CC BY
40Лекции и обзоры
УДК: 616.12+612.015.6]-028.77
Влияние витамина D на возникновение и прогрессирование заболеваний сердечнососудистой системы (обзор литературы)
А.В. Дубовая
Effect of vitamin D on the onset and progression of diseases of the cardiovascular system (review)
A.V. Dubovaya
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Донецк Ключевые слова: витамин D, сердечно-сосудистые заболевания
Резюме
В обзоре представлены данные экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению влияния витамина D на возникновение и прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы: артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца. Приведены результаты рандомизированных контролируемых исследований, изучающих влияние дополнения лечебно-реабилитационных мероприятий, проводимых пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, витамином D.
Ключевые слова: витамин D, сердечно-сосудистые заболевания. Abstract
The results of experimental and clinical studies examining the effect of vitamin D on the onset and progression of diseases of the cardiovascular system: hypertension, atherosclerosis, coronary artery disease are presented. The results of randomized controlled trials investigating the effect of complement treatment and rehabilitation activities carried out in patients with cardiovascular diseases with vitamin D are described.
Keywords: vitamin D, cardiovascular disease.
Витамин D принадлежит к группе секостеро-идных молекул. Наиболее исследованные формы витамина D у человека - витамин D2 (эргокальциферол), получаемый из пищи, и витамин D3 (холекальциферол). Холекальциферол вырабатывается в коже из предшественника 7-дегидро-холестерола под воздействием ультрафиолетового В-спектра солнечного излучения. Витамин D депонируется в жировой ткани и попадает в циркуля-
83003, г. Донецк, пр. Ильича, 16. E-mail: dubovaya_anna@mail.ru
цию совместно с витамин D-связывающим белком [1]. Витамин D3 неактивен и ему необходимы две отдельные реакции гидроксилирования, чтобы стать биологически активным [2]. Первая фаза протекает в печени, где холекальциферол под воздействием 25-гидроксилазы превращается в кальцидиол - 25(ОН)Р3. Вторая фаза осуществляется в почках, где посредством деятельности 1-а гидроксилазы синтезируется биологически активная форма ви-
тамина D3 - кальцитриол - 1,25(OH)2D3. Кальцитри-ол связывается с соответствующими рецепторами, формирует гетеродимерный комплекс с рецептором ретиноида Х и прикрепляется к реактивным элементам витамина D на ДНК, регулируя транскрипцию гена и синтез белка [1, 2].
Рецепторы к витамину D (VDR) обнаруживаются во многих внутренних органах. Так, в сердечно-сосудистой системе они определяются на гладких мышцах сосудов [3, 4], эндотелии [5] и кардиомиоцитах [6]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что in vitro активная форма витамина D оказывает влияние на деятельность кардиомиоци-та и клеток гладких мышц сосудов, а также пролиферацию [7, 8], подавляет систему ренин-ангиотен-зина (СРА) [9], играет роль при всасывании кальция в клетки гладких мышц сосудов [10], ингибирует выделение цитокина из лимфоцитов [11] и влияет на воспаление и метаболизм липидов [12].
Сывороточное содержание 25(OH)D3 - основная циркулирующая форма витамина D, отражающая как кожный синтез, так и усвоение с продуктами питания [1].
Дефицит витамина D - это доминирующий и предотвратимый диагноз [13]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 1 миллиарда людей в мире страдает дефицитом витамина D. В таблице 1 представлены ключевые моменты для оценки содержания кальцидиола в организме [2].
Исследования A. Rahman et al. [14], S. Chen et al. [15] показали, что у экспериментальных животных с нарушенным функционированием VDR и/или дефектами в энзимном пути производства витамина D развивалась гипертония, патологическое ремоде-лирование сердца и фиброз клапанов. Доступные клинические и лабораторные исследования указывают на регуляторную роль витамина D в сердечнососудистой системе и подтверждают связь между дефицитом витамина D и повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Так, систематический обзор, проведенный Intermountain Heart Collaborative Study Group в 2010 г., выявил связь между уровнем витамина D и риском возникновения кардиоваскулярной патологии [16].
