CC BY
416DOI: 10.26442/20795696.2019.1.190235
Обзор
Витамин D3 и здоровье женщины
'3
Ю.Э.Доброхотова1, Е.И.Боровкова™, САЗалесская1, В.С.Скальная2, И.М.Боровков3, З.С.Зайдиева2 !ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1;
2ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы. 129301, Россия, Москва, ул. Касаткина, д. 7;
3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России.
119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Аннотация
Обоснование. Витамин D является важным компонентом, регулирующим кальциевый гомеостаз и многие другие клеточные функции. Гиповитаминоз D ассоциирован с риском развития остеопении, ожирения, сахарного диабета 1 и 2-го типа, злокачественных новообразований и иммунных нарушений. Недостаточное потребление витамина во время беременности повышает риск развития преэклампсии, преждевременных родов, рождения маловесных новорожденных, а также оказывает негативное влияние на здоровье детей и подростков. Клиницисту важно ориентироваться в профилактических и терапевтических схемах назначения препаратов витамина D в зависимости от сывороточного уровня 25(GH)D.
Цель. Установить причины и последствия развития дефицита витамина D и определить способы их коррекции.
Материалы и методы. Для написания обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и пр.) за последние 2-15 лет. В обзор были включены статьи из рецензируемой литературы.
Результаты. В работе показано, что витамин D оказывает значительное влияние на функционирование органов сердечно-сосудистой, эндокринной, пищеварительной, дыхательной и других систем, а также на перинатальные исходы, что обусловливает необходимость коррекции дефицита витамина. Представлены схемы расчета эффективной лечебной и профилактической доз лекарственных средств в зависимости от концентрации витамина D3 в сыворотке крови. Заключение. Предпочтение должно отдаваться холекальциферолу (витамин D3) в связи с его лучшими абсорбционными свойствами и более эффективным преобразованием в активные метаболиты витамина (класс IIC).
Ключевые слова: гиповитаминоз D, холекальциферол, коррекция дефицита витамина.
Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Залесская С.А. и др. Витамин D3 и здоровье женщины. Гинекология. 2019; 21 (1): 44-51. DOI: 10.26442/20795696.2019.1.190235
Review
Vitamin D3 and women's health
Iuliia E. Dobrokhotova1, Ekaterina I. Borovkova™, Sofya A. Zalesskaya1, Victoria S. Skalnaya2, Ivan M. Borovkov3, Zulya S. Zaydieva2
!N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 1, Ostrovitianova st., Moscow, 117997, Russian Federation;
2City Clinical Hospital №40 of the Department of Health of Moscow. 7, Kasatkina st., Moscow, 129301, Russian Federation; 3I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2, 8, Trubetskaia st., Moscow, 119991, Russian Federation [email protected]
Abstract
Background. Vitamin D is an essential component that regulates calcium homeostasis and many other cellular functions. Hypovitaminosis D is associated with a risk of osteopenia, obesity, type 1 and type 2 diabetes, malignant neoplasms and immune disorders. Inadequate vitamin D intake during pregnancy increases a risk of pre-eclampsia, preterm birth, low birth weight as well as it has a negative impact on both children's and adolescents' health. It is important for the clinician to be known administrating of vitamin D prophylactic and therapeutic regimens according to serum 25(OH)D levels. Aim. To determine causes and effects of vitamin D deficiency and to elaborate ways of their correction.
Materials and methods. To write this review a search for domestic and foreign publications in Russian and international search systems (PubMed, eLibrary, etc.) for the last 2-15 years was conducted. The review includes articles from peer-reviewed literature.
Results. The article shows that vitamin D has a significant impact on both the cardiovascular, endocrine, digestive, respiratory and other systems functioning and perinatal outcomes that necessitates vitamin D deficiency correction. It provides schemes for effective therapeutic and prophylactic drug doses calculating depending on vitamin D3 blood serum concentration.
Conclusion. Preference should be given to cholecalciferol (vitamin D3) due to its better absorption properties and more efficient conversion to active vitamin metabolites (class IIC).
Key words: hypovitaminosis D, cholecalciferol, correction of vitamin deficiency.
For citation: Dobrokhotova Yu.E., Borovkova E.I., Zalesskaya S.A. et al. Vitamin D3 and women's health. Gynecology. 2019; 21 (1): 44-51. DOI: 10.26442/20795696.2019.1.190235
Витамин D (кальциферол) является общим термином группы жирорастворимых соединений. Его поступление в организм возможно с продуктами питания (жирные сорта рыбы) и благодаря синтезу в кератиноци-тах кожи под действием ультрафиолетовых лучей [1, 2].
Витамин D и его метаболиты играют важную роль, так как участвуют в поддержании гомеостаза кальция. Тяжелый дефицит витамина в настоящее время встречается редко и преимущественно у пациентов с мальабсорбцией. Субклинический гиповитаминоз очень распространен. В Национальном обследовании здоровья и питания (NHANES)
2005-2006 гг. у 41,6% участников старше 20 лет уровень 25(ОЩО в сыворотке был ниже 20 нг/мл [1].
