CC BY
13
Сравнительная оценка противовоспалительного действия низко- и высокодозовых вариантов применения аторвастатина при ишемической болезни сердца и ревматоидном артрите
В.С. Тутунов1, Т.В. Попкова2, Д.С. Новикова2, Е.Л. Насонов2, В.В. Кухарчук1
1НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росмедтехнологии; 2ГУ Институт ревматологии РАМН. Москва, Россия
Anti-inflammatory effects of low- and high-dose atorvastatin therapy in patients with coronary heart disease and rheumatoid arthritis
V.S. Tutunov1, T.V. Popkova2, D.S. Novikova2, E.L. Nasonov2, V.V. Kukharchuk1
1A.L. Myasnikov Research Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Scientific and Clinical complex, Federal Agency on High Medical Technologies; 2Rheumatology Institute, Russian Academy of Medical Sciences. Moscow, Russia
Цель. Оценить динамику маркера воспаления — С-реактивного белка (СРБ) и показателей липидного обмена на фоне 3-месячного курсового применения двух стандартных вариантов терапии аторвастати-ном (40 мг/сут. и 10 мг/сут.) у больных ревматоидным артритом (РА) по сравнению с больными ишемической болезнью сердца (ИБС) с умеренно выраженной гиперлипидемией (ГЛП).
Материал и методы. В исследование были включены 64 пациента обоего пола: 40 — с ИБС и 24 — с РА в возрасте 45-60 лет с умеренной ГЛП и позитивной реакцией на СРБ. Оценивали эффективность терапии аторвастатином по проценту снижения уровня СРБ, общего холестерина (ОХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) по сравнению с исходными значениями.
Результаты. При лечении аторвастатином в дозе 40 мг/сут. 84% больных ИБС достигли целевого уровня ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л, а при назначении 10 мг/сут. — 44%. Среди больных РА число больных, достигших целевого уровня на дозе 40 мг/сут., составило 67%, на дозе 10 мг/сут. — 50%. Изменения концентрации триглицеридов и ХС липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови у пациентов всех групп были недостоверными. За 3 месяца лечения наибольшее снижение концентрации СРБ произошло в подгруппе больных ИБС с исходно высоким уровнем СРБ (на 20%) и у больных РА (на 65%), где был назначен атор-вастатин в дозе 40 мг/сут. Изменения у больных в других подгруппах были недостоверными.
Заключение. Статины более эффективно снижают концентрацию СРБ в плазме крови у больных РА, чем у больных ИБС, что, возможно, объясняется более высоким исходным уровнем этого маркера воспаления.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, ревматоидный артрит, аторвастатин, С-реактивный белок.
Aim. To assess the dynamics of an inflammatory marker, C-reactive protein (CRP), and lipid profile during 3-month high- and low-dose atorvastatin therapy (40 mg/d and 10 mg/d) in patients with rheumatoid arthritis (RA) or coronary heart disease (CHD) and moderate hyperlipidemia (HLP).
Material and methods. The study included 64 male and female patients: 40 with CHD and 24 with RA, aged 45-60 years, with moderate HLP and positive CRP reaction. Atorvastatin therapy effectiveness was assessed by decrease in CRP, total cholesterol (TCH) and low-density lipoprotein CH (LDL-CH) levels, comparing to baseline concentrations.
Results. During high- and low-dose atorvastatin therapy, 84% and 44% of CHD patients, respectively, achieved target LDL-CH levels (< 2,6 mmol/l). Among RA patients, these figures were 67% and 50%, respectively. Triglycerides and high-density lipoprotein CH dynamics was insignificant in each group. Maximal reduction
©Коллектив авторов, 2008 Тел.: (495) 414-63-48; E-mail: [email protected]
in CRP level was observed among CHD patients with initially elevated CRP concentration and RA patients receiving high-dose atorvastatin therapy (reduction by 20% and 65%, respectively); in all the other subgroups, CRP dynamics was insignificant.
Conclusion. Statins reduced CRP concentration in RA patients more effectively than in CHD individuals, possibly, due to initially higher CRP levels among the former.
Key words: Coronary heart disease, rheumatoid arthritis, atorvastatin, C-reactive protein.