Витамин D и артериальная гипертензия
На сегодняшний день доказано, что витамин D может оказывать влияние на артериальное давление (АД) с помощью нескольких механизмов. Наиболее изучена его способность воздействовать на СРА. Так, в экспериментальном исследовании Y. C. Li et al. [9] у мышей с заблокированными VDR наблюдалась избыточная активность ренина плазмы и повышение АД, которые стабилизировались при ингибировании ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). По данным C. Zhou et al. [17] у мышей с выключенной 1а-гидроксилазой после введения
1,25(OH)2D3 восстанавливался уровень АД. Авторы доказали, что влияние витамина D на подавление ренина происходит из-за прямого воздействия на экспрессию гена CYP24A1. Также могут иметь значение изменения во внутриклеточной концентрации кальция, но точная роль кальция и натрия в регулировании СРА посредством витамина D не установлена.
В исследовании L. M. Resnick et al. [18] получена обратная корреляционная зависимость между уровнем витамина D и активностью ренина плазмы. Результаты многочисленных перекрестных исследований показали, что сниженные уровни витамина D связаны с повышением АД или усугублением уже имеющейся артериальной гипертен-зии. Так, результаты масштабного перекрестного национального исследования в США (Third National Health and Nutrition Examination Survey - NHANES III) свидетельствовали о том, что средние показатели АД были обратно пропорциональны уровню 25(ОН) D3 сыворотки крови, не зависимо от возраста, пола, расы/этнической принадлежности и физической активности [19]. Комбинированные данные из исследований NHANES III и NHANES 2001-2006 г.г., в которых участвовали 27 153 взрослых, показали, что снижение содержания витамина D сопровождалось повышением частоты сердечных сокращений и уровня систолического АД [20].
Витамин D и липидный обмен
Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что 25(OH)D3 принимает участие в липидном обмене. Так, J. Oh et al. [12] доказали, что витамин D снижает накопление макрофагами холестерина и уменьшает формирование пенистых клеток. Авторы предположили, что дефицит витамина D является причиной повышения содержания липидов в сыворотке крови и формирования инсулинорезистентности, способствуя развитию метаболического синдрома.
Обследование 170 южно-азиатских здоровых взрослых показало, что содержание 25(OH)D3 обратно пропорционально уровню общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). W. G. John et al. [21] при проведении анализа с использованием мультивариативных моделей, включающих факторы риска развития сахарного диабета и ише-мической болезни сердца, доказали, что дефицит витамина D способствует снижению аполипопроте-ина А1. Другое исследование, проведенное с целью установления связи между содержанием витамина D и метаболическими факторами риска у молодых мужчин без ожирения, доказало, что содержание в сыворотке крови 25(OH)D3 коррелировало с уровнем ЛПНП [22].
Исследование с участием испанских школьников показало, что содержание в сыворотке крови 25(OH)D3 было обратно пропорционально уровню триглицеридов [23].
Табл. 2.
Дефицит витамин D и риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания: сила доказательной базы
Табл. 1.
Обеспеченность организма человека витамином D согласно концентрации 25(ОЩБ3 в сыворотке крови
Сывороточное содержание 25(ОН^3 (нмоль/л) Обеспеченность организма человека витамином D
0-25 Дефицит
25-50 Недостаточное содержание
50-70 Гиповитаминоз D
70-250 Физиологическое содержание
> 250 Токсичность
Фактор риска / нарушение Экспериментальное Обсервационное Интервенционное
Гипертония + + + + + +
Дислипидемия + + + + 0
Сахарный диабет + + + + + + 0
ИБС + + + + 0
Примечания:
+ + + - сильная доказательная база наличия связи; + + - средняя степень доказательной базы наличия связи; + - ограниченная доказательная база наличия связи;
0 - отсутствие существенных доказательств наличия связи вследствие недостаточности данных
Масштабное перекрестное исследование из Финляндии, проведенное с целью изучения взаимосвязи между содержанием 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3 и дисли-пидемией, выявило, что низкие уровни 1,25(OH)2D3 коррелировали с низким содержанием липопроте-идов высокой плотности (ЛПВП), низкие уровни 25(OH)D3 коррелировали с высоким содержанием общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов [24].
