Коррекция показателей липидного обмена и маркёров воспаления с помощью диеты и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с разными наследственными формами гиперлипидемии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Коррекция показателей липидного обмена и маркёров воспаления с помощью диеты и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с разными наследственными формами гиперлипидемии

Голубева О. А., Творогова М. Г., Малышев П. П., Рожкова Т. А., Кухарчук В. В.

ФГБУ МЗиСР РФ; ФГБУ ГНИЦПМ МЗиСР РФ; г. Москва; Росси”

Абстракт

Цель: оценка коррекции с помощью диеты и ингибитора ГМГШоАфедуктазы ловастатина показаШ телей липидного обмена и маркёров воспаления у пациентов с семейной комбинированной гиперлиШ пидемией (СКГЛ) и полигенной гиперхолестеринемией (ПГХС).

Материал и методы: проведена клиникоШабораторная оценка эффектов диеты на протяжении 12 нед у 30 пациентов с СКГЛ и у 17 больных с ПГХС, оценка эффектов терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут на протяжении 12 нед - у 15 пациентов в каждой группе.

Результаты: под влиянием диеты в группе СКГЛ достоверно снизились уровни ТГ (на 11,7%) и глюШ козы (на 7,9%) сыворотки крови, а в группе ПГХС значимо уменьшились уровни общего ХС (на 7,6%), ТГ (на 8,1%), ХС ЛНП (на 7,9%) и СРБ (на 14%). Терапия ловастатином в дозе 20 мг в сутки у больных с СКГЛ сопровождалась достоверным снижением уровней общего ХС, ХС ЛНП и апо В сыворотки на 15,6%, 25,8% и 18,6%, соответственно, в группе ПГХС отмечались значимое уменьшение содержаШ ния общего ХС на 17,6%, ХС ЛНП на 24,5%, достоверное увеличение ХС ЛВП на 9,2% и снижение содерШ жания высокочувствительного СРБ сыворотки крови на 16,6%.

Заключение: диета и терапия ловастатином оказывали гиполипидемическое действие у пациенШ тов обеих групп, тогда как противовоспалительный эффект обоих видов вмешательства наблюШ дался только среди больных с ПГХС и выражался в снижении содержания СРБ.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, ловастатин, семейная комбинированная гиперлиШ пидемия, триглицериды

The correction of lipid metabolism and markers of inflammation by diet and hmg-coa reductase inhibitors in patients with a different forms of hyperlipidemia

Golubeva O. A., Tvorogova M. G., Malyshev P., Rozhkova T. A., Kukharchuk V V

Objective: To estimate the possibility of correction (by diet and HMGUIoA reductase inhibitors lovastatin) lipid metabolism and inflammatory markers in patients with familial hyperlipidemia (FH) and polygenic hypercholesterolemia (PH).

Material and Methods: A clinical and laboratory assessment of the effects of diet for 12 weeks in 30 patients with FH and 17patients with PH, estimate the effects of lovastatin therapy in a dose of 20 mg/ day for 12 weeks - 15 patients in each group.

Results: There were thesignificantly decreased of triglycerides (11.7%) and glucose (7.9%) serum in FH group and significantly decreased total cholesterol (7.6%), TG (8.1%), LDL (7.9%) and CRP (14%) in PH group. Lovastatin therapy (20 mg daily) inpatients with FH accompanied by a significant decrease in of total cholesterol level, LDL cholesterol and apo B serum to 15.6%, 25.8% and 18.6%, respectively. In PH group lovastatin therapy resulted in a decrease total cholesterol by 17.6%, LDL by 24.5%, a significant increase in HDL of 9.2% and highШ sensitivity CRP reduction of serum to 16.6%.

Conclusion: The diet and lovastatin therapy lets to achiev a hypolipidemic effect in patients of both groups, whereas the antiLlhflammatory effect was observed only in PH group.

