** 59 (55,65)*** 4,21 (2,21; 5,58)*** 3,48 (1,42; 4,53) 36 (31; 54)***
аз о X и © > с с ^ а ч о on 384,5 (245; 971)* 64,5 (63; 66,5)* 4,72 (3,17; 6,21)*** 2,22 (0,53; 2,68)* * • ; * <N m * 5
1 год 1290 (403; 2343)*** 67 (64,5;68) 5,77 (3,76;7,18)* 2,69 (2,12;3,52) * * on ^ on o (3
& « on о е S 40 2024 (550; 3709)** 66 (64;70) 6,52 (4,24; 7,8)* 2,99 (2,29; 3,84) 31 (25; 39)*
Исходно | 6784 (3536; 11536) t- ^f ¡^ 6,885 (5,63; 8,74) 3,04 (1,28; 4,09) wi (a
5 лет 51 (21,5; 126,5)* 53 (50,75; 56)*** 1,68 (0,67; 2,44)*** 1,45 (0,92; 1,79) 55 (49,75; 60,25)***
2-я группа (II ФК ХСН) а д о on 132 (32; 145)* ■ ; * 65) 551 (6 * ., * 2, on ^ C^ ЧО ^ О- О- <N 50 (44; 62)***
1 год * ; )* 8 2 59 (56,75; 63) * 1 4; *** ЧО 0\ ^ 3, 0,7 (0,05; 0,54) 48,5 (38,25; 56,25)*
6 мес | 396 (221; 551,5) 61 (57; 65) • ; * 55) 528 CO ^ 944 О o0®8 00 un
Исходно | 960,5 (560,68; 1591,25) 63,5 (58; 67) 4,24 (2,66; 5,81) 1,315 (0,365; 2,535) 38 (28,75; 45,25)
5 лет 50,5 (23,5; 117,75)*** 50 (48,25; 52)*** 1,92 (0,89; 2,53)** 0,76 (0,67; 1,61) ,5; S<NJ 3 * 8 5
аз о а on ;* in it in лЗ^ * 55) (5 5 1,41 (0,95; 2,02)*** 0,83 (-0,01; 1,27) Sm { on 3 5
X и Ф а п п у гр 1 год 112 (37,5; 212,75) *** 56 (53; 57,5)* 1,84 (0,8; 2,61)*** 0,43 (-0,08; 1,33) ,5; ^ c^ * -^m * 2 5
-я с е S 6 153 (73,75; 309,25)* 57 (53; 60,25) о ~ о СЧ* 0,44 (-0,82; 1,33) 49,5 (45;60) **
Исходно | 380 (89;587) 58 (55;62) 2,9 (2,16; 4,29) 0,71 (0,05; 1,23) 44 (40;52)
Показатель NT- proBNP, пг/мл КТИ, % Z-score КДР ЛЖ Z-score размеров ЛП % о CQ ©
о о о"
V
а
о о"
V
а,
s а С
Мы проанализировали назначение препаратов для лечения ХСН в соответствии с ФК ХСН по модифицированной балльной шкале R.D. Ross (2012) и изменение ФК ХСН в динамике на фоне лечения (табл. 1).
В первую госпитализацию всем пациентам были назначены иАПФ в качестве базисной терапии СН. Бета-блокаторы применялись почти у всех пациентов 3-й группы и более чем у 80% детей из 1-й и 2-й группы. Мочегонная терапия назначалась в зависимости от степени ХСН: пациентам 1-й группы, как правило, была продолжена терапия препаратом из группы тиа-зидных диуретиков либо торасемидом, дети из 2-й группы чаще нуждались в назначении или продолжении лечения петлевым диуретиком фуросемидом, все пациенты 3-й группы получали фуросемид. Продолжение диуретической терапии у пациентов 1-й группы было обусловлено назначением неадекватно интенсивной мочегонной терапии по месту жительства, что не позволяло отменить её за короткий срок стационарного наблюдения. Сердечный гликозид дигоксин применялся у всех пациентов 3-й группы, 75% и 42% детей 2-й и 1-й группы соответственно.
