CC BY
7СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ОХРАНЕ ЗДОРОВЬЯ
Влияние высокодозовой гиполипидемической терапии аторвастатином на системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших COVID-19
Степченко Александр Александрович,
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней Института непрерывного образования, КГМУ
E-mail: therapy-fpo@mail.ru
Тригуб Анастасия Владимировна,
ассистент кафедры внутренних болезней ФПО, КГМУ E-mail: nansy180294@yandex.ru
Гнездилова Евгения Сергеевна,
заочный аспирант кафедры внутренних болезней Института непрерывного образования, КГМУ E-mail: evgeniya_g.777@mail.ru
Степченко Марина Александровна,
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней № 1, КГМУ E-mail: clemenso@yandex.ru
Калугин Андрей Александрович,
ассистент кафедры внутренних болезней, КГМУ E-mail: dr.kalugin2010@yandex.ru
Цель - определение влияния высокодозовой терапии ато-рвастатином на уровни плазменной концентрации фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), фекального зонулина и липидный профиль у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших COVID-19.
Обследовано 60 пациентов в возрасте от 48 до 64 лет с ИБС, перенесших COVID-19 более одного года назад. 30 пациентов получала стандартную дозу аторвастатина 20 мг, вторая половина пациентов - повышенную дозу аторвастатина 40 мг. До и после лечения определяли липидный профиль, плазменную концентрацию ФНО-а и фекальную концентрацию зонули-на.
Повышение дозы аторвастатина с 20 до 40 мг в сутки не влияют достоверно на липидный спектр крови, но достоверно снижают концентрацию ФНО-а у пациентов с ИБС после перенесенного COVID-19. Аторвастатин вне зависимости от дозы достоверно снижает уровень фекального зонулина у данной группы пациентов.
Эффект аторвастатина даже в повышенных дозах недостаточен по влиянию на системное воспаление и местное воспаление в кишечнике, в связи с отсутствием нормализации концентрации ФНО-а и зонулина у пациентов с ИБС, перенесших COVID-19.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, COVID-19, липидный профиль, фактор некроза опухоли-а, зонулин.
в
CJ
Научными исследованиями доказано, что атеросклероз развивается в связи с накоплением липи-дов в стенке артериального русла и синтезированные гиполипидемические средства могут купировать патологию, в том числе, коронарных артерий. Однако, проблема распространенности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на воздействия на факторы риска и применения антихолестериновых препаратов до сих пор полностью не решена [1].
В научных кругах давно обсуждается вопрос, что атеросклероз связан с наличием воспаления в сосудистой стенке [2]. Поэтому, например последние годы предложено применять измерение высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) с целью выявления бессимптомных пациентов с сердечнососудистым риском [3].
ООУЮ-19 внес свою лепту в возникновении и развитии ишемической болезни сердца (ИБС). Предполагается, что повреждение сердца, вызванное инфекцией ООУЮ-19, может быть важной причиной тяжелых клинических фенотипов или нежелательных явлений у пострадавших пациентов [4].
Консенсусный документ группы Европейского кардиологического общества и Ассоциации неотложной сердечно-сосудистой помощи в сотрудничестве с Европейской ассоциацией сердечного ритма говорит о том, что сердечно-сосудистая система существенно страдает при ООУЮ-19. Сосудистый ответ на выработку цитокинов и взаимодействие новой коронавирусной инфекции и рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2, может привести к значительному снижению сократимости сердца и последующей дисфункции миокарда. Кроме того, значительная часть пациентов, инфицированных 8АЯ8-ОоУ-2, не выздоравливает полностью и продолжает испытывать большое количество симптомов и пост-острых осложнений при отсутствии выявляемой вирусной инфекции. Системная воспалительная реакция на ООУЮ-19 потенциально может усилить фиброз миокарда, что, в свою очередь, может ухудшить ремодели-рование сердца и выявление новых биомаркеров сердечно-сосудистых осложнений и разработка эффективных методов лечения инфекции ООУЮ-19 имеют решающее значение [5].