— Keywords: coronary heart disease, lovastatin, family hyperlipidemia, triglycerides

Семейная комбинированная гиперлипиде-мия (СКГЛ) является одной из самых распространённых форм первичной гиперлипопротеиде-мии (ГЛП). Термин familial combined hyperlipidemia (FCH) впервые был предложен Goldstein J.L. и со-авт. в 1973 г для характеристики наследственного нарушения липидного обмена, при котором у пробанда и его родственников 1-й степени родства отмечались разные типы ГЛП: IIA, IIB, IV и V [1]. Частота СКГЛ в общей популяции составляет 0,5-2%, а среди пациентов в возрасте до 60 лет с ишемической болезнью сердца (ИБС) существенно выше -15-20% [2]. У пациентов с СКГЛ отмечается высокая частота артериальной гипертонии, висцерального ожирения, инсулинорезистентности, низкого уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП), что во многом перекрывается фенотипом метаболического синдрома. Несмотря на многочисленные исследования молекулярногенетической структуры СКГЛ, точная причина развития заболевания до настоящего времени не определена, поэтому для идентификации пациентов с СКГЛ используют клинико-биохимические критерии [3, 4]. Среди наиболее распространённых нарушений липид-транспортной системы (ЛТС) у пациентов с СКГЛ, помимо повышения уровней триглицеридов (ТГ) или ХС, отмечают преобладание мелких плотных липопротеидов низкой плотности (ЛНП), в основном связанное с увеличением концентрации в плазме аполипопротеина (апо) В-100 [5]. У некоторых больных также отмечается снижение уровня ХС ЛВП, часто в сочетании с высоким уровнем ТГ Повышение уровня неэстерифициро-ванных жирных кислот у пациентов с СКГЛ, выявленное некоторыми исследователями, позволяет предположить, что одной из причин гиперпродукции липопротеидов очень низкой плотности при СКГЛ может быть нарушение метаболизма жирных кислот. Имеются данные о повышении уровня С3-компонента комплемента у больных с СКГЛ. Показано, что у пациентов с ИБС, а также с СКГЛ концентрация С3-компонента комплемента натощак повышена по сравнению со здоровыми лицами того же возраста [6, 7]. Возможной причиной повышения С3-компонента комплемента при ГЛП и атеросклерозе может быть увеличение его секреции ади-поцитами для поддержания захвата жирных кислот из кровотока. Можно также предположить, что при атеросклерозе, в развитии которого определённую роль играет воспаление, увеличение концентрации С3-компонента комплемента обусловлено его функцией как белка острой фазы.

Вследствие фенотипической неоднородности пациентов с СКГЛ несомненный интерес представляет выбор лекарственного препарата для коррекции ГЛП у таких больных. Для нормализации нарушений ЛТС у больных с СКГЛ в качестве препаратов первого ряда рекомендуются статины, которые преимущественно снижают уровень ХС ЛНП плазмы. Тем не менее, препараты этого класса при

исходно высоком уровне ТГ (IIB, IV и V типы ГЛП) также способны существенно снижать их концентрацию, что является дополнительным преимуществом при лечении СКГЛ, которая часто бывает представлена комбинированной гиперлипиде-мией. Статины обладают также множеством плей-отропных эффектов; в том числе имеются данные о влиянии этого класса препаратов на систему комплемента. Таким образом, оценка влияния терапии статинами на уровень компонентов комплемента у больных с СКГЛ представляет несомненный интерес, поскольку может выявить дополнительное преимущество при коррекции нарушений ЛТС у данной категории пациентов.

Материалы и методы

Работа выполнена в лаборатории гемодиализа и плазмафереза НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова. В исследование были включены больные с диагнозом СКГЛ и полигенной гипер-холестеринемии (ПГХС) в возрасте от 20 до 75 лет. Для выявления наследственной гиперлипидемии (СКГЛ и ПГХС) использовали следующие критерии: разные типы гиперлипидемии у пробанда и родственников 1-й степени родства (IIA, IIB, IV, V) при СКГЛ, тогда как только IIA-тип гиперлипидемии при ПГХС; высокий уровень ХС ЛНП 04,9 ммоль/л) плазмы при ПГХС и разные уровни этого параметра (т.е. выше или ниже 4,9 ммоль/л) при СКГЛ [8, 9]. Общими признаками обоих типов гиперлипидемии (СКГЛ и ПГХС) были семейный анамнез раннего развития ССЗ и отсутствие сухожильных ксан-том. В исследование не включали больных с нестабильной стенокардией; перенесших инфаркт миокарда, баллонную ангиопластику или шунтирование коронарных артерий в сроки менее 6 мес до начала исследования; страдающих сахарным диабетом; гипотиреозом; нарушением функции почек (креатинин крови >130 мкмоль/л); холестатиче-скими заболеваниями печени (АСТ или АЛТ >20% от верхней границы нормы); ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2); лиц, злоупотребляющих алкоголем.