При анализе побочных эффектов указанных препаратов в 5 случаях было выявлено повышение уровня креатинина на фоне приема капторила, потребовавшее замены препарата на фозиноприл, что сопровождалось нормализацией биохимических показателей. У 2 пациентов на фоне приема каптоприла отмечался навязчивый сухой кашель, что потребовало перевода на антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА). Назначение петлевых диуретиков у 16 больных сопровождалось умеренными электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия), уровень электролитов в крови нормализовался на фоне коррекции дозы диуретика и увеличения дозировки препаратов для лечения электролитных нарушений.
По данным анализа 1-летняя выживаемость составила 93%, 5-летняя выживаемость - 82%. Смертность за весь период наблюдения составила 9,4% (n=10): 9 летальных исходов и 1 трансплантация сердца (ТС). Средний возраст на момент неблагоприятного исхода составил 33 мес, среднее время наблюдения в отделении составило 22 мес.
Среди умерших детей у 4-х пациентов были диагностированы: идиопатическая дилатационная КМП, у 1-го пациента - наследственная дилатационная КМП, у 4-х больных был выявлен некомпактный миокард левого желудочка, среди них у одного пациента диагностирован синдром Барта. Пациент, которому была проведена ТС, наблюдался с диагнозом некомпактный миокард левого желудочка.
У всех выживших больных эхокардиографически было установлено значительное улучшение сократительной способности левого желудочка и обратное развитие ремоделирования левых полостей сердца (табл. 2). В 1-й и 3-й группах значимое повышение ФВ регистрировалось через 6 мес после начала терапии, а во 2-й группе - через 1 год. У всех больных было отмечено значимое уменьшение Z-score КДР ЛЖ через 6 мес после начала терапии. У пациентов 3-й группы через 3 года после начала терапии было выявлено значимое уменьшение Z-score ЛП, однако
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 3
Динамика ФК ХСН у больных через 6 мес от начала терапии
Динамика ФК ХСН 1-я группа (I ФК ХСН, n=37) 2-я группа (II ФК ХСН, n=28) 3-я группа (III-IV ФК ХСН, n=28) Всего(n=93)
абс. % абс. % абс. % абс. %
Улучшение 0 0 21 75 18 64,3 39 41,9
Без изменений 37 100 6 21,4 10 35,7 53 57
Ухудшение 0 0 1 3,6 0 0 1 1,07
Таблица 4
Сроки нормализации эхокардиографических параметров у больных в зависимости от исходного функционального класса ХСН
Длительность I ФК ХСН (n=38) II ФК ХСН (n=33) III-IV ФК ХСН (n=35) Всего (n=106)
наблюдения абс. % абс. % абс. % абс. %
6 мес 11 28,9 6 18,2 3 8,6 20 18,9
1 год 1 2,6 4 12,1 1 2,9 6 5,7
3 года 3 7,9 3 9,1 1 2,9 7 6,6
5 лет 0 0 3 9,1 1 2,9 4 3,8
при обследовании через 5 лет вновь отмечено увеличение этого показателя. При рентгенографии сердца было выявлено существенное уменьшение кардио-торакального индекса у всех больных: в 1-й группе уже через 1 год после начала терапии, у детей 2- и 3-й групп - спустя 3 года. Значимое уменьшение концентраций в крови такого маркера СН как 1КТ-ргоВКР было установлено через 6 мес от начала терапии в 1-й и 3-й группах, у пациентов 2-й группы - через 1 год (табл. 2).
Через 6 мес после начала терапии у 41,9% больных было выявлено улучшение ФК ХСН, у 57% пациентов ФК остался прежним, у 1 пациента отмечалось нарастание тяжести ХСН, что было обусловлено недостаточной эффективностью медикаментозного лечения ХСН на фоне митральной регургитации тяжелой степени и потребовало в дальнейшем хирургической коррекции (табл. 3).