Витамин D и ишемическая болезнь сердца
Предполагается, что механизмы, благодаря которым витамин D может непосредственно влиять на развитие ишемической болезни сердца (ИБС), заключаются в его снижении при воспалении, подавлении СРА и формировании сердечно-сосудистого ремоделирования.
Результаты экспериментальных исследований свидетельствовали о том, что крысы, рацион питания которых был обогащен большим количеством жиров, имели низкий уровень циркулирующего 24,25(OH)2D3 и, соответственно, высокий риск развития атеросклероза. Указанное объясняется экспрессией гена CYP24A1, приводящей к избытку 1а-гидроксилазы, являющейся катализатором ги-дроксилирования 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 [25].
Исследованиями H. Shen et al. [26], K. E. Watson et al. [27], I. H. Boer et al. [28] доказано влияние витамина D на полиморфизм в гене CYP24A1, что приводит к повышенному образованию коронарных бляшек (кальцификации коронарных артерий).
J. Kendrick et al. [29] в ходе исследования NHANES III констатировали, что у взрослых пациентов с ИБС и инсультами достоверно чаще встречался дефицит витамина D в сравнении со здоровыми сверстниками. Авторы сделали вывод о том, что дефицит витамина D можно отнести к факторам риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний.
По результатам NHANES 2001-2004 г.г. у 89% пациентов с ИБС, сопровождающейся сердечной недостаточностью, констатирован дефицит витамина D [30].
Проспективные исследования выявили связь между дефицитом витамина D и отсроченным возникновением сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей. Так, T. J. Wang et al. [31], обследовав 1 739 человек без предшествующих кардиова-скулярных заболеваний, продемонстрировали постепенное повышение риска развития сердечно-сосудистой катастрофы в течение 5-летнего периода наблюдения у исследуемых, имевших выраженный дефицит 25(OH)D3.
Гнездовое исследование методом «случай-контроль» 18 225 здоровых мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их развития показало, что дефицит витамина D сопряжен с риском возникновения инфаркта миокарда [32].
C. Dreschler et al. [33], обследовав 1 108 пациентов, страдающих сахарным диабетом и находящихся на гемодиализе, доказал, что выраженный дефицит витамина D высоко коррелировал с внезапной сердечной смертью, сердечно-сосудистыми катастрофами, общей смертностью.
В исследовании H. Dobnig et al. [34] констатировано, что выраженный дефицит 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 был сопряжен с риском инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти.
Витамин D и хроническая сердечная недостаточность
Впервые в 1995 г. L. Brunvand et al. [35] представили клинический случай ассоциации выраженного дефицита витамина D, гипокальциемии с дисфунк-
цией миокарда и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
E. Shane et al. [36] доказали статистически значимое преобладание дефицита витамина D у пациентов с ХСН, прямую корреляционную зависимость между уровнем витамина D в сыворотке крови и фракцией выброса левого желудочка.
A. Zittermann et al. [37] продемонстрировали низкие уровни 25(OH)D3 и кальцитриола в сыворотке крови у пациентов с ХСН в сравнении с контрольной группой здоровых людей. Авторами доказано, что связь между дефицитом витамина D и ХСН прослеживается во всех возрастных группах, при этом документирована корреляционная зависимость между низким уровнем 25(OH)D3 и повышенным содержанием мозгового натрийуретического пептида. Проспективное перекрестное исследование, выполненное A. Zittermann et al. [38] в 2008 году, продемонстрировало статистически значимое преобладание дефицита витамина D у пациентов с показаниями к экстренной трансплантации сердца в сравнении с больными, готовящимися к плановой трансплантации. Более низкие уровни циркулирующего витамина D были ассоциированы с риском внезапной сердечной смерти.
L. C. Liu et al. [39], обследовав 548 пациентов с ХСН, констатировали, что дефицит витамина D коррелировал с повышенным уровнем мозгового на-трийуретического пептида и повышенной активностью ренина плазмы, равно как и с увеличением количества госпитализаций, обусловленных ХСН, повышением показателя общей смертности. Низкое содержание 25(OH)D3 выделено в качестве независимого фактора риска госпитализации пациентов с ХСН, летального исхода.