У пациентов с СКГЛ и ПГХС была проведена оценка влияния гиполипидемической диеты (изолированно) и в сочетании с приёмом ловастатина на показатели ЛТС и маркёры воспаления. Больным было рекомендовано соблюдение стандартной гиполипидемической диеты - потребление общих жиров до 25-35%, полиненасыщенных жиров - до 10%, мононенасыщенных жиров - до 20%, насыщенных жиров - менее 7%, сложных углеводов -50-60%, белка - приблизительно 15% от общей калорийности пищи, ХС - менее 200 мг в день, растительных станолов/стеринов - не менее 2 г в день, пищевых волокон - 20-30 г в день [8].

Исходно и через 12 нед больные, давшие согласие на соблюдение гиполипидемической диеты, проходили повторное обследование, которое

включало в себя антропометрическое исследование с последующим вычислением ИМТ. Определяли показатели ЛТС, а также содержание С3-, С4-компонентов комплемента и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) сыворотки.

Тридцати больным (по 15 человек из групп СКГЛ и ПГХС) была назначена гиполипидемическая терапия ловастатином в дозе 20 мг/сут на протяжении следующих 12 нед. Для оценки побочных эффектов и безопасности проводимой гиполипиде-мической терапии через 4 нед определяли активность АСТ и АЛТ, креатинкиназы, щелочной фос-фатазы, уровни общего билирубина, креатини-на, глюкозы крови, а также проводили клинический анализ крови. Критериями прекращения приёма препаратов являлись: повышение АСТ или АЛТ >3 раз от верхней границы нормы, или повышение креатинкиназы >5 раз от верхней границы нормы. Ни один пациент не выбыл из исследования из-за побочных эффектов ловастатина. Через 12 нед после начала терапии ловастатином проводилось заключительное обследование пациентов с определением показателей липид-транспортной системы, как указано выше, уровней компонентов комплемента и вчСРБ. На протяжении всего исследования больные продолжали принимать антиан-гинальные и гипотензивные препараты (нитраты, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, диуретики). Коррекции препаратов и их доз за время исследования не проводилось.

Взятие крови для лабораторных анализов производилось из локтевой вены утром, после 14-часового голодания. Содержание ХС и ТГ (в сыворотке крови) и ЛВП (в супернатанте, после преципитации других классов липопротеидов смесью фос-фовольфрамовой кислоты и хлористого магния) определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы DIASYS (Германия) на биохимическом автоанализаторе EXPRESS PLUS (фирма CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Friedewald; при гипертриглицеридемии (ГТГ) >4,5 ммоль/л, ХС ЛНП определяли после выделения ЛНП методом иммунопреципитации

с использованием реактивов фирмы Boehringer (Германия). Определение апо А-I и апо В проводили методом иммунотурбодиметрии, используя наборы и стандартные образцы фирмы Roche Diagnostics (Швейцария). Контроль качества при выполнении исследований осуществляли, используя контрольную сыворотку Precinorm L производства фирмы Roche (Германия). Определение С3-и С4-компонентов комплемента сыворотки крови проводили иммунотурбидиметрическим методом, используя наборы, стандартные и контрольные образцы фирмы Randox (Великобритания). Определение уровня СРБ в сыворотке крови проводили иммунотурбидиметрическим методом высокой чувствительности (вчСРБ) с использованием набора реактивов и контрольных сывороток фирмы Roche (Германия).

Полученные результаты представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение. Для проведения сравнения при нормальном распределении переменных применяли параметрический метод (непарный t-тест), при отклонении от нормального - непараметрический (критерий Манна-Уитни). При оценке достоверности изменений показателей в динамике применялся критерий знаковых рангов Вилкоксона. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы STATISTICA (Version 6.0).

Результаты

Влияние диеты на показатели антропометрии, ЛТС и маркёры воспаления у пациентов с наследственными формами ГЛП. Из 42 больных с СКГЛ согласие на соблюдение стандартной гиполипидеми-ческой диеты (см. выше) дали 30 человек, в группе ПГХС этим рекомендациям согласились следовать 17 пациентов. Снижение ИМТ под влиянием диеты было небольшим (на 2,7%), но статистически значимым (p<0,01) в группе СКГЛ.