При динамическом наблюдении у 37 (34,9%) детей с дилатационным фенотипом КМП нормализовались эхокардиографические показатели (табл. 4). Среди пациентов 1-й и 2-й групп в одной трети случаев в течение 1 года наблюдения была достигнута нормализация параметров ЭхоКГ, что может быть связано как с менее тяжелым течением заболевания, так и со своевременным началом терапии при ранней диагностике, не позволившей развиться тяжелым гемодина-мическим нарушениям.
Объем терапии регулировался при обследовании больных в стационаре.
К концу периода наблюдения пациентам 1-й группы не требовалось продолжение приема дигоксина и фуросемида, почти в половине случаев была отменена терапия иАПФ и бета-блокаторами, лишь 18% де-
тей продолжили получать мочегонные препараты.
Во 2-й группе больных в продолжении терапии сердечными гликозидами нуждались только 10% детей, назначение диуретиков требовалось 30% пациентов. В 40% случаев была отменена терапия иАПФ, в 30% - бета-блокаторами. У пациентов 3-й группы исходно назначенная терапия иАПФ и бета-блокаторами практически не менялась на протяжении всего наблюдения. Спустя 5 лет после начала терапии продолжение приема сердечных гликозидов требовалось половине пациентов. Доля пациентов, получающих терапию фуросемидом, снизилась от 100% исходно до 41,7% через 5 лет от начала терапии, половина пациентов нуждалась в терапии петлевым диуретиком торасемидом.
Анализ изменений ФК ХСН у больных на фоне терапии показал, что через 6 мес после её начала доля пациентов с I ФК ХСН увеличилась с 35,9 до 70,8%, доля пациентов с II ФК ХСН уменьшилась с 31,1% до 15,7%, доля пациентов с III ФК ХСН уменьшилась с 28,3% до 13,5%. IV ФК ХСН спустя 6 мес не был диагностирован ни у одного ребенка. Распределения ФК ХСН среди общего числа больных при дальнейшем наблюдении существенно не различалось, однако спустя 3 года от начала наблюдения у 1 ребенка из группы детей с некомпактным миокардом отмечалось нарастание ФК класса ХСН до IV, в дальнейшем ему была проведена трансплантация сердца.
Обсуждение
При КМП с дилатационным фенотипом у детей раннего возраста нами отмечена высокая способность к восстановлению сердечной функции и обрат-
оригинальная статья
ному ремоделированию миокарда, которая требует интенсивного и своевременного назначения патогенетической терапии ХСН, позволяющей улучшить исходы заболевания [9]. Ранее было установлено, что при ХСН на фоне идиопатической ДКМП, диагностированной между 2000 и 2006 гг., 87% пациентов получали терапию дигоксином и диуретиками и 70% больных была назначена терапия иАПФ, при этом бета-блокаторы применялись только в 18% случаев [14]. Нами получены аналогичные данные что, возможно, обусловлено низкой информированностью педиатров и кардиологов о современных принципах лечения ХСН, отсутствием доказательной базы для применения иАПФ и бета-блокаторов в детской популяции и необходимостью назначать препараты из этих групп off label, а также несоблюдением правил титрования дозировки препаратов, что может приводить к появлению побочных эффектов и последующей их отмене.
В нашем исследовании комплексная медикаментозная терапия ХСН показала высокую эффективность у большинства пациентов как в виде улучшения клинического статуса и уменьшения выраженности симптомов ХСН, так и в виде улучшения показателей лабораторно-инструментального обследования, включая значимое уменьшение уровней NTproBNP, кардиоторакального индекса, деремоделирование левого желудочка и улучшение его сократительной способности. Полученные нами данные коррелируют с большинством зарубежных исследований, проведенных среди детей с дилатационным фенотипом КМП [9]. Нами были получены схожие результаты у пациентов с I и II ФК ХСН, что, возможно, связано с менее тяжелым течением заболевания, своевременной диагностикой и более ранним началом терапии, определившим быстрое развитие обратного ремоделирова-ния миокарда у больных этих групп, в то время как пациенты с III и IV ФК ХСН имели необратимые изменения миокарда, ограничивающие восстановление сердечной функции [29, 35]. По данным зарубежных исследований у таких больных выявлена большая частота неблагоприятных исходов, 1-летняя выживаемость составила от 65 до 72%, 5-летняя - от 51 до 63% [4, 5]. Вероятно, меньшая выживаемость пациентов обусловлена включением в регистр больных с поздним дебютом заболевания, а также большей частотой трансплантаций сердца.