Воспалительная теория атеросклероза появилась в середине XIX века [1]. В настоящее время существует много научных данных, подтверждающих важную роль воспалительных процессов при формировании атеросклеротической бляшки и при ее повреждении с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых катастроф. Результаты клинических исследований свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи исходного воспалительного аутоиммунного компонента с развитием внесуставных сосудистых проявлений ревматоидного артрита (РА) и атеросклеротического поражения артерий, что предопределяет повышенный интерес к использованию у таких пациентов фармакологических препаратов, обладающих не только гиполипидемической, но и противовоспалительной активностью [2]. К подобным лекарственным средствам относятся ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (статины), исследованные в ряде работ на предмет их противовоспалительного эффекта у больных РА, коронарным и периферическим атеросклерозом. Что касается РА, в одном из самых крупных исследований такого рода TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis) было показано, что назначение аторвастатина в дозе 40 мг/сут. сопровождалось снижением уровня С-реактивного белка (СРБ) на 50 % по сравнению с плацебо [3]. С другой стороны, в работе, где применяли менее агрессивную терапию статина-ми, не удалось получить статистически значимой динамики концентрации СРБ в плазме крови [4]. Важно и то, что, по данным ряда авторов, статины назначаются только 7 % больных РА, и содержание СРБ у таких больных в среднем на 30 % ниже, чем у пациентов, не получающих гиполипидемической терапии [5].
Многочисленные клинические исследования подтверждают противовоспалительное действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), однако в контексте этого остается нерешенным вопрос о дозах назначаемых препаратов. В исследовании REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), назначение аторвастатина в высокой дозе (80 мг/сут.) снижало уровень СРБ на 36,4 % [6]. Другим интересным аспектом выполненных исследований можно считать то, что наибольший противовоспалительный эффект статинов проявлялся у больных с исходно более высоким уровнем СРБ.
Таким образом, учитывая противоречивость данных о противовоспалительной активности ста-тинов, было проведено сравнительное исследование по оценке противовоспалительного эффекта разных доз аторвастатина в группах больных ИБС и РА.
Материалы и методы
В открытое, проспективное, 3-месячное исследование были включены 64 пациента обоего пола: 40 - с ИБС, наблюдающихся в НИИ клинической кардиологии им. А. Л.Мясникова и 24 — с достоверным диагнозом РА по критериям Американской коллегии ревматологов 1987 [7], обследованных в ГУ Институт ревматологии РАМН. Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Однако в последующем 5 больных добровольно выбыли из исследования по причинам, не связанным с назначенным лечением. Таким образом, исследование завершили 59 пациентов: 37 - с ИБС, 22 - с РА.
Критериями включения пациентов в исследование были:
• лица обоего пола в возрасте 45—60 лет с документально подтвержденным диагнозом РА или ИБС;
• гиперлипидемия (ГЛП) — уровень общего холестерина (ОХС) сыворотки без приема гиполипидемических препаратов > 5,2 ммоль/л;
Критериями, исключающими участие пациента в исследовании, служили:
• наличие нестабильной стенокардии или стенокардии покоя;
• наличие противопоказаний к приему статинов (гиперчувствительность, выраженное нарушение функции печени);
• стойкий высокий уровень печеночных трансами-наз — более 2 раз от верхней границы нормы или креатин-фосфокиназы (КФК) — более 5 раз от верхней границы нормы крови;
• психические заболевания, алкоголизм, наркомания;
• прием препаратов, снижающих уровень ОХС, менее чем за 3 месяца до включения в исследование.
Для более точного определения липидов в сыворотке крови, СРБ и других биохимических показателей учитывали как преаналитические, так и аналитические факторы. Хорошо известно, что причинами возникновения преаналитических вариаций могут быть различия в образе жизни пациентов, изменение метаболизма при сопутствующей патологии, а также различия в источниках и условиях сбора анализируемых образцов и дальнейшей работы с ними. Для минимизации преаналити-ческих вариаций использовали следующие методические рекомендации:
• характер питания был неизменным на протяжении всего исследования у каждого конкретного пациента;
• за сутки до забора крови больным было рекомендовано избегать энергичной физической активности;
Таблица 1
Клинико-биохимическая характеристика больных ИБС после рандомизации в группы вмешательства
с разными дозами аторвастатина
Показатели Группа I (аторвастатин 40 мг/сут.) n=19 Группа II (аторвастатин 10 мг/сут.) n=18
Пол, муж/жен 10/9 11/7
Возраст, годы 52+2,3 55+1,6
ИМТ, кг/м2 26,6+0,42 27,1+0,3
АГ в анамнезе 11 11
Стенокардия напряжения П-Ш ФК 19 18
ИМ в анамнезе 11 9
СН 1-11 ФК (ОТНА) 10 7
Сопутствующая терапия нитратами, Я-адреноблокаторами, антагонистами кальция, аспирином, ингибиторами АПФ 19 18
ОХС, ммоль/л 6,05+0,66 5,95+0,97
ТГ, ммоль/л 1,86+0,94 1,69+0,67
ХС ЛВП, ммоль/л 1,32+0,25 1,56+0,36
ХС ЛНП, ммоль/л 3,89+0,48 3,62+0,81
Примечание: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение; различия всех показателей между группами недостоверны; ФК — функциональный класс; АПФ — ангиотензин-превращающий фермент; ИМТ — индекс массы тела; АГ — артериальная гипертония; ИМ — инфаркт миокарда; СН — сердечная недостаточность; №¥ИА — Нью-йоркская ассоциация сердца.