Кожный синтез является основным природным источником витамина. Превитамин Dз образуется нефермента-тивно в коже под воздействием солнечных ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерина, а далее подвергается температурно-зависимой перегруппировке с образованием витамина Dз (холекальциферол); рис. 1. Эта система работает чрезвычайно эффективно, и кратковременное случайное воздействие ультрафиолета на руки и лицо эквивалентно употреблению 200 МЕ витамина [1, 2]. Длительное
Рис. 1. Синтез витамина D [2]. Fig. 1. Synthesis of vitamin D [2].
7-де г идрохол естерол Продукты питания/добавки
1 / ч
Ультрафиолетовое воздействие на кожу Холекальциферол (витамин D3) Эргокальциферол (витамин D2)
Кератиноциты эпидермиса, фибробласты дермы
Печень
Кальцидиол (25-гидроксивитамин D)
Почки
7"
Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D)
\
Стимуляция абсорбции Ca в кишечнике
Костная резорбция
Неактивные метаболиты (24,24-дигидроксивитамин D)
Снижение выведения Ca и фосфора почками
Таблица 1. Причины дефицита витамина D [1, 2] Table 1. Causes of vitamin D deficiency [1, 2]
Дефицит поступления и всасывания
Диета, мальабсорбция
Перенесенная бариатрическая хирургия, гастрэктомия
Заболевания тонкого кишечника, прием кортикостероидов
Заболевания поджелудочной железы
Снижение кожного синтеза
Недостаточное пребывание на солнце
Использование солнцезащитных кремов
Темная пигментация кожи
Дефект 25-гидроксилазы
Цирроз печени, фунгицидные антибиотики (кетоконазол)
Ускоренный катаболизм витамина D в неактивные метаболиты
Прием антиконвульсантов
Снижение уровня витамин^-связывающего протеина
Нефротический синдром
Дефект 1а-25-гидроксилирования
Гипопаратиреоз, почечная недостаточность, наследственная форма
воздействие на кожу солнечного света не приводит к образованию токсичных количеств витамина D3 из-за фотопреобразования превитамина D3 и витамина D3 в неактивные метаболиты (люмистерол, тахистерол, 5,6-трансвитамин D, супрастерол-1 и 2) [2]. Кроме того, солнечный свет вызывает выработку меланина, который снижает синтез витамина.
Образовавшийся в коже или поступивший с пищей витамин D3 является биологически инертным и требует ферментативного превращения (см. рис. 1). Первый этап происходит в печени под действием фермента 25-гидроксилазы, с образованием 25-гидроксивитамина D [25(ОЩО, кальцидиол], основной циркулирующей формой витамина [2]. Второй этап трансформации происходит в почках, где 25-гид-роксивитамины D2 и Dз в связанном с белком-переносчиком состоянии абсорбируются в почечных канальцах при участии белков кубилина и мегалина [1—3]. Эти белки экспрес-сируются в проксимальных канальцах почек и являются по-лилигандными рецепторами, которые облегчают поглощение внеклеточных веществ. Дефицит любого из них приводит к увеличению экскреции витамина D с мочой [4].
В клетках почечных канальцев при воздействии ферментов системы Р450 1а-гидроксилазы (СУР27В1) и 24а-гидро-ксилазы (СУР24) происходит гидроксилирование 25(ОН^, завершающееся образованием 1,25-дигидроксивитамина D (наиболее активная форма витамина D) или 24,25-дигид-роксивитамина D (неактивный метаболит) [4-6]. Фермент 1 а-гидроксилаза также синтезируется клетками желудочно-кишечного тракта, в коже, эндотелии, эпителиальных клетках молочных желез, остеобластах и остеокластах [6]. Пе-
риод полураспада кальцидиола составляет 2-3 нед, а кальциферола - 24 ч. Наиболее активной формой является каль-цитриол, его период полувыведения не превышает 4-6 ч [2]. Активность ферментов регулируется паратгормоном (стимулирует), концентрацией кальция и фосфора в сыворотке (стимулируют при снижении концентрации) и фактором роста фибробластов 23 - FGF23 (ингибирует) [2, 4, 5].
Пищевой витамин D усваивается энтероцитами посредством образования мицелл и транспортируется в крови в составе хиломикронов. Любые заболевания желудочно-кишечного тракта (целиакия, болезнь Крона, недостаточность поджелудочной железы, муковисцидоз, синдром короткой кишки, холестатическая болезнь печени) приводят к снижению всасываемости витамина [1, 2]. В табл. 1 приведены основные причины развития дефицита витамина D [1, 2].
Изначально дефицит витамина D рассматривался только в качестве причины развития рахита [1]. В течение последнего десятилетия было доказано, что, помимо участия в кальциевом и костном гомеостазе, витамин D регулирует многие клеточные функции. Его рецептор VDR экс-прессируется практически во всех ядросодержащих клетках, и считывание до 3% генома человека происходит под контролем 1,25-дигидроксивитамина D. В организме человека около 10 тканей, помимо почечной, содержат фермент 1а-гидроксилазу (СУР27В1), который преобразует витамин D в активную форму [2-4]. В табл. 2, 3 представлены органы и системы, функционирование которых моделирует витамин D [2-4].