Данные о динамике показателей ЛТС и глюкозы крови после 12 нед диетотерапии представлены в таблице 1. Под влиянием диеты в группе СКГЛ до-

Таблица 1. Изменение уровня маркёров воспаления у больных с наследственными формами ГЛП после 12 нед диетотерапии.

Показатели СКГЛ (n=30) ПГХС (n=17)

Исходно После диеты А % Исходно После диеты А %

С3-компонент, мг/дл 193,3 + 12,8 188,4+16,2 -2,3 125,15+7,2 117,5+9,05 -6,6

С4-компонент, мг/дл 59,8+8,6 57,1+6,1 -4,3 39,8+4,3 39,4+2,9 -1,2

вчСРБ, мг/л 3,2+0,96 3,03+0,6 -5,2 3,65 + 1,1 3,1+0,6 -14,1*

Примечание: * - р<0,05

Таблица 2. Изменение уровня глюкозы и показателей липид-транспортной системы у больных с наследственными формами ГЛП после 12 недель диетотерапии.

Биохимические СКГЛ (п=30) ПГХС (п=17)

показатели Исходно После диеты % Исходно После диеты %

Общий ХС, ммоль/л 7,02+0,38 6,83+0,29 -2,8 7,39+0,31 6,82+0,29 -7,6*

ХС ЛВП, ммоль/л 1,24+0,07 1,25+0,07 0,8 1,28+0,07 1,26+0,08 -1,6

ХС ЛНП, ммоль/л 4,47+0,23 4,31+0,21 -3,7 5,29+0,28 4,87+0,28 -7,9*

ТГ, ммоль/л 3,19+0,73 2,82+0,49 -11,7* 1,78+0,22 1,63+0,24 -8,1*

Апо А-!, г/л 1,28+0,04 1,32+0,05 3,2 1,26+0,03 1,3 + 0,03 3,2

Апо В, г/л 1,47+0,05 1,43+0,03 -2,7 1,01+0,05 1,03+0,06 1,9

Глюкоза, ммоль/л 5,79+0,11 5,34+0,13 -7,9* 5,13+0,17 5,04+0,12 -1,75

Примечание: * - р<0,05

Таблица 3. Изменение уровня маркёров воспаления у больных с наследственными формами ГЛП после 12 нед терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут.

Показатели СКГЛ (п=15) ПГХС (п=15)

Исходно После диеты А % Исходно После диеты А %

СЗ-компонент, мг/дл 188,8 + 17,9 183,9 + 26,1 5 -2,6 117,3 + 11,8 116,6 + 10,1 -0,5

С4-компонент, мг/дл 54,5 + 5,7 52,9 + 3,7 -2,9 38,9 + 3,4 38,8 + 3,9 -0,2

СРБ, мг/л 2,9 + 2 2,64+0,6 -8,6 2,95+0,6 2,47+0,35 -16,6*

Примечание: * - р<0,05

Таблица 4. Изменение показателей липид-транспортной системы у больных с наследственными формами ГЛП после 12 нед терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут.

Показатели СКГЛ (п=15) ПГХС (п=15)

Исходно После диеты % Исходно После диеты %

Общий ХС, ммоль/л 6,75+0,31 5,73+0,34 -15,6* 6,82+0,27 5,63+0,19 -17,6*

ХС ЛВП, ммоль/л 1,21+0,13 1,32+0,07 7,35 1,23+0,09 1,34+0,07 9,2*

ХС ЛНП, ммоль/л 4,28+0,22 3,17+0,16 -25,8* 4,87+0,28 3,7 + 0,21 -24,5*

ТГ, ммоль/л 2,72+0,76 2,36+0,64 -13,4 1,57+0,21 1,44+0,1 -8,3

Апо А-1, г/л 1,38+0,08 1,39+0,05 0,9 1,29+0,04 1,3 + 0,04 0,8

Апо В, г/л 1,41+0,04 1,13+0,05 -18,6* 1,01+0,08 0,86+0,03 -14,4

Примечание: * - р<0,05

стоверно снизились уровни ТГ и глюкозы сыворотки крови, а в группе ПГХС значимо уменьшились уровни общего ХС, ТГ и ХС ЛНП. Мы оценили также динамику маркёров воспаления при соблюдении диеты; данные представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы, значимым изменением на фоне диетотерапии было снижение уровня СРБ в группе ПГХС (на 14%).