• пробы крови брали натощак из локтевой вены после 14-часового голодания;
• перед забором крови пациент отдыхал в течение 10 мин;
• во время пункции вены жгут накладывали на время не более 1 мин;
• сопутствующую терапию не меняли на протяжении всего исследования.
Содержание ОХС, триглицеридов (ТГ) и ХС липоп-ротеидов высокой плотности (ЛВП) определяли ферментативным способом. Содержание ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) рассчитывали по формуле Friedwald WT 1972 [8]: ХС ЛНП=ХС-ТГ/2,2-ХС ЛВП.
Высокочувствительный СРБ (вч-СРБ) определяли на анализаторе BN ProSpec фирмы DADE Behring; для оценки уровня СРБ пользовались рекомендациями Американской Ассоциации Сердца (AHA) [9].
Эффективность терапии аторвастатином оценивали по проценту снижения уровней СРБ, ОХС и ХС ЛНП по сравнению с исходными значениями. Был использован аторвастатин в виде таблеток, содержащих 10 и 20 мг активного вещества.
При анализе полученных результатов применяли описательную статистику, однофакторный дисперсионный анализ, двухвыборочный F-тест для дисперсии и регрессионный анализ. Различия считались достоверными при значении p<0,05.
Результаты
В зависимости от исходного уровня СРБ пациентов с ИБС вначале распределили в 2 группы (< или > 3 мг/л), а затем рандомизировали внутри каждой группы в разные подгруппы вмешательства — 10 или 40 мг/сут. аторвастатина. Допуская более высокий исходный уровень СРБ при РА, больных с этим заболеванием рандомизировали только по виду вмешательства — 10 или 40 мг/сут. аторвастатина. Для более удобного изложения дан-
ных, группы пациентов обозначили следующим образом:
• Группа I — больные ИБС, получающие аторвастатин в дозе 40 мг/сут.: ІА — пациенты с исходно низким уровнем СРБ (< 3 мг/л), ІБ — больные с исходно высоким уровнем СРБ (>3 мг/л).
• Группа II — больные ИБС, получающие аторвастатин 10 мг/сут.: ІІА — больные с исходно низким уровнем СРБ (< 3 мг/л), ІІБ — больные с исходно высоким уровнем СРБ (>3 мг/л).
• Группа III — пациенты с РА, получающие аторвастатин в дозе 40 мг/сут.
• Группа IV — пациенты с РА, получающие аторвастатин в дозе 10 мг/сут.
Клиническая характеристика больных ИБС и РА после рандомизации по виду вмешательства представлена в таблицах 1 и 2 соответственно.
В результате 3-месячной терапии аторвастатином отмечалось достоверное снижение уровней
Примечание: БАК — биохимический анализ крови; мес. — месяц. Рис. 1 Дизайн исследования.
ЬАК
ЬАК
ЬАК
ЬАК
Таблица 2 Клинико-биохимическая характеристика больных РА после рандомизации в группы вмешательства с разными дозами аторвастатина
Показатели Группа III (аторвастатин 40 мг/сут.) п=12 Группа IV (аторвастатин 10 мг/сут.) п=10
Пол, муж/жен 6/6 4/6
Возраст, годы 50±4,5 52,6±6,5
ИМТ, кг/м2 29,5±0,75 26,4±0,92
АГ в анамнезе 8 7
Стенокардия напряжения П-Ш ФК 1 2
ИМ в анамнезе 0 0
СН Ш ФК (ОТНА) 0 0
Длительность заболевания РА, годы 8 ± 2,1 8,4 ± 1,6
Терапия основного заболевания: 12 10
метотрексат 10 9
метипред 2 2
лефлуномид 2 0
Нестероидные противовоспалительные 12 10
препараты
ОХС, ммоль/л 5,88±0,67 5,29±0,26
ТГ, ммоль/л 1,83±0,89 1,21±0,55
ХС ЛВП, ммоль/л 1,41±0,14 1,33±0,28
ХС ЛНП, ммоль/л 3,64±0,54 3,32±0,13
Примечание: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение; различия всех показателей между группами недостоверны; ФК — функциональный класс; АПФ — ангиотензин-превращающий фермент; ИМТ — индекс массы тела; АГ — артериальная гипертония; ИМ — инфаркт миокарда; СН — сердечная недостаточность; №УНА — Нью-йоркская ассоциация сердца.