8АЯ8-ОоУ-2 также тропен к кишечному эпителию и вызывает воспаление в кишечной стенке
и желудочно-кишечные симптомы. Данное воспаление можно выявить с помощью специфических маркеров - фекального кальпротектина и белка плотных контактов - зонулина [6, 7]. Белки, отвечающие за проницаемость кишечника - зонулины, являются ведущими маркерами и патогенетическими факторами в развитии воспалительных заболеваний кишечника, а также других заболеваний [7].
Dschietzig T.B. и соавт (2016) доказали, что есть обратные связи зонулина с креатинином и маркерами сердечно-сосудистого риска (высокий уровень кальпротектина и кинуренина, низкий уровень го-моаргинина). Эти исследования указали на участие зонулина в метаболическом воспалении при сахарном диабете 2 типа (СД2), но не указывает на связь со статусом заболевания при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [8]. В то же время, Ahmad F. и соавт. (2022), обнаружили, что хронические сердечные осложнения индуцируют уровень зонулина в плазме, что предсказывает ре-моделирование сердца, дисфункцию и физическую работоспособность у пациентов с ХСН [9]. В работе Carrera-Bastos P. и соавт. (2018) показано, что у здоровых долгожителей были значительно более низкие уровни сывороточного зонулина и липопо-лисахаридов, чем у молодых пациентов с острым инфарктом миокарда [10].
Следует отметить, что статины, являясь гипо-липидемическими препаратами, обладают рядом плейотропных эффектов. Например, противовоспалительный эффект статинов доказан как экспериментально, так и в клинических условиях. Несомненно, подавление воспалительной реакции ста-тинами способствует их в целом положительному действию при атеросклерозе и представляет собой важную часть васкуло- и атеропротекторного действия этого класса препаратов [11]. Так, в работе Sposito A.C. и соавт. (2011) было показано, что уровень СРБ снижается у пациентов, принимавших статины, причем это снижение является дозоза-висимым. Выявлено, что высокодозовая терапия статинами снижает уровень не только СРБ, но ин-терлейкина-2, фактора некроза опухоли-a (ФНО-а), 8-изопростана и липопротеинов низкой плотности в течение первых 5 дней [12].
Изучая доступную литературу, мы не обнаружили работ по изучению концентрации не плазменного, а фекального зонулина у пациентов с ИБС, в том числе в связи с протекающей пандемией COVID-19, поэтому нам было интересно установить изменения уровня фекального зонулина, в сравнении с традиционными маркерами - СРБ и фекальный кальпро-тектин, и липидов крови на фоне высокодозовой фармакотерапии статинами у пациентов ИБС, в том числе перенесших COVID-19.
Целью исследования явилось определение влияния высокодозовой терапии аторвастатином на уровни плазменной концентрации фактора некроза опухоли-a, фекального зонулина и липид-ный профиль у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших COVID-19.
Методы и методы исследования
Обследовано в дизайне «случай-контроль» 60 пациентов с ИБС, перенесших более года назад нетяжелый СОУЮ-19, из них было 31 мужчины и 29 женщин в возрасте от 47 до 66 лет (средний возраст составил 56±10 лет). Все пациенты получали стандартную терапию (аторвастатин, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ацетилсалициловая кислота). Критериями исключения являлись: наличие в истории жизни любого воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), хронического колита, прием ингибиторов протонной помпы, перенесенная СОУЮ-19 в средней и тяжелой степени тяжести, наличие повреждения пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки по данным фиброэзофагогастродуоденоскопии, отказ пациента от участия на любой стадии исследования, другие хронические заболевания в стадии обострении или декомпенсации, подозрение на острое респираторное заболевание на момент исследования.
