CC BY
1Повышенная эпителиальная проницаемость и уровень воспаления в кишечной стенке у пациентов с ИБС, в том числе, перенесших СОШ-19
Степченко Александр Александрович,
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней Института непрерывного образования, КГМУ
E-mail: therapy-fpo@mail.ru
Тригуб Анастасия Владимировна,
ассистент кафедры внутренних болезней ФПО, КГМУ E-mail: nansy180294@yandex.ru
Гнездилова Евгения Сергеевна,
заочный аспирант кафедры внутренних болезней Института непрерывного образования, КГМУ E-mail: evgeniya_g.777@mail.ru
Степченко Марина Александровна,
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней № 1, КГМУ E-mail: clemenso@yandex.ru,
Цель исследования - изучить плазменную концентрацию С-ре-активного белка, фактора некроза опухоли - альфа и фекальную концентрацию кальпротектина и зонулина у пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе перенесших COVID-19. Материалы и методы. 60 пациентов с ишемической болезнью сердца, 30 из которых перенесли не тяжелую форму COVID-19 от года до 2 лет назад.
Результаты. При проведении исследования достоверной разницы между пациентами с ишемической болезни сердца, перенесших COVID-19 более года назад и пациентами ише-мической болезнью сердца без предшествующего анамнеза по COVID-19 по уровню С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа и фекального кальпротектина не выявлено. Однако выявлена достоверная разница между основной группой и группой сравнения по уровню фекального зонулина (p=0,001). При проведении корреляционного анализа корреляция Пирсона) выявлена слабая отрицательная корреляционная связь уровня зонулина и С-реактивного белка у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца, перенесших COVID-19 (p=0,035). Заключение. Фекальный зонулин может стать основным маркером повышенной эпителиальной проницаемости и развития воспаления в кишечнике как предиктора дальнейшего про-грессирования ишемической болезни сердца и разработки новых подходов к коррекции воспалительных изменений.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, SARS-COV-2, COVID-19, С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-альфа, кальпротектин, зонулин.
в и
см <о
Исследования клинических проявлений COV-Ю-19 показали, что новая коронавирусная инфекция вызывает не только поражения дыхательной системы, но и другие органы, например желудоч-но кишечный тракт (ЖКТ), сердечно-сосудистую и нервную систему [1]. Самое важное, что установлена корреляция желудочно-кишечных проявлений и увеличением частоты госпитализации в реанимационной отделение, длительности пребывания в стационаре и риска смертности при СОУЮ-19 [2]. Различные исследователи установили, что диарея, тошнота и рвота возникают практически у 30% пациентов, находящихся под наблюдением с COV-Ю-19 [3, 4].
Вирус SARS-CoV-2 воздействует на организм комплексно, вызывая местное и системное воспаление, которое можно зарегистрировать с помощью различных маркеров, что может оказалось очень необходимым для понимания патогенеза ко-ронавирусной инфекции и разработки препаратов противовоспалительного действия для лечения коморбидных пациентов. Нам известны воспалительные маркеры, такие, как С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), комплемент, про- и противоспалительные цито-кины, но их изучение при новой коронавирусной инфекции помогло выявить новые аспекты ее диагностики и фармакотерапии [5, 6, 7].
Следует отметить, что именно воспаление в кишечной стенке, которое возникает из-за тропно-сти SARS-CoV-2 к кишечному эпителию, вызывает желудочно-кишечные симптомы у пациентов в острой фазе COVID-19. Маркерами этого воспаления являются другие молекулы, такие как фекальный кальпротектин и менее известный зонулин [6, 7, 8, 9]. Зонулин - это группа белков, обеспечивающих модуляцию проницаемости кишечника, играет большую роль в развитии воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных, инфекционных, метаболических и опухолевых заболеваний [10].
В нескольких исследованиях сообщалось о связи между кишечными бактериями и атеросклерозом. Например, ген бактериальной 16S рибосо-мальной РНК (рРНК), принадлежащий Е^егоЬас-1епасеае, был обнаружен в атеросклеротических бляшках. Каким образом кишечные бактерии попадают в кровь, неизвестно. В то же время, зонулин обратимо модулирует кишечную проницаемость, уровни циркулирующего зонулина повышаются при диабете, ожирении, которые являются факторами риска атеросклероза, но пока не ясно, изменяются ли уровни циркулирующего зонулина и модулируют ли кишечную проницаемость у пациентов с ИБС [9, 10].