10 мг — только 8 из 18 (44 %). Среди больных РА, абсолютное большинство которых не страдало явными атеросклеротическими заболеваниями, и для которых целевой уровень ХС ЛНП в соответствии с рекомендациями ВНОК был выше (3 ммоль/л), число больных, достигших целевого уровня на дозе 40 мг/сут., составило 67 %, на дозе 10 мг/сут. — 50 %.
За время лечения изменения концентрации ТГ и ХС ЛВП в сыворотке крови у пациентов всех групп были недостоверными.
В связи с исходно высокой вариабельностью содержания СРБ у больных ИБС динамику показателя в этой группе при терапии разными дозами аторвастатина оценивали раздельно: в группе с исходно низким (<3 мг/л) и исходно высоким (>3 мг/ л) уровнями этого показателя. Исходно наиболее высокая концентрация СРБ, как и ожидалось, имеет место у пациентов, страдающих РА (таблица 3). За 3 месяца терапии наибольшее снижение СРБ произошло в подгруппе 1Б (20 %) и группе III (65 %) (рисунок 2). Изменения у больных в других подгруппах были недостоверными.
Аторвастатин в дозе 40 мг/сут. более выражено снижает концентрацию СРБ в плазме крови у больных РА, чем у больных ИБС с исходно высоким уровнем СРБ (рисунок 3).
При корреляционном анализе между уровнями ХС ЛНП и СРБ, достигнутыми в процессе терапии аторвастатином, связь была положительной и достоверной, но невысокой (данные не показаны).
Переносимость аторвастатина в настоящем исследовании оставалась хорошей, не отмечено
ОХС и ХС ЛНП сыворотки во всех группах больных, более выраженное при применении препарата в дозе 40 мг/сут. В целом, назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут. сопровождалось снижением ОХС на 20—24 %, ХС ЛНП — на 29,5—31 % от исходного уровня, тогда как при приеме препарата в дозе 40 мг/сут. снижение аналогичных показателей составило 29—39 % и 40—45 % соответственно.
При терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сут. 16 из 19 (84 %) больных ИБС достигли целевого уровня ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л, а при назначении
ш
о.
о
-а— ІІА ІІБ
III
IV
Примечание: Изменения средних уровней СРБ в подгруппе 1Б и группе III статистически достоверны (р<0,01) — пациенты находились на терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сут. Изменения в других группах и подгруппах статистически незначимы.
Рис. 2 Динамика СРБ плазмы крови у больных ИБС (группы Ш) и РА (группы Ш-ГУ) во время терапии разными дозами аторвастатина.
Исх 1 месяц 2 месяца
Примечание: * p<0,01.
Рис. 3 Сравнение динамики уровня СРБ плазмы крови
(в относительных единицах) у больных подгруппы 1Б и группы III.
ни одного случая отмены препарата. Не выявлено также значимого повышения уровней печеночных трансаминаз или КФК.
Обсуждение
Исследование показало, что генерический препарат аторвастатина (Тулип®) в дозе 40 мг/сут. оказывал не только гиполипидемический, но также и противоспалительный эффект у больных ИБС или РА, что нашло отражение в достоверном снижении уровня СРБ в ходе 3-месячной терапии. С другой стороны, при использовании препарата в меньшей дозе — 10 мг/сут. — не было отмечено значимой противовоспалительной активности аторвастатина ни в одной из исследуемых групп пациентов.
В последние годы широко обсуждается роль воспаления при атеросклерозе и возможные пути его коррекции. С другой стороны, некоторые воспалительные заболевания, в частности РА, ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО), что связывают с иммуновос-палительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза [2,10]. Среди различных иммунологических маркеров атеросклероза особое внимание уделяется белкам острой фазы воспаления, провоспалительным цитокинам, клеточным молекулам адгезии, которые в свою очередь отражают хронический воспалительный процесс при РА [11,12]. Широко обсуждается роль СРБ, и существуют данные, что даже небольшое увеличение его концентрации в крови может отражать субклиническое воспаление в сосудистой стенке, связанное с атеросклеротическим процессом, а определение уровня СРБ с помощью высокочувствительных методов позволяет оценить риск развития рецидивирования и прогрессирования ССО атеросклероза. В сравнительно недавних исследованиях было доказано, что не только субклиническое (“low grade”), но и выраженное (“high grade”) воспаление связано с развитием атеросклероза и обусловленных им кардиоваскулярных катастроф [2].
