CC BY
240Современные взгляды на обогащение рациона детского и взрослого населения витамином D: проблемы и перспективы
П.Плудовский1, И.Н.Захарова2, Л.Я.Климов*3
1Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
3ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. 355017, Россия,
Ставрополь, ул. Мира, д. 310
нкНто^!ео@таН.ги
В статье представлены данные литературы о метаболизме и биологической роли витамина D в организме, сфокусировано внимание на некальциемиче-ских плейотропных эффектах, а также механизмах его влияния на иммунную, эндокринную, сердечно-сосудистую, нервную системы. Представлены современные взгляды на оптимальный уровень, критерии дефицита и гипервитаминоза D. Показана необходимость поддержания достаточного уровня активных метаболитов для обеспечения пролонгированных эффектов на состояние здоровья в детском и взрослом возрасте, причем некальциемические эффекты достигаются при более высоком уровне активных метаболитов витамина D. Достижение нормальной обеспеченности витамином D практически невозможно без обогащения рациона с помощью содержащих витамин D продуктов и/или приема препаратов холекальциферола. Представлены современные рекомендации по лечебным дозировкам витамина D, использующимся при лабораторно подтвержденном дефиците. Представлены сведения о высокой безопасности терапевтических дозировок витамина D, которые позволяют считать D-витаминизацию рационов детского и взрослого населения одной из задач системы здравоохранения в рамках концепции профилактики наиболее распространенных социально значимых заболеваний. Ключевые слова: витамин D, кальциемические эффекты, плейотропное действие, критерии обеспеченности, профилактика, лечебные дозы, обогащение рациона, дети, взрослые.
Для цитирования: Плудовский П., Захарова И.Н., Климов Л.Я. Современные взгляды на обогащение рациона детского и взрослого населения витамином D: проблемы и перспективы. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 3: 10-17.
Modern views on enriching the diet of children and adults with vitamin D: problems and prospects
P.PIudowski1, I.N.Zakharova2, L.Ya.Klimov*3
1The Children's Memorial Health Institute Warsaw, Masovian District, Poland;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
3Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation,
Stavropol, ul. Mira, d. 310
®klimov_leo@mail.ru
The article presents literature data on the metabolism and biological role of vitamin D in the body, focused attention on noncalcemic pleiotropic effects, as well as the mechanisms of its influence on the immune, endocrine, cardiovascular, nervous systems. Presented views on the optimal level, criteria for deficiency and hypervita-minosis D. The need to maintain a sufficient level of active metabolites to ensure prolonged effects on health in childhood and adulthood, and noncalcemic effects are achieved with a higher level of active metabolites of vitamin D. Achieving normal supply of vitamin D is practically impossible without enriching the diet with vitamin D-containing products and / or taking medications with choleric alciferol. Presented are current recommendations on therapeutic dosages of vitamin D, used in laboratory-confirmed deficits. Data on high safety of therapeutic dosages of vitamin D are given, which allow to consider D-vitaminization of rations for children and adults as one of the tasks of the health care system within the framework of the concept of prevention of the most common socially significant diseases. Key words: vitamin D, calcicemic effects, pleiotropic effect, criteria of availability, prevention, therapeutic doses, enrichment of the diet, children, adults.
For citation: Pludowski P., Zakharova I.N., Klimov L.Ya. Modern views on enriching the diet of children and adults with vitamin D: problems and prospects. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 3: 10-17.
Введение
За последние 10 лет более чем в 30 тыс. работ, опубликованных по всему миру, демонстрируется польза витамина D для здоровья [1]. При этом в ряде публикаций доказательства внескелетных биологических эффектов витамина D на организм человека признаются недостаточными, в них, в частности, утверждается, что гиповитаминоз D - это эпифеномен, который ассоциирован с плохим прогнозом, но коррекция дефицита витамина D не улучшает результата лечения [2-4]. Данные авторы считают, что проведение рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с целью улучшения состояния здоровья на фоне влияния витамина D бесперспективно [4].
Напротив, другие обзоры, оригинальные исследования и метаанализы недвусмысленно показывают, что витамин D оказывает значительный позитивный эффект на здоровье человека и является важным биологически активным компонентом в предотвращении развития заболеваний. Несмотря на критику, витамин D -одна из наиболее экономически эффективных доба-
вок, которая позволяет улучшать популяционное здоровье [5-11]. За последние 10-летия значительный прогресс был достигнут в отношении понимания биологии и патофизиологии витамина D и его метаболических процессов [11-13]. Эти совокупные доказательства изменили взгляды ученых, работающих в данной области, и тех специалистов, которые назначают витамин D. Изменилась парадигма - с подходов, ориентированных на костную ткань, на подходы, ориентированные на плейотропную концепцию [12, 13].
Витамин й: краткое классическое представление о витамине
За последние годы знания о роли витамина D в организме человека существенно расширились, при этом в научном сообществе достигнут консенсус в отношении того, что витамин D не является витамином в классическом понимании этого термина, а представляет собой стероидный прегормон, который с помощью ферментативных процессов последовательно превращается в организме в биологически активные метабо-
Метаболизм витамина Р в организме человека (адаптировано) [17].