В течение последнего десятилетия все большее число публикаций было посвящено генетике человека, микробиому кишечника и протеомике, предполагая, что потеря барьерной функции слизистой оболочки, особенно в желудочно-кишечном тракте, может существенно повлиять на транспорт антигенов, в конечном итоге влияя на тесное двунаправленное взаимодействие между микробиомом кишечника и нашей иммунной системой. Доклинические и клинические исследования показали, что семейство зонулина, группа белков, модулирующих проницаемость кишечника, участвует в различных воспалительных заболеваний кишечника, включая аутоиммунные, инфекционные, метаболические и опухолевые заболевания [10].
В то же время, оказалось, что системное воспаление, присутствующее при ишемической болезни сердца (ИБС), причиной которой является в большинстве случаев атеросклероз, может ухудшаться при перенесенном COVID-19 [11, 12].
В нескольких исследованиях сообщалось о связи между кишечными бактериями и атеросклерозом. В то же время, зонулин обратимо модулирует кишечную проницаемость, уровни циркулирующего зонулина повышаются при диабете, ожирении, которые являются факторами риска атеросклероза, но пока не ясно, изменяются ли уровни циркулирующего зонулина и модулируют ли кишечную проницаемость у пациентов с ИБС [13].
Поэтому нам было интересно исследовать различия концентрации воспалительных биомаркеров (СРБ и ФНО-а) и маркеров повышения кишечной проницаемости и развития воспаления в кишечнике - фекального кальпротектина и зонулина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе перенесших COVID-19.
Цель исследования: изучить плазменную концентрацию С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-а и уровни фекального кальпротектина и зонулина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе перенесших COVID-19.
Материалы и методы исследования
Проводилось изучение плазменной концентрации С-реактивного белка, фактора некроза опухоли -альфа и уровня фекального кальпротектина и зонулина у 60 пациентов с ИБС, 30 из которых перенесли COVID-19 в нетяжелой форме более года назад. Среди обследуемого контингента были 28 мужчин и 32 женщины в возрасте от 44 до 62 лет (средний возраст составил 53±9 лет) (таблица 1). Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, обострением хронических заболеваний, острыми респираторными заболеваниями, гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезнью с эзофагитом в исследование не включались.
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета IBM SPSS Statistics Standard Edition 17.0. Проверку параметров на нормальность распределения проводили по критерию Колмогорова-Смирнова. Лабораторные данные соответство-
вали нормальному распределению и представлены в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение Для установления значимости различий между группами по лабораторным данным применялся дисперсионный анализ и критерий Ньюмена-Кейлса. Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали р<0,05.
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов.
ПОЛ/Группа обследуемых Основная группа ИБС, COVID-19+ Группа сравнения ИБС, COVID-19 Всего
п=30 п=30 п=60
Мужчины 15 12 28
Женщины 15 18 32
Результаты исследования
Анализ концентрации исследуемых показателей у пациентов с ИБС показал следующие результаты (таблица 2).
Таблица 2. Концентрация воспалительных маркеров у обследуемого контингента
Наименование показателя Основная группа ИБС, COVID-19+ п=60 Me±Sd Группа сравнения ИБС, COVID-19 -п=60 Me±Sd
С-реактив-ный белок, мг/л 3,34±0,79 3,56±0,85
ФНО-а, пг/ мл. 28,17±8,37 25,23±8,53
Кальпро- тектин, мкг/г 109,67±36,77 105,20±33,83
Зонулин фекальный, нг/мл 115,30±10,89* 98,47±14,78
Примечание: * - сравнение между группами ^-критерий парных выборок, р=0,001).
При проведении статистического анализа выявлена достоверная разница между основной группой и группой сравнения по уровню фекального зонулина (115,30±10,89 и 98,47±14,78 соответственно, р=0,001), однако статистической разницы между пациентами с ИБС, перенесших COVID-19 более года назад и пациентами ИБС без предшествующего анамнеза по новой коронавирусной инфекции по уровню СРБ, ФНО-а, кальпротектина не выявлено.
Следует отметить, что при проведении корреляционного анализа (корреляция Пирсона) выявлена слабая положительная корреляционная связь уровня зонулина и СРБ у пациентов с ИБС, перенесших COVID-19 (г=0,386, р=0,035).