Таблица 3
Исходная концентрация СРБ у больных ИБС (группы I-II) и РА (группы III-IV)
Группа пациентов Уровень СРБ (мг/л)
IA (аторвастатин 40 мг/сут.)* 1,39±0,85
Ш (аторвастатин 40 мг/сут.)** 4,89± 1,24
IIA (аторвастатин 10 мг/сут.)* 2,29±0,54
ПБ (аторвастатин 10 мг/сут.)** 4,78± 1,28
III (аторвастатин 40 мг/сут.) 7,55±2,40
IV (аторвастатин 10 мг/сут.) 9,73±2,60
Примечание: * подгруппы больных ИБС с исходно низким уровнем СРБ (<3 мг/л); ** подгруппы больных ИБС с исходно высоким уровнем СРБ (>3 мг/л).
Однако прогностическое значение очень выраженного увеличения концентрации СРБ (>10 мг/л) до конца остается неясным. Некоторые исследователи полагают, что столь выраженное увеличение уровня СРБ может отражать неспецифическое воспаление, а не воспалительный компонент атеросклероза, и, следовательно, не позволяет прогнозировать развитие кардиоваскулярных катастроф. Тем не менее, существенное увеличение концентрации СРБ (>10 мг/л), что имеющее место у 5,5 % популяции “условно здоровых” людей, и даже до 20 мг/л (2,2 % популяции) предоставляет дополнительную прогностическую информацию о кардиоваскулярном риске [13]. Например, риск первой кардиоваскулярной катастрофы увеличивается с 3,7 при концентрации СРБ <4 мг/л до 6,3 при концентрации СРБ 10—20 мг/л, и 7,6 при концентрации СРБ >20 мг/л (р<0,001).
Необходимо отметить в настоящем исследовании два момента. Во-первых, достоверное снижение СРБ было получено только при приеме препарата в более высокой дозе — 40 мг/сут., и, во-вторых, у больных ИБС противовоспалительный эффект проявлялся только в подгруппе пациентов с исходно высоким уровнем СРБ, т. е. > 3 мг/л [6]. Корреляционный анализ показал, что противовоспалительный эффект статинов не был связан с их гиполипидемической активностью.
Таким образом, подтвердились литературные данные, что противовоспалительные свойства статинов проявляются особенно ярко у больных с исходно более высоким содержанием СРБ, что характерно для пациентов, страдающих таким тяжелым заболеванием, как РА.
Создается впечатление, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы более эффективно снижают концентрацию СРБ в плазме крови у больных РА, чем у больных ИБС, что, возможно, объясняется более высоким исходным уровнем этого маркера воспаления.
В заключение следует подчеркнуть, что для подтверждения данных, полученных в настоящей работе, необходимы дальнейшие исследования с участием большого числа пациентов.
Литература
1. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26.
2. Sattar N, McCarey DW, Capell H, Mclnnes IB. Explaining how 8.
high-grade systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-63.
3. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial ofAtorvastatin 9.
in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial. The Lancet 2004; 363: 2015-21.
4. Попкова Т.В., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. и др.
Опыт применения ловастатина (Медостатин®) у пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным арт- 10.
ритом. РМЖ 2005; 13(7): 400-2.
5. Okamoto H, Koizumi K, Kamitsuji S, et al. Beneficial Action 11.
of Statins in Patients with Rheumatoid Arthritis in a Large Observational Cohort. J Rheumatol 2007; 34: 964-8. 12
6. Nissen SE. For the REVERSAL Investigators. Comparison of
Intensive Versus Moderate Lipid Lowering on the Progression of Coronary Atherosclerosis Measured by Intravascular Ultrasound: 13
A Randomized Controlled Trial. Circulation 2003; 108: 2723.
7. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1988; 3: 315-24. Friedwald WT, Levy RJ, Fredrickson DS. Estimation of the calculation of LDL cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18: 499-502. Markers of Inflammation and Cardiovascular disease. Application to Clinical and Public Practice. A statement for Healthcare Professionals from the Centers for disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499-511.
Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6-10
Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер архив 2002; 5: 80-5.
Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation, part I. Circulation 2003; 108: 1917-23.
Ridker PM, Cook N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Score. Circulation 2004; 109: 1955-9.
Поступила 18/04-2008