Влияние 3-месячной терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут на показатели ЛТС и маркёры воспаления у пациентов с наследственными формами ГЛП. Для оценки липотропных и противовоспалительных эффектов терапии статинами на фоне диеты, пятнадцати больным из группы СКГЛ и такому же числу пациентов с ПГХС был назначен лова-статин в дозе 20 мг в сут на протяжении следующих

12 нед (табл. 3). Терапия ловастатином у больных с СКГЛ сопровождалась достоверным снижением уровней общего ХС, ХС ЛНП и апо В сыворотки на 15,6%, 25,8% и 18,6%, соответственно. В группе ПГХС приём ловастатина привёл к значимому уменьшению содержания общего ХС и ХС ЛНП на 17,6% и 24,5%, соответственно, а также к достоверному увеличению уровня ХС ЛВП на 9,2%. Был проведен анализ достижения целевых уровней ХС ЛНП. Выявлено, что в группе СКГЛ уровень ХС ЛНП <2,6 ммоль/л достигнут у 2 пациентов, что составило 13,3%, в группе ПГХС у 4 больных (26,6%). Результаты влияния терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут на уровень маркёров воспаления в группах СКГЛ и ПГХС представлены в таблице 4.

В группе СКГЛ снижение всех изучаемых маркёров воспаления было статистически недостоверным, тогда как у пациентов с ПГХС наблюдалось достоверное снижение содержания СРБ (на 16,6%).

Обсуждение

В рамках данной работы у пациентов с СКГЛ и ПГХС оценивали влияние стандартной гиполипи-демической диеты в течение 12 нед на ряд показателей ЛТС. В случаях СКГЛ с фенотипом ГТГ ответная реакция на диету и потерю веса со стороны ТГ может составлять в среднем 25%. Под влиянием диеты в группе СКГЛ достоверно снизились уровни ТГ (11,7%) и глюкозы (7,9%), в группе ПГХС - общего ХС (7,6%), ТГ (8,1%) и ХС ЛНП (7,9%). Таким образом, в обеих группах диетотерапия привела к снижению содержания ТГ, однако в большей степени - у больных с СКГЛ (-11,7%), так как исходный уровень ТГ в этой группе был выше.

При оценке динамики маркёров воспаления при соблюдении диеты достоверно значимым изменением было снижение уровня вчСРБ сыворотки на 14% в группе ПГХС. Таким образом, у пациентов с СКГЛ, в отличие от ПГХС, изменения питания не сопровождались динамикой исследованных факторов воспаления.

Более выраженные липидкорригирующие и противовоспалительные эффекты у этих больных можно было ожидать при терапии статинами. Терапия ловастатином в дозе 20 мг в сут на протяжении 12 нед оказывала сходное действие в отношении снижения ХС ЛНП у пациентов обеих групп, однако выявлены и определённые различия: у больных с СКГЛ отмечено выраженное уменьшение содержания апо В (18,6%), тогда как у больных ПГХС -умеренное повышение уровня ХС ЛВП. Гиполипи-демическая активность ловастатина в нашей работе соответствовала результатам исследования АРСАРБ/ТехСАРБ, в котором применение ловастатина в дозах 20-40 мг/сут сопровождалось снижением ХС ЛНП на 25% и повышением ХС ЛВП на 6%

[11].

Особый интерес в нашем исследовании был сфокусирован на оценке влияния ловастатина на маркёры воспаления у больных с наследственными формами ГЛП. Хотя о плейотропных эффектах ста-тинов по снижению СРБ известно довольно много

[12], мало данных существует о влиянии этих препаратов на содержание других биомаркёров воспаления, включая факторы комплемента, в специфических группах больных. На1ке5 е! а1. при лечении больных ИБС с нормолипидемией симва-статином в дозе 80 мг/сут получили достоверное снижение уровней С3-компонента комплемента как натощак (на 6%), так и после приёма пищи (на 39%) [13]. В другом исследовании, выполненном у больных с СКГЛ, терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут на протяжении 16 нед также достоверно снижала уровни С3-компонента комплемента натощак и после жировой нагрузки [14]. Можно полагать, что статины способны оказывать влияние и на содержание компонентов комплемента, однако, по-видимому, имеет значение поколение препарата и его доза.