Таким образом, современная медикаментозная терапия ХСН обеспечивает улучшение клинического состояния, уменьшая выраженность симптомов и способствуя обратному развитию ремоделирования миокарда, что улучшает прогноз и выживаемость детей раннего возраста с дилатационным фенотипом КМП. Наше исследование ограничено небольшим числом больных и коротким периодом наблюдений, что определяет необходимость проведения рандомизированных исследований отдельных групп препаратов, поиск предикторов неблагоприятного течения болезни и резистентности к фармакологической терапии.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
(п.п. 1-9; 12-23; 25; 26 см. в References)
10. Басаргина Е.Н., Леонтьева И.В., Котлукова Н.П., Ковалев И.А., Шарыкин А.С. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности у детей и подростков. Методические рекомендации. Ассоциация детских кардиологов России. 2010; 80.
11. Умарова М.К., Басаргина Е.Н., Смирнов И.Е. Некомпактный миокарда левого желудочка у детей: клинические проявления и прогноз. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3): 17482.
24. Басаргина Е.Н., Умарова М.К., Савостьянов К.В., Деревнина Ю.В., Смирнов И.Е. Частота тромботических осложнений и особенности генотипов полиморфных маркеров генов гемостаза у детей с некомпактной кардиомиопатией. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(3): 139-44.
27. Комарова Н.Л., Сиденко А.В., Смирнов И.Е., Герасимова Н.П., Басаргина Е.Н., Федорова Н.В., Калашникова Ю.В. Перфу-зионная сцинтиграфия миокарда при различных формах патологии сердца у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(6): 364-71.
■
REFERENCES
■
1. Lipshultz SE, Sleeper LA, Towbin JA, Lowe AM, Orav EJ, Cox GF et al. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States. N Engl J Med. 2003; 348: 1647-55. doi: 10.1056/ nejmoa021715.
2. Lee TM, Hsu DT, Kantor P, Towbin JA, Ware SM, Colan SD, et al. Pediatric Cardiomyopathies. circ Res. 2017; 121(7): 855-73. doi: 10.1161/circresaha.116.309386.
3. Schweiger M, Stiasny B, Dave H, Cavigelli-Brunner A, Balmer C, Kretschmar O, et al. Pediatric heart transplantation. J Thorac Dis. 2015; 7(3): 552-9. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.01.38.
4. Daubeney PE, Nugent AW, Chondros P, Carlin JB, Colan SD, Cheung M, et al. Clinical features and outcomes of childhood dilated cardiomyopathy: results from a national population based study. circulation. 2006; 114: 2671-8. doi: 10.1161/circulationaha.106.635128.
5. Towbin JA, Lowe AM, Colan SD, Sleeper LA, Orav EJ, Clunie S, et al. Incidence, causes, and outcomes of dilated cardiomyopathy in children. JAMA. 2006; 296: 1867-76. DOI: 10.1001/ jama.296.15.1867.
6. Fadl S, Wahlander H, Fall K, Cao Y, Sunnegardh J. The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis. ActaPaediatrica. 2018; 107(4): 672-7. DOI: 10.1111/apa.14183.
7. Rossano JW, Dipchand AI, Edwards LB, Goldfarb S, Kucheryavaya AY, Levvey Rn BJ, et. al International Society for Heart and Lung Transplantation: The registry of the international society for heart and lung transplantation: nineteenth pediatric heart transplantation report-2016; focus theme: primary diagnostic indications for transplant. J Heart lung Transplant. 2016; 35(10): 1185-95. DOI: 10.1016/j.healun.2016.08.018.