Фосфор, КМЬЦНЙ , H5Î-IÏ
и«/-
мг.гмл Референтный интервал га ДО нг/мл >140 иг/мл
ш ш ^тшт
Л
Ртр^инв шчня ;
t
I.Ï5 (OMljP—^ г'-гидожсила» —* Ул- V«-. Л Л. - : /fil и ч кальция
литы, влияющие на разные органы и ткани посредством геномных и негеномных эффектов.
Витамин D представляется крайне важным элементом, участвующим в ходе эволюции позвоночных, когда земноводные вышли из моря на сушу. В эволюционном смысле витамин D является одним из наиболее древних гормонов, которые также производят некоторые весьма древние формы жизни - такие, в частности, как фитопланктон [14, 15]. Доказано, что значение витамина-гормона D для организма человека заключается не только в его влиянии на процессы формирования костной системы, но и в разнообразных внекостных (некальциемических) эффектах. Согласно современным представлениям, дефицит витамина D связан с повышенным риском развития сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий, острого инфаркта миокарда, различных форм рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, снижением иммунной защиты организма и повышением уровня смертности [16].
Проблема дефицита витамина D является одной из наиболее актуальных, поскольку, согласно результатам многочисленных исследований, его недостаточность зарегистрирована у 1/2 населения мира [17]. Именно поэтому растет интерес к количественной оценке и пониманию механизмов обмена витамина D в организме человека.
Источники витамина D и его метаболизм
Витамин D существует в двух видах: эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин Dз). Оба витамина незначительно отличаются по химической структуре и имеют сходные этапы метаболизма, однако трансформация эргокальциферола в активные формы витамина D происходит медленнее. Витамин D2 содержится в продуктах растительного происхождения (злаки, хлеб, грибы). Холекальциферолом богаты жирная рыба, икра, печень, сливочное масло, яичные желтки.
Всасывание витамина D происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке в присутствии
желчных кислот. Впоследствии он транспортируется лимфатической системой кишечника в составе хило-микронов [18]. Фотосинтез витамина D в коже осуществляется при воздействии ультрафиолетового (УФ) излучения спектра В (длина волны 290-315 нм). Проникновение УФ-лучей в мальпигиевый и базальный слои эпидермиса кожи обеспечивает превращение 7-дегидрохолестерола в превитамин Dз. В результате теплового воздействия превитамин D3 метаболизиру-ется в холекальциферол [19, 20]. Стоит подчеркнуть, что не следует переоценивать данный источник обеспечения организма витамином D. При сочетании неблагоприятных факторов (недостаточная интенсивность излучения УФО-В, темный цвет кожи, плохие экологические условия, использование кремов с защитными факторами, гиподинамия и т.д.) синтез витамина D резко снижается.
Все формы витамина D переносятся в кровеносном русле витамин D-связывающим белком (УЭВР). Часть витамина D транспортируется в жировую и мышечную ткань, где он фиксируется, представляя собой резервную форму. Основное же его количество переносится в печень, где происходит первый этап трансформации. В купферовских клетках под воздействием мембранных ферментов семейства цитохрома Р450 25-гидро-ксилазы (CYP3A4), а также CYP2C9 и CYP2D6 холекаль-циферол путем гидроксилирования превращается в первый промежуточный метаболит - 25-гидроксиви-тамин D [25(ОН^], или кальцидиол (см. рисунок) [21].
Второй этап трансформации витамина D осуществляется в проксимальных извитых канальцах почек: из гидроксихолекальциферола, метаболизированного в печени, под действием гидроксилаз: 1а-гидроксилаза ^Р27В1), 24-гидроксилаза ^Р24А1, CYP93E1) -происходит образование гормонально активной формы витамина D - кальцитриола [1,25-дигидрокси-витамин D - 1,25(ОН)2D] или альтернативного метаболита 24,25(ОН^ [22].
Экспрессия гена рецептора витамина D (VDR) была установлена практически во всех тканях организма человека [23]. Связываясь с VDR, активные формы витамина D вызывают изменение транскрипции на уровне всего генома. В структуре молекулы-рецептора VDR выделяют три важные области (домена): ДНК-связы-вающий, линкерный (соединительный), витамин^-связывающий домены. Молекулярные эффекты активированного VDR включают влияние на уровни факторов роста, гормонов, факторов воспаления, белков го-меостаза кальция и на уровень кальциемии [24]. ДНК-связывающие домены VDR и эстрогенов содержат атомы цинка, необходимые для активации транскрипции. Таким образом, при дефиците цинка у конкретных пациентов активность витамина D будет значительно снижена.
Установлено и подтверждено существенное воздействие витамина D на экспрессию более чем 200 генов [25], предполагается, что возможно воздействие на экспрессию более 5 тыс. генов [26]. Среди активируемых рецептором VDR генов только 7-10% регулирует экспрессию белков, вовлеченных в гомеостаз кальция и фосфора. Результаты физиологических экспериментов, РКИ, клинических наблюдений показывают, что дефицит витамина D является универсальным фактором риска развития различных мультифакторных заболеваний, при этом следует особо отметить влияние витамина D на уровень липидов крови [27], артериальное давление (АД) [28], когнитивные способности человека [29].