Всем пациентам до и после лечения проводили исследование плазменной концентрации общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопро-теиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), фактора некроза опу-холи-а (ФНО-а) и фекального зонулина. Все пациенты были стратифицированы по полу, возрасту, клинической картине заболевания, лабораторным показателям
Пациенты были разделены на группы по видам фармакотерапии (таблица 1).
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов с ИБС
ПОЛ/Группа обследуемых ИБС, COVID-19+
Основная группа Аторвастатин 40 мг 1 раз в день 2 месяца Группа сравнения Аторвастатин 20 мг 1 раз в день 2 месяца
n=30 n=30
Мужчины (n=31) 14 17
Женщины (n=29) 16 13
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета IBM SPSS Statistics Standard Edition 17.0. Для проверки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова, полученные данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения (M±SD). Для установления статистической значимости различий между группами до и после лечения по количественным признакам применялся дисперсионный анализ и критерий Ньюмена-Кейлса. Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали р<0,05.
сз о
о Л о
о сз о
е
Результаты исследования ми аторвастатина у пациентов с ИБС, перенесших
ООУЮ-19, представлены в таблице 2.
Результаты обследования до и после лечения стандартными (20 мг) и повышенными (40 мг) доза-
Таблица 2. Результаты лабораторных методов исследования у обследуемого контингента (терапия аторвастатином в повышенной дозе)
Наименование показателя Основная группа ИБС, ОСУЮ-^ п=30 Me±Sd Аторвастатин 40 мг 1 раз в день 2 месяца Группа сравнения ИБС, ОйУ^-^ п=30 Me±Sd Аторвастатин 20 мг 1 раз в день 2 месяца
До лечения После лечения До лечения После лечения
ОХ, ммоль/л 4,58±0,51 4,36±0,25 4,52±0,44 4,46±0,41
ТГ, ммоль/л 1,94±0,52 1,95±0,48 1,99±0,47 1,87±0,41
ЛПВП, ммоль/л 0,79±0,08 0,92±0,10* 0,84±0,11 0,89±0,12*
ЛПНП, ммоль/л 2,91±0,62 2,56±0,33* 2,78±0,53 2,72±0,50
ФНО-а, пг/мл 28,17±8,37 12,50±4,12*,** 28,30±7,97 19,50±5,73*
Зонулин фекальный, нг/ мл 115,30±10,89 89,40±8,83* 110,57±9,31 93,30±8,67*
Примечание: * - достоверность различий внутри групп до и после лечения (р=0,001); ** -после лечения ^-критерий парных выборок, р=0,001)
достоверность различий между группами
в и
После проведения статистического анализа выяснилось, что достоверных различий по исследуемым показателям в группах сравнения выявлено не было, но плазменная концентрация ФНО-а и фекального зонулина была выше нормы у всех обследуемых.
В результате курса терапии уровень общего холестерина снизился больше при дозе аторвастатина 40 мг, но достоверной разницы с начальными показателями до лечения и показателями между группами после лечения не было. Однако дислипидемия в виде снижения ЛПВП и повышения ЛПНП достоверно изменялась в лучшую сторону, как в основной группе, так и группе сравнения, причем отмечалась тенденция к большему снижению ЛПВП в основной группе, но статистически это было не достоверно. Следует отметить (рисунок 1), что в основной группе на фоне терапии 40 мг аторвастатина достоверно ниже оказались показатели воспалительного маркера ФНО-а (28,17±8,37 против 12,50±4,12, р=0,001), в то же время достоверное снижение концентрации зонулина отмечалось в обеих группах.
■ Основная группа ИБС, СОУГО-19+ п=30 Аторвасгатин 40 мг 1 раз в день 2 месяца До лечения
■ Основная группа ИБС, СОУГО-19+ п=30 Аторвасгатин 40 мг 1 раз в день 2 месяца После лечения Группа сравнения ИБС, СОУГО-19+ п=30 Аторвасгатин 20 мг 1 раз в день 2 месяца До лечения
Группа сравнения ИБС, СОУГО-19+ п=30 Аторвасгатин 20 мг 1 раз в день 2 месяца После лечения
Зонулин фекальный, нг/мл
Рис. 1. Динамика уровня ФНО-а и фекального зонулина у обследуемого контингента до и после лечения.