Результаты исследования I. Gotsman et al. [40] свидетельствовали о статистически значимом преобладании дефицита 25(OH)D3 у пациентов с ХСН в сравнении с контрольной группой. Авторы доказали, что менее 9% пациентов с ХСН имели оптимальный уровень 25(ОН^3, подчеркивая значительные неблагоприятные последствия дефицита витамина D.
Таким образом, проведенные исследования демонстрируют, что существует статистически значимое преобладание дефицита витамина D у пациентов с ХСН в сравнении с пациентами без сердечной недостаточности, дефицит витамина D ассоциирован с тяжестью ХСН и более высокими показателями неблагоприятных исходов.
В обзоре литературы, посвященном витамину D и риску возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, R. S. Motiwalaa and T. J. Wang [1] приводят следующую таблицу доказательств.
Влияние коррекции дефицита витамина D на возникновение
и течение сердечно-сосудистых заболеваний
На основании представленных доказательств можно предположить, что коррекция дефицита витамина D будет способствовать снижению риска возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, снижению риска внезапной сердечной смерти и общей смертности населения.
С целью изучения влияния коррекции дефицита витамина D на уровень АД проведено несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Так, R. Scragg et al. [41] были рандо-мизированы 189 мужчин и женщин, которые принимали холекальциферол по 100 000 МЕ/неделю или плацебо в течение 5 недель. После окончания 5-недельного курса лечения не было получено статистически значимого снижения АД в сравнении с исходными данными. Исследование M. Pfeifer et al. [42] рандомизировало 148 женщин, принимавших ежедневно по 800 МЕ холекальциферола или плацебо на протяжении 8 недель. Авторы констатировали значительное снижение систолического АД (САД) в группе холекальциферола в сравнении с плацебо через 8 недель лечения.
Результаты оценки влияния восполнения дефицита витамина D на уровень АД были объединены в 3 мета-анализа. Так, M. D. Witham et al. [43] проанализировали данные 12 исследований, в которых в качестве источника витамина D использовали эр-гокальциферол, холекальциферол, активный витамин D и его аналоги, UVB-излучение. Мета-анализ восьми исследований с участниками, имевшими артериальную гипертензию, продемонстрировал статистически значимое снижение диастолическо-го АД (ДАД) и статистически незначимое снижение САД. Анализ, ограниченный четырьмя исследованиями, в которых пациенты с артериальной гипер-тензией применяли холекальциферол, показал значительное снижение САД, в то время как у обследованных с исходно нормальными показателями АД дальнейшего снижения артериального давления не наблюдалось. A. G. Pittas et al. [44] изучали множественные кардиометаболические эффекты витамина D, получаемого внутрь и путем UVB-излучения. В мета-анализе 10 исследований, посвященных данной проблеме, не получено статистически значимого снижения САД. Мета-анализ, проведенный S. H. Wu et al. [45], включал в себя 4 рандомизированных контролируемых исследования, одно из которых не было включено в два других мета-анализа. Авторы доказали, что пероральный прием витамина D снижал уровень САД, но не оказывал влияния на ДАД. Не было получено убедительных данных в пользу того, что есть зависимость между степенью снижения САД и принятой дозой витамина D, а также продолжительностью курса лечения.
Результаты рандомизированного исследования, проведенного G. C. Major, et al. [46] свидетельствовали о том, что ежедневный прием 400 МЕ холекаль-циферола и 1200 мг кальция приводил к снижению
уровня общего холестерина.
А. Zitterman et al. [47] рандомизировали молодых людей с избыточным весом, которые в течение 12 месяцев получали витамин D. Исследователями доказано достоверное снижение уровня триглицери-дов в сравнении с группой плацебо.
Результаты систематического обзора L. Wang et al. [48] свидетельствовали о том, что включение в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий витамина D в средне-высоких дозах может сократить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, изучающих влияние дополнения лечебно-реабилитационных мероприятий, проводимых пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, витамином D, выполненный P. Autier et al. [49], показал, что включение витамина D способствует снижению показателей общей смертности.