Таблица 2. Экспрессия генов под действием витамина D [2-4] Table 2. Gene expression under the action of vitamin D [2-4]
Ген Белок Функция/эффект VDR
COX1 Циклооксигеназа-1 Синтез простациклина +
TRPV6 Ионный канал TRPV6 Всасывание кальция в кишечнике +
CALB1 Кальбиндин Транспорт кальция в кровь +
OC Остеокальцин Минерализация костной ткани, гомеостаз кальция +
OPN Остеопонтин Закрепление клеток на поверхности кости +/-
CYP24A1 24-гидроксилаза Деградация 1,25(ОН);Л +
HDAC Гистондеацетилаза Модуляция роста клеток и апоптоза +
IGFBP Связывающий белок ИПФР Усиление действия ИПФР +
PPARD Фактор пролиферации пероксисом Регуляция роста клеток +
Таблица 3. Органы-мишени для витамина D [2-4] Table 3. Target organs for vitamin D [2-4]
Система Процесс Состояние/заболевание
Гомеостаз кальция Всасывание кальция в кишечнике, ремоделирование костей скелета Рахит (дети), остеомаляция, остеопороз (взрослые)
Все клетки организма Регуляция клеточного цикла Риск развития опухолевых процессов
Иммунная система Стимуляция макрофагов и синтеза антимикробных пептидов Риск инфекционных процессов, аутоиммунных заболеваний
р-Клетки поджелудочной железы Секреция инсулина Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром
Сердечно-сосудистая система Регуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гемостаза, фибринолиза, функции миокарда Высокорениновая артериальная гипертензия, риск тромбоза, сердечно-сосудистых заболеваний
Мышечная система Развитие скелетных мышц Повышенная частота миопатий
Головной мозг Наличие VDR и 1 а-гидроксилазы витамина D в тканях головного мозга Риск развития заболеваний центральной нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), когнитивные нарушения
Генетические полиморфизмы рецептора витамина D
В обзоре менделевского рандомизированного исследования генетических полиморфизмов и по данным рабочей группы Всемирной организации здравоохранения была обнаружена связь между генетически низким уровнем 25(OH) витамина D и риском развития рака яичников [7, 8], рака толстой кишки [9, 10], рассеянным склерозом [7]. Ряд других исследований доказали ассоциацию разных полиморфизмов в гене VDR с риском развития злокачественных новообразований и худшими исходами их лечения [7, 10, 11].
Генетически детерминированный повышенный уровень витамина D (более 40 нг/мл) ассоциирован с риском развития рака поджелудочной железы (относительный риск -ОР 2,12, 95% доверительный интервал - ДИ 1,23-3,64) [9].
Витамин D и сердечно-сосудистая система
В последние годы все чаще признается, что витамин D оказывает значительное влияние на функционирование органов сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологические исследования показали, что существует обратная корреляция между уровнем витамина и такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт и гиперлипидемия [1, 2, 12].
Также доказана связь гиповитаминоза D с развитием сахарного диабета [13-15], заболеваниями толстого кишечника [16], частыми респираторными вирусными заболеваниями [17], бронхиальной астмой, пищевой аллергией [18], злокачественными новообразованиями молочных желез, прямой кишки, простаты [19], ожирением и нарушением поведенческих и эмоциональных реакций [20].
Сахарный диабет и витамин D
Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина-1, необходимый для проведения сигнала от рецептора инсулина), IGF (инсулиноподобный фактор роста - ИПФР), PPAR-р (активированный рецептор пролифе-раторов пероксисом, тип р; способствует переработке избыточного холестерина) [13].
Существует ряд доказательств наличия связи между диабетом 1 и 2-го типа и дефицитом витамина D [13]. Для диабета 1-го типа зависимость опосредована воздействием витамина D на иммунную систему. Для диабета 2-го типа потенциальные механизмы включают улучшение как активности р-клеток, так и чувствительности тканей к инсулину [13, 14].
Несколько обсервационных исследований показали, что прием витамина D в раннем детстве снижает последующий риск развития диабета 1-го типа примерно на 30% [13, 15]. На фоне ожирения и диабета 2-го типа в большинстве случаев выявляется сниженный уровень витамина D [15]. Метаанализ 21 проспективного исследования выявил обратную зависимость между уровнями 25(OH)D и риском диабета 2 -го типа (ОР 0,62, 95% ДИ 0,54-0,70) [15].
Центральная нервная система и витамин Э
Рецептор витамина D (VDR) и фермент 1а-гидроксилаза, который превращает витамин D в его активную форму, экс-прессируются в мозге человека [21]. Благодаря своему влиянию на пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз нейронов витамин D может играть важную роль в развитии мозга. Кроме того, было высказано предположение, что пренатальный дефицит витамина D может увеличить риск психоневрологических расстройств, аутизма и шизофрении у детей [21]. Низкие уровни 25-гидроксивита-мина D - 25(ОЩО - часто обнаруживаются у пациентов с депрессией или болезнью Альцгеймера [22].
Злокачественные новообразования и витамин Э
Обсервационные исследования, изучающие взаимосвязь между витамином D и раком молочной железы, сообщают противоречивые результаты. Метаанализ проспективных исследований выявил сильную обратную связь между уровнем витамина в сыворотке и риском развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе, но не в периоде ме-нопаузального перехода [23].
В более крупном исследовании 252 тыс. женщин старше 50 лет со средней концентрацией витамина D 30 нг/мл применение в течение 5,3 года ежедневно витамина D3 в дозе 2000 МЕ не повлияло на частоту развития инвазивного рака молочной железы и колоректального рака. В то же время нормализация уровня витамина D в крови у пациенток с изначальным гиповитаминозом позволила снизить суммарную частоту развития опухолевых процессов и смертность от них [24].