Примечание: * - достоверность различий внутри групп до и после лечения (р=0,001); ** - достоверность различий между группами после лечения ^-критерий парных выборок, р=0,001)
Обсуждение
Терапия статинами оказывается эффективной в снижении уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ, а также повышении уровня холестерина ЛПВП у пациентов с различными сердечнососудистыми заболеваниями [13], что подтверждено нашими исследованиями с той лишь разницей, что повышение дозы аторвастатина с 20 мг до 40 мг у пациентов с ИБС и СОУЮ-19 в анамнезе выявило лишь тенденцию к улучшению показателей ли-пидного спектра.
ФНО-а играет решающую роль в патогенезе и прогрессировании ишемии/реперфузионного повреждения миокарда и сердечной недостаточности, и обсуждаются имеющиеся клинические попытки противодействовать ФНО-а при сердечнососудистых заболеваниях [14]. Нами выявлено, что аторвастатин в повышенной до 40 мг дозе более значимо оказывал системное противоспалительное действие, что было видно по снижению плазменной концентрации ФНО-а в группе высокодозовой терапии, но ФНО-а все равно не достиг нормальных значений в обеих группах (<6 пг/мл).
Известно, что низкие уровни зонулина в сыворотке крови у пациентов с ООУЮ-19 могут представлять собой легкое течение заболевания [15]. Зонулин регулирует проницаемость кишечника и облегчает проникновение кишечных бактерий при ишемической болезни сердца [16], но работ по изучению концентрации зонулина у пациентов ИБС, перенесших ООУЮ-19 в доступной литературе не встречается. Наши пациенты с ИБС перенесли ООУЮ-19 в нетяжелой форме более года назад, но концентрация фекального зонулина была выше нормы, а в результате применения аторвастатина достоверно снижался вне зависимости от его дозы, но средние значения все равно не достигли нор-
мы (<83 нг/мл) и достоверно не отличались в обеих группах. Это говорит о сохранении системного и местного воспалительного ответа у пациентов с ИБС после перенесенного COVID-19, на который мало влияют статины, поэтому необходим поиск новых эффективных и безопасных фармакотера-певтических подходов (например, применение ре-бамипида) для купирования системного и местного воспаления у пациентов с ИБС, в том числе после перенесенной COVID-19.
Выводы
1. Повышение до аторваститина с 20 до 40 мг в сутки у пациентов с ИБС после перенесенного COVID-19 не влияют достоверно на липид-ный спектр крови, но, в то же время достоверно снижают концентрацию ФНО-а.
2. Аторвастатин вне зависимости от дозы достоверно снижает уровень фекального зонулина у пациентов с ИБС перенесших COVID-19.
3. Эффект аторвастатина даже в повышенных дозах недостаточен по влиянию на системное воспаление и местное воспаление в кишечнике, в связи с отсутствием нормализации концентрации ФНО-а и зонулина у пациентов с ИБС, перенесших COVID-19.
Литература
1. Fioranelli M., Bottaccioli A.G., Bottaccioli F., Bi-anchi M., Rovesti M., Roccia M.G. Stress and Inflammation in Coronary Artery Disease: A Review Psychoneuroendocrineimmunology-Based. Front Immunol. 2018 Sep 6;9:2031. doi: 10.3389/fim-mu.2018.02031.
2. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. (1999) 340:115-26. doi: 10.1056/ NEJM19990114340020.
3. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W., Anderson J.L., Cannon R.O. 3rd, Criqui M., Fadl Y.Y., Fortmann S.P., Hong Y., Myers G.L., Rifai N., Smith S.C. Jr., Taubert K., Tracy R.P., Vinicor F.; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):499-511. doi: 10.1161/01.cir.0000052939.59093.45.