8. Singh, R. K., Canter, C. E., Shi, L., Colan, S. D., Dodd, D. A., Everitt, M. D., et.al Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators. Survival Without Cardiac Transplantation Among Children With Dilated Cardiomyopathy. Journal of the American college of cardiology, 2017; 70(21): 2663-73. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1089.
9. Rupp S, Apitz C, Tholen L, Latus H, Ostermayer SH, Schmidt D, et al. Upgraded heart failure therapy leads to an improved outcome of dilated cardiomyopathy in infants and toddlers. cardiol Young. 2015; 25(7): 1300-5. DOI: 10.1017/S1047951114002406.
10. Basargina E. N., Leontieva I. V., Kotlukova N. P., Kovalev I. A., Sharykin A. S. Diagnosis and treatment of chronic heart failure in children and adolescents. Methodical recommendation. Association of pediatric cardiologists of Russia. Moscow; 2010. (in Russian)
11. Umarova M.K., Basargina E.L., Smirnov I.E. Non-compact left ventricular myocardium in children: clinical manifestations and prognosis. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2016; 19(3): 174-82. (In Russian)
12. Hollander SA, Berstein D, Yeh J, Dao D, Sun HY, Rosenthal D. Outcomes of children following a first hospitalization for dilated cardiomyopathy. circ heart Fail. 2012; 5(4): 437-43. doi: 10.1161/ circheartfailure.111.964510.
13. Hsu DT, Canter CE. Dilated cardiomyopathy and heart failure in children. heart Fail clin. 2010; 6(4): 415-32. DOI: 10.1016/j. hfc.2010.05.003.
ORIGINAL ARTicLE
14. Harmon WG, Sleeper LA, Cuniberti L, Messere J, Colan SD, Orav EJ, et al. Treating children with idiopathic dilated cardiomyopathy (from the Pediatric Cardiomyopathy Registry). Am J cardiol. 2009; 104(2): 281-6. DOI: 10.1016/j.amjcard.2009.03.033.
15. Schmaltz AA. Chronic Congestive Heart Failure in Infancy and Childhood: New Aspects of Diagnosis and Treatment. Klin Padiatr. 2015; 227(01): 3-9. DOI: 10.1055/s-0034-1389974.
16. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 18(8): 891-975. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw128.
17. Chavey WE, Hogikyan RV, Van Harrison R, Nicklas JM. Heart failure due to reduced ejection fraction: medical management. Am Fam Physician. 2017; 95: 13-20.
18. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. eur heart J. 2012; 33: 1787-847. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs104.
19. Bress AP, King JB, Brixner D, Kielhorn A, Patel HK, Maya J, et al. Pharmacotherapy Treatment Patterns, Outcomes, and Health Resource Utilization Among Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction at a U.S. Academic Medical Center. Pharmacotherapy. 2016; 36(2): 174-86. DOI: 10.1002/phar.1701.
20. Castro Diez C, Khalil F, Schwender H, Dalinghaus M, Jovanovic I, Makowski N, et al. Pharmacotherapeutic management of paediatric heart failure and ACE-I use patterns: a European survey. BMJ Paediatr Open. 2019; 3(1): e000365. DOI: 10.1136/bmjpo-2018-000365.
21. Weintraub RG, Semsarian C, Macdonald P. Dilated cardiomyopathy. Lancet. 2017;390(10092):400-414. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31713-5.
22. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Simbre VC 2nd, Shaikh SL, Mone SM et al. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. J clin Oncol. 2002; 20: 4517-22. DOI: 10.1200/JTO.2002.12.102
23. Duboc D, Meune C, Lerebours G, Devaux J-Y, Vaksmann G, Becane H-M. Effect of perindopril on the onset and progression of left ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. J Am coll cardiol. united states; 2005; 45: 855-7. DOI: 10.1016/j. jacc.2004.09.078.