Смертность и витамин Э
Крупномасштабные эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии связи между низким уровнем 25-гидроксивитамина D (менее 20 нг/мл) и высокими показателями смертности. В некоторых рандомизированных исследованиях (особенно у пожилых пациентов с гиповитаминозом) наблюдается умеренное снижение смертности от всех причин после включения в рацион добавок витамина D [25]. У лиц с нормальным исходным уровнем витамина профилактические дозы холекальциферола не влияли на показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [25].
В метаанализе данных 8 проспективных европейских исследований (2 7 тыс. участников), включивших пациентов со средней концентрацией 25(ОЩО 21 нг/мл, наблюдалось увеличение всех причин смертности по сравнению с пациентами, у которых уровень витамина превышал 30 нг/мл (коэффициент 1,67, 95% ДИ 1,44-1,89) [26].
В проспективном исследовании с использованием данных NHANES была выявлена обратная связь между низким уровнем витамина D (менее 21 нг/мл) и общей смертностью, а также смертностью по причине сердечно-сосудистых заболеваний [27].
В рандомизированных исследованиях у пациентов без дефицита витамина D его добавка не приводила к снижению
показателей сердечно-сосудистой смертности. В дополнительном исследовании с использованием данных NHANES была обнаружена значительная положительная связь между уровнями 25(OH)D и риском смертности от рака легких и обратная связь с колоректальным раком [28].
Витамин D и беременность
Оптимальный уровень 25(OH)D в сыворотке при беременности не установлен, но общепринято считать нижней границей нормы показатели в 20 нг/мл (50 нмоль/л). Беременным с дефицитом витамина D, согласно рекомендациям Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG), ежедневно необходимо получать 1000-2000 МЕ (25-50 мкг) витамина D, что безопасно и способствует поддержанию его уровня в крови выше 30 нг/мл [29].
Согласно отчету IOM от 2010 г. рекомендуемая дневная норма витамина D составляет 600 МЕ для всех женщин репродуктивного возраста, в том числе для беременных и кормящих [30]. По заключению Комитета ACOG 2011 г., достаточно регулярного употребления стандартных прена-тальных витаминов, содержащих холекальциферол [30]. Большинство пренатальных витаминов содержат 400 МЕ витамина D, в некоторых концентрация колеблется от 200 до 1000 МЕ. К сожалению, многие поливитамины содержат эргокальциферол (витамин D2), а не холекальциферол (витамин D3). D3 легче превращается в активные формы витамина D и более эффективен в повышении уровня 2 5-гидро-ксивитамина D в сыворотке крови.
Дефицит витамина D во время беременности ассоциируется с повышенным риском развития преэклампсии, задержки роста плода, гестационного диабета и преждевременных родов [4, 5].
Исследования in vitro показали, что активный и неактивный витамины D снижают пролиферативную активность клеток за счет активации или инактивации регулирующих генов и таким образом влияют на общую пролифератив-ную активность клеток трофобласта и эмбриона [4].
Антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, макрофаги, T- и B-лимфоциты, экспрессируют VDR. Таким образом, витамин D может модулировать активность большинства факторов врожденного и приобретенного иммунитета. По данным ряда исследований, дефицит витамина D у беременных повышает вероятность развития у их детей астмы и экземы [4, 31]. Было доказано, что на фоне нормализации потребления витамина во время беременности вероятность развития у детей астмы и астматических бронхитов снижалась [31].
В систематическом обзоре 2018 г., включившем 24 рандомизированных исследования 5400 беременных, было доказано, что дополнительное назначение витамина D приводило к снижению частоты рождения маловесных детей (ОР 0,72, 95% ДИ 0,52-0,99), а также показателей анте- и неона-тальной смертности [31].
Растет число исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности приема витамина D у беременных женщин [4, 31]. Остается спорным вопрос относительно оптимальной дозы и необходимости ее коррекции по мере увеличения срока гестации. В одном исследовании, включившем 192 беременных арабских женщины (срок 12-16 нед) с выраженным дефицитом витамина D [уровень 25(OH)D 8,2 нг/мл], назначались добавки витамина в суточной дозе 400, 2000 или 4000 МЕ. Использование 4000 МЕ /сут оказалось наиболее эффективным и способствовало стойкому поддержанию уровня витамина в сыворотке в пределах 32 нг/мл [32].
Дефицит витамина D в перинатальном периоде может приводить к кратковременным (преэклампсия) и долгосрочным последствиям у детей (патология костно-мышеч-ной, иммунной системы, аллергия, ожирение, сахарный диабет 1-2-го типа). Существует несколько обсервационных исследований, предполагающих связь между плохим статусом витамина D у матери и исходом беременности [32]. Например, в метаанализе 31 исследования недостаточные концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке
были связаны с более высоким риском развития гестацион-ного диабета, преэклампсии и преждевременных родов [33].
В большом долгосрочном проспективном исследовании (Avon Longtical Study для родителей и детей), в котором участвовали 3960 пар мать-ребенок преимущественно европейского происхождения, концентрация 25(OH)D у матери была измерена во время беременности, а у детей оценивали уровень витамина и проводилась двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) в возрасте от 9 до 10 лет [34]. Не было выявлено существенной связи между материнским статусом витамина D во время беременности и минеральной плотностью костей у детей. Однако, по данным другого исследования, было установлено, что дефицит витамина D во время беременности связан с более низкой костной массой у подростков в возрасте 20 лет [35].