4. Tajbakhsh A., Gheibi Hayat S.M., Taghizadeh H., Akbari A., Inabadi M., Savardashtaki A., Johnston T.P., Sahebkar A. COVID-19 and cardiac injury: clinical manifestations, biomarkers, mechanisms, diagnosis, treatment, and follow up. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Mar;19(3):345-357. doi: 10.1080/14787210.2020.1822737.
5. Cenko E., Badimon L., Bugiardini R., Claeys M.J., De Luca G., de Wit C., Derumeaux G., Doroban-tu M., Duncker D.J., Eringa E.C., Gorog D.A., Hassager C., Heinzel F.R., Huber K., Manfrini O.,
Milicic D., Oikonomou E., Padro T., Trifunovic-Zamaklar D., Vasiljevic-Pokrajcic Z., Vavlukis M., Vilahur G., Tousoulis D. Cardiovascular disease and COVID-19: a consensus paper from the ESC Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation, ESC Working Group on Thrombosis and the Association for Acute CardioVascular Care (ACVC), in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Cardio-vasc Res. 2021 Dec 17;117(14):2705-2729. doi: 10.1093/cvr/cvab298.
6. Germolec D.R., Shipkowski K.A., Frawley R.P., Evans E. Markers of Inflammation. Methods Mol Biol. 2018;1803:57-79. Doi: 10.1007/978-1-4939-8549-4_5.
7. Effenberger M., Grabherr F., Mayr L., Schwaer-zler J., Nairz M., Seifert M., Hilbe R., Seiwald S., Scholl-Buergi S., Fritsche G., Bellmann-Weiler R., Weiss G., Müller T., Adolph T.E., Tilg H. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020 Aug;69(8):1543-1544. Doi: 10.1136/gutjnl-2020-321388.
8. Dschietzig T.B., Boschann F., Ruppert J., Armbruster F.P., Meinitzer A., Bankovic D., Mitro-vic V., Melzer C. Plasma Zonulin and its Association with Kidney Function, Severity of Heart Failure, and Metabolic Inflammation. Clin Lab. 2016 Dec 1;62(12):2443-2447. doi: 10.7754/Clin. Lab.2016.160512.
9. Ahmad F., Karim A., Khan J., Qaisar R. Plasma zonulin correlates with cardiac dysfunction and poor physical performance in patients with chronic heart failure. Life Sci. 2022 Dec 15;311(Pt A):121150. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121150.
10. Carrera-Bastos P., Picazo Ó., Fontes-Villalba M., Pareja-Galeano H., Lindeberg S., Martínez-Selles M., Lucia A., Emanuele E. Serum Zonulin and Endotoxin Levels in Exceptional Longevity versus Precocious Myocardial Infarction. Aging Dis. 2018 Apr 1;9(2):317-321. doi: 10.14336/AD.2017.0630.
11. Satny M., Hubacek J. A., Vrablik M. Statins and Inflammation. Curr Atheroscler Rep. 2021 Dec 1 ;23(12):80. doi: 10.1007/s11883-021-00977-6. PMID: 34851454.
12. Sposito A.C., Santos S.N., de Faria E.C., Ab-dalla D.S., da Silva L.P., Soares A.A., Japias-sú A.V., Quinaglia e Silva J.C., Ramires J.A., Coelho O.R. Timing and dose of statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 May;31 (5): 1240-6. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.218685.
13. Aslani S., Razi B., Imani D., Mohammadi K., Jami-alahmadi T., Reiner Z., Sahebkar A. Effect of Statins on the Blood Lipid Profile in Patients with Different Cardiovascular Diseases: A Systematic Review with Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. Curr Med Chem. 2023;30(32):3702-3724. doi: 10.2174/0929867330666221129094921.