Таким образом, анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что витамин D играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы. Проведенные исследования зачастую носят экспериментальный характер, в то время как данные клинических исследований немногочисленны и противоречивы. У детей данные о роли витамина D в возникновении и прогрессировании сердечнососудистых заболеваний единичны, что представляет интерес для дальнейших научных исследований.
Литература
1. Motiwalaa SR, Wang TJ. Vitamin D and cardiovascular disease. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2011, 20:345—353.
2. Pourdjabbar A., Dwivedi G, HaddadH. The role of vitamin D in chronic heart failureCurr Opin Cardiol 2013, 28:216—222.
3. Merke J, Hofmann W, Goldschmidt D, Ritz E. Demonstration of 1,25(OH)2 vitamin D3 receptors and actions in vascular smooth muscle cells in vitro. Calcif Tissue Int 1987; 41:112—114.
4. Somjen D, Weisman Y, Kohen F,et al.25-Hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxy-lase is expressed in human vascular smooth muscle cells and is upreg-ulatedby parathyroid hormone and estrogenic compounds. Circulation 2005; 111:1666-1671.
5. Merke J, Milde P, Lewicka A,et al.Identification and regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor activity and biosynthesis of 1,25-dihy-droxy-vitamin D3: studies in cultured bovine aortic endothelial cells and human dermal capillaries. J Clin Invest 1989; 83:1903-1915.
6. Zanello SB, Collins ED, Marinissen MJ, et al.Vitamin D receptor expression in chicken muscle tissue and cultured myoblasts.
29:231-236.
7. O'Connell TD, Giacherio DA, Jarvis AK, Simpson RU. Inhibition of cardiac myocyte maturation by 1,25-dihydroxyvitamm D3. Endocrinology 1995; 136: 482-488.
8. O'Connell TD, Berry JE, Jarvis AK,et al.1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy. Am J Physiol 1997; 272H1751-H1758.
9. Li YC, Kong J, Wei M, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin (D)3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110:229 -238.
10. Bukoski RD, Xue H, McCarron DA. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 and ionized Ca2pon 45Ca uptake by primary cultures of aortic myocytes of spontaneously hypertensive and Wistar Kyoto normotensive rats. Biochem Biophys Res Commun 1987; 146:1330- 1335.
11. Rigby WF, Denome S, Fanger MW. Regulation of lymphokineproduction and human T lymphocyte activation by 1,25-dihydroxvitamin D3. Specific inhibition at the level of messenger RNA. J Clin Invest 1987; 79:1659-1664.
12. Oh J, Weng S, Felton SK, et al. 1,25(OH)2 Vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009; 120:687 -698.
13. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-281.
14. Rahman A, Hershey S, Ahmed S, et al. Heart extracellular matrix gene expression profile in the vitamin D receptor knockout mice. J Steroid Biochem
Mol Biol 2007; 103:416-419.
15. Chen S, Glenn DJ, Ni W, et al. Expression of the vitamin d receptor is increased in the hypertrophic heart. Hypertension 2008; 52:1106-1112.
16. Anderson JL, May HT, Horne BD, et al., for the Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Group. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol 2010; 106:963-968.
17. Zhou C, Lu F, Cao K et al. Calcium-independent and 1,2(OH)2D3-de-pendent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout nice. Kidney Int 2008; 74:170- 179.
18. Resnick LM, Muller FB, Laragh JH. Calcium-regulating hormones in essential hypertension: relation to plasma renin activity and sodium metabolism. Ann Intern Med 1986; 105:649-654.
vitamin D, ethnicity, and utrition Examination
19. Scragg R, Sowers M, Bell C. Serum 25-hyd blood pressure in the Third National Health an Survey. Am J Hypertens 2007; 20:713—719.
20. Scragg RK, Camargo CA Jr, Simpson R. Relation of serum 25-hy-droxyvitamin D to heart rate and cardiac work (from the National Health ana Nutrition Examination Surveys). Am J Cardiol 2010; 105:122—128.
21. John WG, Noonan K Mannan N, Boucher BJ. Hypovitaminosis D is associated with reductions in serum apolipoprotein A-I but not with fasting lipids in British Bangladeshis. Am J Clin Nutr 2005; 82:517 —522.