Дополнительное применение витамина D во время беременности снижает риск рождения младенцев с низкой массой тела и частоту преждевременных родов (3,3% против 9,9%, ОР 0,36, 95% ДИ 0,14-0,93) [32]. В метаанализ 2018 г. было включено 24 работы (5405 участников), посвященные сравнению исходов беременности при добавлении витамина D в дозе до 2000, до 4000 МЕ/сут и плацебо. Было доказано, что дополнительное применение витамина D снижало риск рождения гипотрофичного новорожденного (11,5% против 17,1%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,52-0,99) [36]. Не было обнаружено значимых различий в показателях смертности - антенатальная, перинатальная (1,8% против 2,2%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,47-1,11) и частоте врожденных аномалий (ОР 0,94, 95% ДИ 0,61-1,43). Было доказано, что применение витамина в дозировке до 2000 МЕ в день в большей степени ассоциировано со сниженным риском рождения маловесного ребенка, внутриутробной или неонаталь-ной смертности, тогда как дозы выше 2000 МЕ в день не влияли на данные показатели.
Доказательством влияния витамина D на перинатальные исходы является обнаружение его рецепторов в ткани плаценты. Развитие плацентарных сосудов и правильная перфузия плацентарной крови - основополагающие факторы успешного течения беременности. Хорошо известно, что в основе развития большинства акушерских осложнений (пре-эклампсия, плацентарная недостаточность) лежит нарушение процессов формирования плаценты (инвазия цитотро-фобласта, ангиогенез) [37]. Было обнаружено, что дефицит витамина D ассоциирован с нарушениями плацентации. Компоненты витамина D, включая связывающий его белок (VDBP), витамин D 25-гидроксилаза (CYP2R1), 25-гидрокси-витамин D3-1a-гидроксилаза (CYP27B1), рецептор витамина D (VDR) и 1,25-дигидроксивитамин D3-24-гидроксилаза (CYP24A1) присутствуют в клетках трофобласта. Было обнаружено, что при нарушении экспрессии трофобластом VDBP, CYP2R1 и VDR усиливается окислительный стресс, лежащий в основе преэклампсии [38]. Недавно проведенные исследования доказали, что витамин D может стимулировать ангиогенез в плаценте, снижать индуцированный ан-гиотензином II сосудистый спазм и потенцировать вазоре-лаксацию [39].
Нормативные показатели и методы коррекции дефицита витамина D
Для взрослых, не имеющих возможности ежедневно пребывать на солнце, суточная потребность в добавках витамина D составляет 600-800 МЕ (15-20 мкг). Для пожилых людей и пациентов из группы риска необходимы более высокие дозы витамина [9]. В 2010 г. Институт медицины США выпустил доклад о нормах потребления кальция и витамина D для здоровых людей [23]. Рекомендуемая ежедневная доза витамина D для детей от 1 до 18 лет, беременных и взрослых в возрасте до 70 лет составила 600 МЕ, а для людей старше 70 лет - 800 МЕ.
Специалисты Американского общества гериатрии и Национального фонда остеопороза рекомендуют более высокие ежедневные дозы витамина D (800-1000 МЕ) для людей старше 65 лет с целью предотвращения рисков переломов и падений [1].
Рис. 2. Заключение Международного консенсуса 2016 г. [40]. Fig. 2. International Consensus 2016 Conclusion [40].
Нормальный уровень витамина D - 20-100 нг/мл (50-250 нмоль/л)
Сниженный уровень витамина D - 12-20 нг/мл (30-50 нмоль/л)
Дефицит витамина D Менее 12 нг/мл (менее 30 нмоль/л)
Рис. 3. Подбор дозы витамина D в зависимости от его уровня в крови [40]. Fig. 3. Selection of a vitamin D dose depending on its levels in the blood [40].
Менее 10 нг/мл 50 000 МЕ в неделю 6-8 нед, далее по 800 МЕ ежедневно
10-20 нг/мл - 800-1000 МЕ в день 6-8 нед Контроль через 3 мес
20-30 нг/мл - 600-800 МЕ в день 6-8 нед Контроль через 3 мес
Мальабсорбция, гастрэктомия, прием антиконвульсантов - 10 000-50 000 МЕ в день 6-8 нед
Перелом бедренной кости 1500 МЕ в день, или 10 500 МЕ в неделю, или 45 000 МЕ в месяц
Оценки потребности в витамине D варьируются и зависят от региона проживания, характера питания, возраста и утвержденных локальных стандартов. По данным Института медицины США нижней границей нормы считается концентрация 25(ОЩО 20 нг/мл (50 нмоль/л) [1, 2, 4, 11], в то время как эксперты Национального фонда остеопороза предлагают принимать за минимальный уровень 30 нг/мл (75 нмоль/л) [11].
Для лиц с нормальной абсорбционной способностью кишечника на каждые 100 МЕ (2,5 мкг) употребленного витамина D3 концентрация 25(ОЩО в сыворотке увеличивается приблизительно на 0,7-1,0 нг/мл (1,75-2,5 нмоль/л). По мере достижения сывороточного уровня 25(ОЩО 40 нг/мл (100 нмоль/л) всасывание в кишечнике снижается [2].