14. Kleinbongard P., Schulz R., Heusch G. TNFa in myocardial ischemia/reperfusion, remodeling and
СЭ
о
о Л о
о сз о
е
ЗЗ
heart failure. Heart Fail Rev. 2011 Jan;16(1):49-69. doi: 10.1007/s10741-010-9180-8.
15. Okuyucu M., Yalcin Kehribar D., Qapraz M., Qapraz A., Arslan M., Qelik Z.B., Usta B., Birinci A., Ozgen M. The Relationship Between COVID-19 Disease Severity and Zonulin Levels. Cureus. 2022 Aug 22;14(8): e28255. doi: 10.7759/cureus.28255.
16. Li C., Gao M., Zhang W., Chen C., Zhou F., Hu Z., Zeng C. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease. Sci Rep. 2016 Jun 29;6:29142. doi: 10.1038/srep29142.
EFFECT OF ATORVASTATIN HIGH-DOSE LIPID-LOWERING THERAPY ON SYSTEMIC INFLAMMATION IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE WHO HAVE UNDERGONE COVID-19
Stepchenko A.A., Trigub A.V., Gnezdilova E. S., Kalugin A.A.
Kursk State Medical University (KSMU)
Purpose: to determine the effect of atorvastatin high-dose therapy on plasma concentrations of tumor necrosis factor- a (TNF- a), fecal zonulin and lipid profile in patients with coronary heart disease (CHD) who have undergone COVID-19.
60 patients were examined aged 48 to 64 with CHD who underwent COVID-19 more than one year ago. 30 patients received a standard dose of atorvastatin 20 mg, the second half of patients received an increased dose of atorvastatin 40 mg. Before and after treatment, lipid profile, plasma concentration of TNF- a, and fecal concentration of zonulin were determined.
Atorvastatin at a dose increased from 20 to 40 mg per day in patients does not significantly affect the lipid spectrum of blood, but significantly reduce the concentration of TNF- a with CHD after suffering COVID-19. Atorvastatin, regardless of dose, significantly reduces fecal zonulin in this group of patients. The effect of atorvastatin, even at elevated doses, is insufficient in its effect on systemic inflammation and local inflammation in the intestine, due to the lack of normalization of the concentration of TNO-a and zonulin in patients with CHD who have undergone COVID-19.
Keywords: coronary heart disease, COVID-19, lipid profile, tumor necrosis factor - a, zonulin.
References
1. Fioranelli M., Bottaccioli A.G., Bottaccioli F., Bianchi M., Roves-ti M., Roccia M.G. Stress and Inflammation in Coronary Artery Disease: A Review Psychoneuroendocrineimmunology-Based. Front Immunol. 2018 Sep 6;9:2031. doi: 10.3389/fim-mu.2018.02031.
2. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. (1999) 340:115-26. doi: 10.1056/NEJM19990114340020.
3. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W., Anderson J.L., Cannon R.O. 3rd, Criqui M., Fadl Y.Y., Fortmann S.P., Hong Y., Myers G.L., Rifai N., Smith S.C. Jr., Taubert K., Tracy R.P., Vinicor F.; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003 Jan 28;107(3):499-511. doi: 10.1161/01. cir.0000052939.59093.45.
4. Tajbakhsh A., Gheibi Hayat S.M., Taghizadeh H., Akbari A., Inabadi M., Savardashtaki A., Johnston T.P., Sahebkar A. COVID-19 and cardiac injury: clinical manifestations, bio-markers, mechanisms, diagnosis, treatment, and follow up. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Mar;19(3):345-357. doi: 10.1080/14787210.2020.1822737.