сз о
о Л о
о сз о в
Обсуждение
Последнее время поступают данные, что повышенная эпителиальная проницаемость кишечной стенки может способствовать развитию ИБС. Главным маркером считается фекальный зонулин, уровень которого может повышаться при ИБС [9, 10]. Мы встретили исследование Giron LB и соавт. (2021), которые изучали плазменную концентрацию зонулина и значимости увеличения проницаемости кишечной стенки, которая возникает при инфицировании SARS-Cov-2 [14], но исследований, посвященные изучению уровня зонулина при сочетании ИБС и COVID-19 не встречаются. В нашей работе мы изучали фекальную концентрацию зонулина и выяснили, что после перенесенной новой коро-навирусной инфекции у пациентов с ИБС она была выше нормальных значений и достоверно выше в группе пациентов с ИБС, перенесших COVID-19. Выявленная слабая положительная корреляционная связи уровня фекального зонулина и плазменной концентрации СРБ говорит о системности воспаления и зонулин является более чувствительным показателем сохраняющегося воспаления у пациентов с ИБС. Подтверждение этой гипотезы является хорошей перспективой для дальнейших исследований.
Выводы
1. Уровень зонулина статистических значимо увеличен у пациентов с ИБС, перенесших COV-ID-19, по сравнению с пациентами с ИБС без COVID-19 в анамнезе.
2. Выявлена слабая положительная корреляционная связь уровня зонулина и С-реактивного белка у пациентов с ИБС, перенесших COV-ID-19 (p=0,035).
3. Зонулин может служить дополнительным маркером сохраняющегося системного воспаления у пациентов с ИБС, особенно перенесших COV-ID-19 более года назад.
Литература
1. Hussain M.S., Sharma G. The Burden of Cardiovascular Diseases Due to COVID-19 Pandemic. Thorac Cardiovasc Surg. 2022 Aug 20. Doi: 10.1055/s-0042-1755205.=1
2. Zaman S., Hajibandeh S., Hajibandeh S., Mo-hamedahmed A.Y.Y., El-Asrag M.E., Quraishi N., Iqbal T.H., Beggs A.D. Meta-analysis of the demographic and prognostic significance of gastrointestinal symptoms in COVID-19 patients. JGH Open. 2022 Aug 29;6(10):711-22. Doi: 10.1002/ jgh3.12812.=2
3. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., Shan e H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-i CoV-2. Gastroenterology. 2020 May;158(6):1831-Й 1833.e3. Doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.055.=3
° 4. Lin L., Jiang X., Zhang Z., Huang S., Zhang Z., 1 Fang Z., Gu Z., Gao L., Shi H., Mai L., Liu Y.,
Lin X., Lai R., Yan Z., Li X., Shan H. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020 Jun;69(6):997-1001. Doi: 10.1136/ gutjnl-2020-321013.=4
5. Germolec D.R., Shipkowski K.A., Frawley R.P., Evans E. Markers of Inflammation. Methods Mol Biol. 2018;1803:57-79. Doi: 10.1007/978-1-4939-8549-4_5.=5
6. Fabi M., Filice E., Andreozzi L., Mattesini B.E., Rizzello A., Palleri D., Dajti E., Zagari R.M., La-nari M. Combination of fecal calprotectin and initial coronary dimensions to predict coronary artery lesions persistence in Kawasaki disease. Sci Rep. 2022 May 23;12(1):8640. Doi: 10.1038/s41598-022-12702-7=6
7. Wirtz T.H., Buendgens L., Weiskirchen R., Loosen S.H., Haehnsen N., Puengel T., Abu Jhaisha S., Brozat J.F., Hohlstein P., Koek G., Eisert A., Mohr R., Roderburg C., Luedde T., Trautwein C., Tacke F., Koch A. Association of Serum Cal-protectin Concentrations with Mortality in Critically Ill and Septic Patients. Diagnostics (Basel). 2020 Nov 23;10(11):990. Doi: 10.3390/diagnos-tics10110990.=7
8. Effenberger M., Grabherr F., Mayr L., Schwaer-zler J., Nairz M., Seifert M., Hilbe R., Seiwald S., Scholl-Buergi S., Fritsche G., Bellmann-Weiler R., Weiss G., Müller T., Adolph T.E., Tilg H. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020 Aug;69(8):1543-1544. Doi: 10.1136/gutjnl-2020-321388.=6
9. Li C., Gao M., Zhang W., Chen C., Zhou F., Hu Z., Zeng C. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease. Sci Rep. 2016 Jun 29;6:29142. doi: 10.1038/srep29142.=7
10. Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020 Jan 31;9: F1000 Faculty Rev-69. doi: 10.12688/f1000research.20510.1.=10
11. Москалёв А.В., Сбойчаков В.Б., Цыган В.Н., Ап-чел А.В. Роль хемокинов в иммунопатогенезе атеросклероза. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2018. Т. 20. № 1. C. 195-202. [Moskalev A.V., Sboychakov V.B., Tsy-gan V.N., Apchel A.V. Chemokines' role in im-munopathogenesis of atherosclerosis. Bull. Russian Military Med. Acad. 2018; 20 (1): 195-202. (In Russ.)]. Doi: 10.17816/brmma12310.=8
12. Tajbakhsh A., Gheibi Hayat S.M., Taghizadeh H., Akbari A., Inabadi M., Savardashtaki A., Johnston T.P., Sahebkar A. COVID-19 and cardiac injury: clinical manifestations, biomarkers, mechanisms, diagnosis, treatment, and follow up. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Mar; 19(3):345-357. Doi: 10.1080/14787210.2020.1822737=9
13. Садретдинова Л.Д., Ганцева Х.Х., Галина И.И., Тюрин А.В. Длительность сохранения симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта в разные периоды коронавирусной инфекции. Альманах клинической медицины. 2022. 50.