На рис. 2 представлены нормативные показатели концентрации 25(ОН^ в крови.
Для пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [менее 10 нг/мл (25 нмоль/л), нередко связанные с гипокальцие-мией и остеомаляцией] лечение проводится с применением высоких доз витамина, по 50 000 МЕ (1250 мкг) в неделю в течение 6-8 нед, а затем по 800 МЕ (20 мкг) в день [40]; рис. 3.
При уровне витамина D в сыворотке от 10 до 20 нг/мл показано ежедневное применение 800-1000 МЕ (20-25 мкг). Через 3 мес лечения необходимо повторно оценить концентрацию витамина в крови.
При уровне 25(ОЩО 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л) достаточно ежедневное потребление 600-800 МЕ (15-20 мкг) витамина D3. У пациентов с мальабсорбцией применяют высокие дозы витамина D: от 10 000 до 50 000 МЕ (от 250 до 1250 мкг) в день.
Наиболее эффективным является ежедневный или еженедельный прием добавок с витамином [40]. Возможно и ежемесячное однократное применение высоких доз витамина. В одном исследовании была доказана одинаковая эффективность ежедневного применения 1500 МЕ витамина D, еженедельного приема 10 500 МЕ и ежемесячного использования 45 000 МЕ. Однако назначение сверхвысоких доз препарата по 500 000 МЕ ежегодно повышает вероятность переломов и падений [5].
При подборе терапии препаратами витамина D необходимо учитывать возможность резорбции из кишечника. При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, потреблении большого количества жирной пищи, маль-абсорбции легче из кишечника всасываются водорастворимые мицеллированные формы витамина. Одним из препаратов, доступных на российском рынке, является Аквадетрим, производимый в виде водного раствора, содержащего холекальциферол в 1 мл 15 000 МЕ. Одна капля препарата Аквадетрим содержит 12,5 мкг, или 500 МЕ витамина D3. Употреблять препарат необходимо с небольшим количеством воды. В табл. 4 представлена схема расчета эффективной лечебной и профилактической доз препарата в зависимости от концентрации витамина D3 в сыворотке крови.
Заключение
• Витамин D является важным компонентом, регулирующим кальциевый гомеостаз и многие другие клеточные функции. Гиповитаминоз D ассоциирован с риском развития остеопении, ожирения, сахарного диабета 1 и 2-го типа, злокачественных новообразований и иммунных нарушений. Недостаточное потребление витамина во время беременности повышает риск развития преэклампсии, преждевременных родов, рождения маловесных новорожденных, а также оказывает негативное влияние на здоровье детей и подростков.
• Оптимальный сывороточный уровень 25-гидроксивита-мина однозначно не определен и составляет в среднем от 20 до 40 нг/мл (от 50 до 100 нмоль/л).
• Причинами развития дефицита витамина D являются недостаточность пребывания на солнце и снижение кишечной
Таблица 4. Подбор дозы водорастворимого витамина D Table 4. Selection of a water-soluble vitamin D dose
Сывороточный уровень менее 20 нг/мл
50 000 МЕ еженедельно в течение 8 нед Аквадетрим 100 капель в неделю или 50 капель 2 раза в неделю 8 недель
150 000 МЕ 1 раз в месяц в течение 3 мес Аквадетрим 10 мл 1 флакон раз в месяц - курс 3 мес
7 000 МЕ ежедневно, 8 нед Аквадетрим 14 капель в день, 4-6 нед
Сывороточный уровень 20-29 нг/мл
50 000 раз еженедельно в течение 8 нед Аквадетрим 100 капель в неделю или 50 капель 2 раза в неделю
150 000 МЕ однократно Аквадетрим 1 флакон
7000 МЕ в день, курс 4 нед Аквадетрим 14 капель в день, 4 нед
Поддержание уровня витамина D больше 30 нг/мл
1000-2000 МЕ ежедневно Аквадетрим 2-4 капли в сутки
6000-14 000 МЕ однократно в неделю Аквадетрим 15-30 капель однократно в неделю
Аква.-етрим^
РВДчЫИ ГЛ1ЩЫ01Х1»1
зетэ и™»*
Г^^и«^»-; П.ИНЬЧп ЭЧУГуь
Эбсспмелип
т»: п - ■»
1ЛА
¡V
I
л
V
у
етрим
®
Витамин О
№1 по назначениям
врачей в России1
1. Ипсос Комкон Приндекс, 2018
2. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, для поддержания огтгимального уровня витамина □ взрослому человеку требуется 2000 МЕ = 4 капли Аквадетрим® в день. «Клинические рекомендации. Дефицит витамина й у взрослых: диагностика, лечение и профилактика». Российская ассоциация эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва, 2015.
@ акрихин
Люди заботятся о Людях
ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ: АО «АКРИХИН»: 142450, МОСКОВСКАЯ ОБЛ., НОГИНСКИЙ РАЙОН, Г. СТАРАЯ КУПАВНА, УЛ. КИРОВА, 29. ТЕЛ.: +7 (495) 702-9503
абсорбции пищевого витамина, увеличенный печеночный катаболизм, уменьшенный эндогенный синтез.