5. Cenko E., Badimon L., Bugiardini R., Claeys M.J., De Luca G., de Wit C., Derumeaux G., Dorobantu M., Duncker D.J., Eringa E.C., Gorog D.A., Hassager C., Heinzel F.R., Huber K., Man-frini O., Milicic D., Oikonomou E., Padro T., Trifunovic-Zamaklar D., Vasiljevic-Pokrajcic Z., Vavlukis M., Vilahur G., Tousoulis D. Cardiovascular disease and COVID-19: a consensus paper from the ESC Working Group on Coronary Pathophysiolo-gy & Microcirculation, ESC Working Group on Thrombosis and the Association for Acute CardioVascular Care (ACVC), in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Cardiovasc Res. 2021 Dec 17;117(14):2705-2729. doi: 10.1093/cvr/cvab298.
6. Germolec D.R., Shipkowski K.A., Frawley R.P., Evans E. Markers of Inflammation. Methods Mol Biol. 2018;1803:57-79. Doi: 10.1007/978-1-4939-8549-4_5.
7. Effenberger M., Grabherr F., Mayr L., Schwaerzler J., Nairz M., Seifert M., Hilbe R., Seiwald S., Scholl-Buergi S., Fritsche
G., Bellmann-Weiler R., Weiss G., Müller T., Adolph T.E., Tilg
H. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COV-ID-19. Gut. 2020 Aug;69(8): 1543-1544. Doi: 10.1136/gut-jnl-2020-321388.
8. Dschietzig T.B., Boschann F., Ruppert J., Armbruster F.P., Meinitzer A., Bankovic D., Mitrovic V., Melzer C. Plasma Zonulin and its Association with Kidney Function, Severity of Heart Failure, and Metabolic Inflammation. Clin Lab. 2016 Dec 1;62(12):2443-2447. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160512.
9. Ahmad F., Karim A., Khan J., Qaisar R. Plasma zonulin correlates with cardiac dysfunction and poor physical performance in patients with chronic heart failure. Life Sci. 2022 Dec 15;311(Pt A):121150. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121150.
10. Carrera-Bastos P., Picazo Ó., Fontes-Villalba M., Pareja-Galeano H., Lindeberg S., Martínez-Selles M., Lucia A., Ema-nuele E. Serum Zonulin and Endotoxin Levels in Exceptional Longevity versus Precocious Myocardial Infarction. Aging Dis. 2018 Apr 1;9(2):317-321. doi: 10.14336/AD.2017.0630.
11. Satny M., Hubacek J.A., Vrablik M. Statins and Inflammation. Curr Atheroscler Rep. 2021 Dec 1;23(12):80. doi: 10.1007/ s11883-021-00977-6. PMID: 34851454.
12. Sposito A.C., Santos S.N., de Faria E.C., Abdalla D.S., da Silva L. P., Soares A.A., Japiassú A.V., Quinaglia e Silva J.C., Ramires J.A., Coelho O.R. Timing and dose of statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 May;31(5):1240-6. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.218685.
13. Aslani S., Razi B., Imani D., Mohammadi K., Jamialahmadi T., Reiner Z., Sahebkar A. Effect of Statins on the Blood Lipid Profile in Patients with Different Cardiovascular Diseases: A Systematic Review with Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. Curr Med Chem. 2023;30(32):3702-3724. doi: 10.2174/09 29867330666221129094921.
14. Kleinbongard P., Schulz R., Heusch G. TNFa in myocardial is-chemia/reperfusion, remodeling and heart failure. Heart Fail Rev. 2011 Jan;16(1):49-69. doi: 10.1007/s10741-010-9180-8.
15. Okuyucu M., Yalcin Kehribar D., Qapraz M., Qapraz A., Arslan M., Qelik Z.B., Usta B., Birinci A., Ozgen M. The Relationship Between COVID-19 Disease Severity and Zonulin Levels. Cureus. 2022 Aug 22;14(8): e28255. doi: 10.7759/cureus.28255.
16. Li C., Gao M., Zhang W., Chen C., Zhou F., Hu Z., Zeng C. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease. Sci Rep. 2016 Jun 29;6:29142. doi: 10.1038/srep29142.
e
u