22. Gannage-Yared M, Chedid R, Khalife S, et al. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young middle-eastern population. Eur J Endocrinol 2009; 160:965—971.
23. Rodriguez-Rodriguez E, Ortega RM, Gonzalez-Rodriguez LG, Lo-pez-Sobaler AM, for UCM Research Group VALORNUT Vitamin D deficiency is an independent predictor of elevated triglycerides in Spanish school children. Eur J Nutr 2010 [Epub ahead of print].
24. Karhapaa P, Pihlajamaki J, Porsti I, et al. Diverse associations of 25-hy-droxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D with dyslipidaemias. J Intern Med2010; 268:604-610.
25. Kasuga H, Hosogane N, Matsuoka K, et al. Characterization of trans-genic rats constitutively expressing vitamin D-24-hydroxylase gene. Biochem Biophys Res Commun 2002; 297:1332-1338.
26. Shen H, Bielak FL, Ferguson JF, et al. Association of the vitamin D metabolism gene CYP24A1 with coronary artery calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2648-2654.
27. Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation 1997; 96:1755-1760.
28. Boer IH, Kestenbaum B, Shoben AB, et al. 25-Hydroxyvitamin D levels inversely associate with risk for developing coronary artery calcification. J Am Soc Nephrol2009; 20:1805-1812.
29. Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis 2009; 205:255-260.
30. Kim DH, Sabour S, Sagar UN, et al. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008; 102:1540-1544.
31. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008; 117:503-511.
32. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-Hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med 2008; 168:1174-1180.
33. Dreschler C, Pilz S, Obermayer-Pietsch B, et al. Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients. Eur Heart J 2010; 31:2253-2261.
34. Dobnig H, Pilz S, ScharnaglH, et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008; 168:1340-1349.
heartfailure -108.
36. Shane E, Mancini D, Aaronson K, et al. Bone mass, vitamin D deficiency, and hyperparathyroidism in congestive heart failure. Am J Med 1997; 103:197-207.
37. Zittermann A, Schleithoff SS, Tenderich G, et al. Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heartfailure? J Am Coll Cardiol 2003; 41:105-112.
38. Zittermann A, Schleithoff SS, Gotting C, et al. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels. Eur J Heart Fail
2008; 10:321-327.
39. Liu LC, Voors AA, van Veldhuisen DJ, et al. Vitamin D status and outcomes in heart failure patients. Eur J Heart Fail 2011; 13:619-625.
40. Gotsman I, Shauer A, Zwas DR, et al. Vitamin D deficiency is a predictor of reduced survival in patients with heart failure; vitamin D supplementa-
tion improves outcome. Eur J Heart Fail 2012; 14:357—366.
41. Scragg R, Khaw KT, Murphy S. Effect of winter oral vitamin D3 supplementation on cardiovascular risk factors in elderly adults. Eur J Clin Nutr 1995; 49:640 -646.
42. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW,et al.Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin EndocrinolMetab 2001; 86:1633-1637.
43. Witham MD, Nadir MA, Struthers AD. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2009; 27:1948 -1954.
44. Pittas AG, Chung M, Trikalinos T,et al.S ystematic review: vitamin D and cardiometabolic outcomes. Ann Intern Med 2010; 152:307 -314.
45. Wu SH, Ho SC, Zhong L. Effects of vitamin D supplementation on blood pressure. South Med J 2010; 103:729 -737.
46. Major GC, Alarie F, Dore J, et al. Supplementation with calcium+vi-tamin Denhances the beneficial effect of weight loss onplasma lipid and lipoprotein concentrations. Am J Clin Nutr 2007; 85:54-59.
47. Zitterman A, Frisch S, BertholdHK, et al. Vitamin D supplementation enhances the beneficial effects of weight loss on cardiovascular disease risk markers. Am J Clin Nutr 2009; 89:1321-1327.
48. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. Systematic review: vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. Ann Intern Med 2010; 152:315-323.
49. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a metaanalysis of randomised controlled trials. Arch Intern Med 2007; 167:1730-1737.