• Клинические проявления дефицита витамина D зависят от его тяжести и продолжительности. Умеренный дефицит витамина D [сывороточный 25(ОЩО 15-20 нг/мл] протекает бессимптомно. При длительном тяжелом дефиците витамина D происходит снижение всасывания в кишечнике кальция и фосфора, развиваются гипокаль-циемия, вторичный гиперпаратиреоз, фосфатурия, деминерализация костей.
• В качестве профилактики гиповитаминоза рекомендовано ежедневное потребление 600-800 МЕ (15-20 мкг) витамина D (2В).
Пациентам с уровнем витамина в сыворотке менее 10 нг/мл перед назначением терапии необходимо уточнить уровни сывороточного кальция, фосфора, фосфа-тазы, паратгормона, электролитов, азота мочевины, креа-тинина и антител к тканевой трансглутаминазе (для исключения целиакии). Лечение проводится высокими дозами витамина D 50 000 МЕ (1250 мкг) перорально 1 раз в неделю в течение 6-8 нед, а затем по 800 МЕ (20 мкг) витамина D3 в день (1А).
• При сывороточном уровне 25(ОЩО в диапазоне от 10 до 20 нг/мл (25-50 нмоль/л) первоначально назначается 800-1000 МЕ (20-25 мкг) в день.
• При значениях 25(ОЩб 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л) изначально рекомендовано 600-800 МЕ (15-20 мкг) витамина D3 ежедневно.
• Во время беременности и лактации рекомендовано использовать дополнительно от 600 до 1000 МЕ/сут.
• Предпочтение должно отдаваться холекальциферолу (витамин D3) в связи с его лучшими абсорбционными свойствами и более эффективным преобразованием в активные метаболиты витамина (класс ПС).
• Пациентам с мальабсорбцией, ожирением и заболеваниями желудочно-кишечного тракта предпочтительно назначать водорастворимые формы витамина D (Аквадетрим).
• Контроль эффективности терапии проводится через 3-4 мес после начала применения добавок.
• Параллельно с витамином D все пациенты должны ежедневно потреблять кальций (диета, добавка) от 1000 мг (в возрасте от 19 до 70 лет) до 1200 мг (для женщин в возрасте от 51 до 70 лет и всех взрослых 71 года и старше).
Mnmepamypa/References
1. Prentice A. Vitamin D deficiency: a global perspective. Nutr Rev 2008; 66: S153.
2. Bouillon R. Vitamin D: from photosynthesis, metabolism and action to clinical applications. In: Endocrinology, Jameson JL, De Groot LJ (Eds.), Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010; 1:1089.
3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266.
4. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G et al. Skeletal and extra-skeletal actions of vitamin D: Current evidence and outstanding questions. En-docr Rev 2018.
5. Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD et al. The nonskeletal effects of vitamin D: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2012; 33: 456.
6. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ et al. Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2016; 176:175.
7. Vaughan-Shaw PG, O'Sullivan F, Farrington SM et al. The impact of vitamin D pathway genetic variation and circulating 25-hydroxyvitamin D on cancer outcome: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2017; 116: 1092.
8. Ong JS, Cuellar-Partida G, Lu Y et al. Association of vitamin D levels and risk of ovarian cancer: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol 2016; 45:1619.
9. Stolzenberg-Solomon RZ, Jacobs EJ, Arslan AA et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of pancreatic cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol 2010; 172: 81.
10.McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ et al. Circulating Vitamin D and Colorectal Cancer Risk: An International Pooling Project of 17 Cohorts. J Natl Cancer Inst 2018.
11. Gilbert R, Martin RM, Beynon R et al. Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Cancer Causes Control 2011; 22:319.
12. Manson JE, Cook NR, Lee IM et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2019; 380: 33.
13.Thorsen SU, Mortensen HB, Carstensen B et al. No difference in vitamin D levels between children newly diagnosed with type 1 diabetes and their healthy siblings: a 13-year nationwide Danish study. Diabetes Care 2013; 36: e157.
14. Dong JY, Zhang WG, Chen JJ et al. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients 2013; 5: 3551.
15.Vimaleswaran KS, Berry DJ, Lu C et al. Causal relationship between obesity and vitamin D status: bi-directional Mendelian randomization analysis of multiple cohorts. PLoS Med 2013; 10: e1001383.
16. Del Pinto R, Pietropaoli D, Chandar AK et al. Association Between Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2015; 21:2708.
17. Cooper JD, Smyth DJ, Walker NM et al. Inherited variation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmune disease type 1 diabetes. Diabetes 2011; 60:1624.
18. Castro M, King TS, Kunselman SJ et al. Effect of vitamin D3 on asthma treatment failures in adults with symptomatic asthma and lower vitamin D levels: the VIDA randomized clinical trial. JAMA 2014; 311:2083.
19.Scragg R, Khaw KT, Toop L et al. Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation and Cancer Risk: A Post Hoc Analysis of the Vitamin D Assessment Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2018; 4: e182178.
20. Kositsawat J, Freeman VL, Gerber BS, Geraci S. Association of A1C levels with vitamin D status in U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2010; 33:1236.
21. Holm0y T, Moen SM. Assessing vitamin D in the central nervous system. Acta Neurol Scand 2010; 122 (Suppl. 190): 88-92.