24. Basargina E.L., Umarova M.K., Savostyanov K.V., Derevnina Yu.V., Smirnov I.E. The incidence of thrombotic complications and genotypes of polymorphic markers of hemostatic genes in children with non-compact cardiomyopathy. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(3): 139-44. (in Russian)
25. Kirk R, Dipchand AI, Rosenthal DN, Addonizio L, Burch M, Chrisant M, et al. The International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of pediatric heart failure: executive summary. 2014; 33(9): 888-909. DOI: 10.1016/j. healun.2014.06.002.
26. Erdogan I, Ozer S, Karagoz T, Celiker A, Ozkutlu S, Alehan D. Treatment of dilated cardiomyopathy with carvedilol in children.
Turkish JPediatr. 2009; 51: 354-60.
27. Komarova N.L., Sidenko A.V., Smirnov I.E., Gerasimova N.P., Basargina E.L.,Fedorova N.V., Kalashnikova Yu.V. Myocardial perfusion scintigraphy in various forms of cardiac pathology in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(6): 364-71.(In Russian)
28. Azeka E, Franchini Ramires JA, Valler C, Alcides Bocchi E. Delisting of infants and children from the heart transplantation waiting list after carvedilol treatment. J Am coll cardiol. 2002; 40: 2034-8. DOI: 10.1016/s0735-1097(02)02570-6.
29. Huang M, Zhang X, Chen S, Sun Y, Xiao Y, Sun J et al. The effect of carvedilol treatment on chronic heart failure in pediatric patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, randomized-controlled study. Pediatr cardiol. 2013; 34: 680-5. DOI: 10.1007/s00246-012-0527-x.
30. Hussey AD, Weintraub RG. Drug treatment of heart failure in children: focus on recent recommendations from the ISHLT Guidelines for the Management of Pediatric Heart Failure. Paediatr Drugs. 2016; 18(2): 89-99. DOI: 10.1007/s40272-016-0166-4.
31. Li X, Qi Y, Li Y, Zhang S, Guo S, Chu S et al. Impact of mineralo-corticoid receptor antagonists on changes in cardiac structure and function of left ventricular dysfunction: a meta-analysis of randomized controlled trials. circ Heart Fail. 2013; 6 (2): 156-65. doi: 10.1161/circheartfailure.112.000074.
32. Phelan D, Thavendiranathan P, Collier P, Marwick TH. Aldoster-one antagonists improve ejection fraction and functional capacity independently of functional class: a meta-analysis of randomised controlled trials. heart. 2012; 98(23): 1693-700. DOI: 10.1136/ heartjnl-2012-302178.
33. Kantor PF, Lougheed J, Dancea A6, McGillion M, Barbosa N, Chan C et al. Presentation, diagnosis, and medical management of heart failure in children: Canadian cardiovascular society guidelines. can J cardiol. 2013; 29(12): 1535-52. DOI: 10.1016/j. cjca.2013.08.008.
34. Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole-Wilson P, Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J cardiol. 2002; 82(2): 149-58. DOI:10.1016/s0167-5273(01)00600-3.
35. Saxena A., Anil O.M., Juneja R. Clinical and echocardiographic outcome in patients receiving carvedilol for treatment of dilated cardiomyopathy. indian J. Pediatr. 2013; 80: 549-54. DOI: 10.1007/ s12098-012-0954-y.
Поступила 16.08.2019 Принята в печать 20.09.2019
Сведения об авторах:
Басаргина Елена Николаевна, доктор мед. наук, проф., зав. кардиологическим отд-нием ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: basargina@nczd.ru; Фисенко Андрей Петрович, доктор мед. наук, проф., директор ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: director@nczd.ru; Гандаева Лейла Ахатовна, канд. мед. наук, науч. сотр. кардиологического отд-ния ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России; Деревнина Юлия Владимировна, науч. сотр. кардиологического отд-ния ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России.