C. 1-8. [Sadretdinova L.D., Gantseva K.K., Galina I.I., Tyurin A.V. The duration of gastrointestinal symptom persistence at various periods of coro-navirus infection. Almanac of Clinical Medicine. 2022. 50. P. 1-8. (In Russ)]. Doi: 10.18786/2072-0505-2022-50-025=11 14. Giron L.B., Dweep H., Yin X., Wang H., Dam-ra M., Goldman A.R., Gorman N., Palmer C.S., Tang H.Y., Shaikh M.W., Forsyth C.B., Balk R.A., Zilberstein N.F., Liu Q., Kossenkov A., Kesha-varzian A., Landay A., Abdel-Mohsen M. Plasma Markers of Disrupted Gut Permeability in Severe COVID-19 Patients. Front Immunol. 2021 Jun 9;12:686240. doi: 10.3389/fimmu.2021.686240.
INCREASED EPITHELIAL PERMEABILITY AND INFLAMMATION IN THE INTESTINAL WALL IN PATIENTS WITH CARDIAC ISCHEMIA, INCLUDING THOSE WITH COVID-19
Stepchenko A.A., Trigub A.V., Gnezdilova E.S., Stepchenko M.A.
KSMU
Purpose of the study. Study the plasma concentration of C-reac-tive protein, tumor necrosis factor - alpha and fecal concentration of calprotectin and zonulin in patients with coronary heart disease, including those who have undergone COVID-19. Materials and methods. 60 patients with coronary artery disease, 30 of whom suffered a non-severe form of COVID-19 from a year to 2 years ago. Results. During the study there was no significant difference between patients with coronary heart disease who had undergone COVID-19 more than a year ago and patients with coronary heart disease without a previous history of COVID-19 in terms of C-reac-tive protein, tumor necrosis factor-alpha and fecal calprotectin. However, a significant difference was found between the main group and the comparison group by fecal zonulin level (p = 0.001). Pearson correlation revealed a weak negative correlation between zonulin and C-reactive protein levels in patients with coronary heart disease who have undergone COVID-19 (p = 0.035). Conclusion. Fecal zonulin may become a major marker of increased epithelial permeability and the development of inflammation in the intestine as a predictor of further progression of coronary heart disease and the development of new approaches to correct inflammatory changes.
Keywords: coronary heart disease, SARS-COV-2, COVID-19, C-re-active protein, tumor necrosis factor-alpha, calprotectin, zonulin.