22. Anglin RE, Samaan Z, Walter SD, McDonald SD. Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2013; 202:100.
23.Bauer SR, Hankinson SE, Bertone-Johnson ER, Ding EL. Plasma vitamin D levels, menopause, and risk of breast cancer: dose-response meta-analysis of prospective studies. Medicine (Baltimore) 2013; 92: 123.
24.Lappe J, Watson P, Travers-Gustafson D et al. Effect of Vitamin D and Calcium Supplementation on Cancer Incidence in Older Women: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317:1234.
25.Chowdhury R, Kunutsor S, Vitezova A et al. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. BMJ 2014; 348: g1903.
26. Gaksch M, Jorde R, Grimnes G et al. Vitamin D and mortality: Individual participant data meta-analysis of standardized 25-hydroxyvitamin D in 26916 individuals from a European consortium. PLoS One 2017; 12: e0170791.
27.Amer M, Qayyum R. Relationship between 25-hydroxyvitamin D and all-cause and cardiovascular disease mortality. Am J Med 2013; 126: 509.
28.Freedman DM, Looker AC, Abnet CC et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and cancer mortality in the NHANES III study (1988-2006). Cancer Res 2010; 70: 8587.
29. Mokry LE, Ross S, Ahmad OS et al. Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. PLoS Med 2015; 12: e1001866.
30.Arshi S, Fallahpour M, Nabavi M et al. The effects of vitamin D supplementation on airway functions in mild to moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 113: 404.
31. Gale CR, Robinson SM, Harvey NC et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur J Clin Nutr 2008; 62: 68.
32.Chawes BL, B0nnelykke K, Stokholm J et al. Effect of Vitamin D3 Supplementation During Pregnancy on Risk of Persistent Wheeze in the Offspring: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315:353.
33.Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE et al. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal
outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2013; 346: f1169.
34.Lawlor DA, Wills AK, Fraser A et al. Association of maternal vitamin D status during pregnancy with bone-mineral content in offspring: a prospective cohort study. Lancet 2013; 381:2176.
35.Zhu K, Whitehouse AJ, Hart PH et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and bone mass in offspring at 20 years of age: a prospective cohort study. J Bone Miner Res 2014; 29:1088.
36. Bi WG, Nuyt AM, Weiler H et al. Association Between Vitamin D Supplementation During Pregnancy and Offspring Growth, Morbidity, and Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr 2018; 172: 635.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
37. Gernand AD, Bodnar LM, Klebanoff MA et al. Maternal serum 25- hyd-roxyvitamin D and placental vascular pathology in a multicenter US cohort. Am J Clin Nutr 2013; 98:383-8.
38. Ma R, Gu Y Zhao S et al. Expressions of vitamin D metabolic components VDBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24A1, and VDR in placentas from normal and preeclamptic pregnancies. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012; 303: E928-935.
39.Zhong W, Gu B, Gu Y et al. Activation of vitamin D receptor promotes VEGF and CuZn-SOD expression in endothelial cells. J Steroid Bio-chem Mol Biol 2014; 140: 56-62.
40. Munns CF, Shaw N, Kiely M et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:394.
Доброхотова Юлия Эдуардовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Боровкова Екатерина Игоревна - д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: [email protected]
Залесская Софья Алексеевна - ассистент каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»
Скальная Виктория Сергеевна - врач акушер-гинеколог КДО ГБУЗ ГКБ №40 Боровков Иван Максимович - студент ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Зайдиева Зуля Семеновна - канд. мед. наук, зав. КДО ГБУЗ ГКБ №40
Iuliia E. Dobrokhotova - PhD, Professor, Head of Medical Faculty, Department of Obstetrics and Gynecology, N.I.Pirogov Russian National Research Medical University Ekaterina I. Borovkova - PhD, Professor, Medical Faculty Department of Obstetrics and Gynecology, N.I.Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: [email protected]
Sofya A. Zalesskaya - Assistant of Medical Faculty, Department of Obstetrics and Gynecology, N.I.Pirogov Russian National Research Medical University Victoria S. Skalnaya - Obstetrician-Gynecologist, City Clinical Hospital №40 Ivan M. Borovkov - Student, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University Zulya S. Zaydieva - PhD, Head of City Clinical Hospital №40
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.01.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 20.03.2019
РЕГИОНАЛЬНЫМ
НАУЧНО- ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ФОРУМ
пленум правления российского общества акушеров-гинекологов
Мать и Дитя
ííbí
26-28 июня 2019 года
§ !Г
i 'к > m 1 IUI 1 nu
Контактная информация:
Участие в научной программе
Игорь Иванович Баранов Тел. +7 (495) 438-94-92 Тел. +7 (495) 438-77-44 E-mail: [email protected]
Участие в выставке
Анастасия Князева Тел. +7 (495) 721-88-66 (доб. 112) Моб. +7 (926) 611-23-94 E-mail: [email protected]
Регистрация делегатов
Мария Сизова
Тел. +7 (495) 721-88-66 (111) Моб. +7 (929) 646-51-66 E-mail: [email protected]
Бронирование гостиниц, авиа и ж/д билетов
Елена Лазарева, Тел. +7 (495) 721-88-66 (119) Моб. +7 (926) 095-29-02 E-mail: [email protected]
► Стоимость и условия участия: mother-child.ru mediexpo.ru