В нашей работе не отмечено достоверного снижения уровень СРБ в группе СКГЛ, тогда как в группе ПГХС содержание этого белка статистически достоверно уменьшилось на 16,6%, что согласуется с данными других работ. Согласно мета-анализу, статины снижают исходную концентрацию СРБ в среднем на 28% [15]; ловастатин так же, как и другие статины, способен снижать уровень СРБ. Так, в исследовании АРСАРБ/ТехСАРБ приём ловастатина в дозе 20-40 мг/сут на протяжении 5,2 лет сопровождался снижением уровня СРБ на 14,8% (р<0,001) [16]. Результаты исследований противовоспалительных эффектов указывают на то, что клиническая польза этого эффекта проявляется независимо от снижения ХС ЛНП. Таким образом, можно полагать, что у ловастатина, даже в умеренной дозе, помимо гиполипидемического действия, проявилось и противовоспалительное действие в виде снижения уровня СРБ.

Несмотря на то, что в нашей работе повышение С3-компонента комплемента было характерной особенностью больных с СКГЛ, последующая терапия ловастатином в дозе 20 мг/сут не влияла на уровень этого фактора.

Заключение

Соблюдение стандартной гиполипидемической диеты в течение 12 нед у больных с СКГЛ оказывало гипотриглицеридемическое и гипогликемиче-ское действие, тогда как у пациентов с ПГХС - гипо-триглицеридемический и гипохолестеринемиче-ский эффекты. Терапия ловастатином в дозе 20 мг/ сут у больных с СКГЛ приводила к снижению общего ХС, ХС ЛНП и апо В, а у пациентов с ПГХС - к снижению общего ХС, ХС ЛНП и повышению ХС ЛВП.

Среди изучаемых маркёров воспаления, включая содержания СРБ в сыворотки крови только в группе

компоненты комплемента, и диетотерапия, и при- пациентов с ПГХС.

ём ловастатина приводили к значимому снижению

Список литературы.

1. GoldsteinJL, Schrott HG, Hazzard WR, et al. Hyperlipidemia in coronary heart disease. II. Genetic analy—sis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia.J Clin Invest 1973;52:1544Р1568

2. Kwiterovich P. Genetics and molecular biology offamilial combined hyperlipidemia. Curr Opin Lipidol 1993;4:133Р43

3. Творогова МГ, Рожкова ТА, Алиджанова ХГ, Семёнова ОА., Соболев АВ, Кухарчук ВВ, Титов ВН. Биохимическая диагностика наследственных гиперлипопротеидемий. Тер архив 1998;4:9Р15

4- Творогова МГ., Титов ВН., Кухарчук ВВ. Диагностика наследственных гиперлипопротеидемий (обзор литературы). Кардиология 1998;7:81Р87

5. Sniderman AD, Ribalta J, Castro Cabezas M. How shouldFCHL be defined and how should we think about its metabolic bases? Nutr Metab CardiovascDis.2001;11(4):259Р273

6. Cianflone K, Zhang XJ, Genest J, Sniderman AD. Plasma acylation stimulating protein in coronary artery disease. Arterioscler Tromb VascBiol 1997;17:1239-1244

7. Ylitalo K, Pajukanta P, Meri S, et al. Serum C3 but not plasma acylation stimulating protein is elevated in Finnish patients with familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol2001;21:838-843

8. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002;106;3143

9. Gaddi A, Cicero AFG, Odoo FO, et al. Practical guidelines for familial combined hyperlipidemia diagnosis: an upMate. Vasc Health Risk Manag 2007;3(6):877Р886

10. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IVпересмотр 2009,80 с.

11. Downs JR., Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results ofAFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279(20):1615Р1622

12. Devaraj S, RogersJ,JialalI. Statins and biomarkers of inflammation. CurrAtheroscler Rep. 2007;9(1):33-41

13. Halkes CJ, van Dijk H, de Jaegere PP, et al. Postprandial increase of complement component 3 in normolipidemicpatients with coronary artery disease: effects of expandedMose simvastatin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001;21:1526-1530

14. Verseyden C, Meijssen S, van Dijk H, et al. Effects of atorvastatin on fasting and postprandial complement component 3 re.Р sponse in familial combined hyperlipidemia.J Lipid Res. 2003;44(11):2100Р2108

15. Kinlay S. Lowldensity lipoproteinldependent and -independent effects of cholesterolRowering therapies on CITeactiveproР tein: a metaRmalysis.J Am Coll Cardiol2007;49:2003-2009

16. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of Cireactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med. 2001;344(26):1959Р1965

17. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated dread tive protein. N EnglJ Med. 2008;359(21):2195Р2207