References
1. Hussain M.S., Sharma G. The Burden of Cardiovascular Diseases Due to COVID-19 Pandemic. Thorac Cardiovasc Surg. 2022 Aug 20. Doi: 10.1055/s-0042-1755205.=1
2. Zaman S., Hajibandeh S., Hajibandeh S., Mohamed-ahmed A.Y.Y., El-Asrag M.E., Quraishi N., Iqbal T.H., Beggs A.D. Meta-analysis of the demographic and prognostic significance of gastrointestinal symptoms in COVID-19 patients. JGH Open. 2022 Aug 29;6(10):711-22. Doi: 10.1002/ jgh3.12812.=2
3. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., Shan H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenter-
ology. 2020 May;158(6):1831-1833.e3. Doi: 10.1053/j.gas-tro.2020.02.055.=3
4. Lin L., Jiang X., Zhang Z., Huang S., Zhang Z., Fang Z., Gu Z., Gao L., Shi H., Mai L., Liu Y., Lin X., Lai R., Yan Z., Li X., Shan H. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut. 2020 Jun;69(6):997-1001. Doi: 10.1136/gut-jnl-2020-321013.=4
5. Germolec D.R., Shipkowski K.A., Frawley R.P., Evans E. Markers of Inflammation. Methods Mol Biol. 2018;1803:57-79. Doi: 10.1007/978-1-4939-8549-4_5.=5
6. Fabi M., Filice E., Andreozzi L., Mattesini B.E., Rizzello A., Pal-leri D., Dajti E., Zagari R.M., Lanari M. Combination of fecal cal-protectin and initial coronary dimensions to predict coronary artery lesions persistence in Kawasaki disease. Sci Rep. 2022 May 23;12(1):8640. Doi: 10.1038/s41598-022-12702-7.=6
7. Wirtz T.H., Buendgens L., Weiskirchen R., Loosen S.H., Haehnsen N., Puengel T., Abu Jhaisha S., Brozat J.F., Hohlstein P., Koek G., Eisert A., Mohr R., Roderburg C. ., Luedde T., Trautwein C., Tacke F., Koch A. Association of Serum Cal-protectin Concentrations with Mortality in Critically Ill and Septic Patients. Diagnostics (Basel). 2020 Nov 23;10(11):990. Doi: 10.3390/diagnostics10110990.=7
8. Effenberger M., Grabherr F., Mayr L., Schwaerzler J., Nairz M., Seifert M., Hilbe R., Seiwald S., Scholl-Buergi S., Fritsche
G., Bellmann-Weiler R., Weiss G., Müller T., Adolph T.E., Tilg
H. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COV-ID-19. Gut. 2020 Aug;69(8):1543-1544. Doi: 10.1136/gut-jnl-2020-321388.=6
9. Li C., Gao M., Zhang W., Chen C., Zhou F., Hu Z., Zeng C. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease. Sci Rep. 2016 Jun 29;6:29142. doi: 10.1038/srep29142.=7
10. Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020 Jan 31;9: F1000 Faculty Rev-69. doi: 10.12688/f1000research.20510.1.=10
11. Moskalev A.V., Sboychakov V.B., Tsygan V.N., Apchel A.V. The role of chemokines in the immunopathogenesis of atherosclerosis. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2018. T. 20. No. 1. pp. 195-202. [Moskalev A.V., Sboychakov V.B., Tsygan V.N., Apchel A.V. Chemokines' role in immunopathogene-sis of atherosclerosis. Bull. Russian Military Med. Acad. 2018; 20 (1): 195-202. (In Russ.)]. Doi: 10.17816/brmma12310.=8
12. Tajbakhsh A., Gheibi Hayat S.M., Taghizadeh H., Akbari A., In-abadi M., Savardashtaki A., Johnston T.P., Sahebkar A. COV-ID-19 and cardiac injury: clinical manifestations, biomarkers, mechanisms, diagnosis, treatment, and follow up. Expert Rev Anti Infect Ther. Mar 2021; 19(3):345-357. Doi: 10.1080/14787 210.2020.1822737.=9
13. Sadretdinova L.D., Gantseva Kh. Kh., Galina I.I., Tyurin A.V. Duration of persistence of symptoms from the gastrointestinal tract during different periods of coronavirus infection. Almanac of Clinical Medicine. 2022. 50. C. 1-8. [Sadretdinova L.D., Gantseva K.K., Galina I.I., Tyurin A.V. The duration of gastrointestinal symptom persistence at various periods of coronavirus infection. Almanac of Clinical Medicine. 2022. 50. P. 1-8. (In Russ)]. Doi: 10.18786/2072-0505-2022-50-025.=11
14. Giron L.B., Dweep H., Yin X., Wang H., Damra M., Goldman A.R., Gorman N., Palmer C.S., Tang H.Y., Shaikh M.W., Forsyth C.B., Balk R.A., Zilberstein N.F., Liu Q., Kossenkov A., Keshavarzian A., Landay A., Abdel-Mohsen M. Plasma Markers of Disrupted Gut Permeability in Severe COVID-19 Patients. Front Immunol. 2021 Jun 9;12:686240. doi: 10.3389/fim-mu.2021.686240.
C3
o
o o
o
C3
o ©