Биологические кальциемические эффекты витамина D
Витамин D через свои активные метаболиты 1,25(ОН)2D, 24,25(ОН)2D обеспечивает корректную минерализацию кости за счет регуляции гомеостаза кальция и фосфора. Связываясь с VDR, кальцитриол усиливает абсорбцию кальция и фосфора из желудочно-кишечного тракта и почек. Проникновение
кальция в клетку происходит посредством ионных каналов TRPV5 и TRPV6 [30]. Эти каналы встречаются как в почках, так и кишечнике и являются кальций-селективными. Поступление кальция в клетку происходит таким образом, чтобы не изменялась разность потенциалов снаружи и внутри клетки и при этом осуществлялась транспортировка кальция к базолатеральной мембране. До конца эти механизмы не изучены, но известно, что важнейшую роль в этом играют кальций-связывающие белки кальбиндин D9K и кальбиндин D28K. Они обеспечивают стабильный уровень кальция внутри клетки, являясь транспортерами кальция внутрь клетки [28, 31, 32]. Выделение кальция из клетки происходит против сильнейшего электрохимического градиента, при помощи белков NCXs и PMCAs. Каль-цитриол влияет на ключевые звенья этого процесса: PMCAs, кальбиндины D9K и D28K, TRPV5, TRPV6. Уровень экспрессии этих протеинов стремительно снижается при дефиците витамина D. При этом даже минимальная доза 1,25(OH)2D является сильнейшим активатором кальбиндина D9K в кишечнике и TRPV5 [33, 34].
Эффекты витамина D на кость многогранны. Каль-цитриол стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста |3 и инсулиноподобного фактора роста 2, а также повышает плотность рецепторов инсу-линоподобного фактора роста 1, что обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку [35, 36]. Показано также опосредованное влияние D-гор-мона на остеокласты. Взаимодействуя с VDR на остеобластах, 1,25(OH)2D повышает экспрессию лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (receptor activator of nuclear factor kB ligand - RANKL), который, в свою очередь, способствует дифференцировке макрофагов в зрелые остеокласты [17, 30, 37]. Остеокласты мобилизуют кальций и фосфор из костной ткани в процессе резорбции.
Синтез минорного активного метаболита витамина D - 24,25(OH)2D имеет важное значение для ускорения заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, что повышает плотность костей [35]. Кальцитриол способен ускорять синтез коллагена I типа, модулировать на уровне ядра экспрессию остеобластических кластерных генов ос-теокальцина, остеопонтина и щелочной фосфатазы [35, 38, 39]. Остеокальцин и остеопонтин способствуют закреплению остеоцитов на поверхности кости и необходимы для направления потоков кальция в кальциевое депо костной ткани. Уровень остеокаль-цина считается чувствительным индикатором косте-образования и отражает минеральную плотность кости [38]. Остеопонтин, в свою очередь, вовлечен в синтез и секрецию интерферона у (ИФН-у) и интерлей-кина (ИЛ)-10 и ИЛ-12 [40].
Обеспечение фосфорно-кальциевого гомеостаза, минерализацию и рост костей вместе с 1,25(ОН)^ осуществляют паратиреоидный гормон (ПТГ) и каль-цитонин (КТ).
Сигналом для повышения интенсивности секреции ПТГ является снижение уровня ионизированного кальция в плазме крове и интерстициальной жидкости, связанное с дефицитом витамина D, ограниченным поступлением или потерей ионов кальция через почки. Вторичный гиперпаратиреоз в течение 30-60 мин усиливает поступление кальция в кровоток благодаря усилению резорбции костной ткани, замедлению экскреции кальция с мочой (путем прямой активации резорбции в дистальных канальцах нефрона) и увеличению всасывания кальция в тонкой кишке (опосредована кальцитриолом, синтез которого в почках возрастает под влиянием ПТГ в условиях гипокальциемии) [41]. ПТГ оказывает обратное действие на содержание фосфатов в крови: подавляя канальцевую реабсорбцию, он увеличивает экскрецию фосфатов с мочой, тем самым снижая их уровень в крови. Следует отметить, что ПТГ обеспечивает экстренную регуляцию гомеостаза кальция, тогда как постоянная регуляция происходит под влиянием метаболитов витамина D [41].
Антагонистом ПТГ является КТ, секретируемый С-клетками щитовидной железы и каротидных телец. Под его влиянием снижается реабсорбция кальция в почечных канальцах и усиливаются процессы минерализации костной ткани. Уровень КТ резко возрастает в период повышенной потребности в кальции (во время интенсивного роста, беременности, лактации), когда он в значительной мере тормозит костную резорбцию. Эти периоды усиленного костного обмена всегда характеризуются повышением уровня КТ в сыворотке, который дополнительно к возросшему усвоению кальция в кишечнике увеличивает его резорбцию из скелета. Последний процесс тормозится именно КТ, причем он направляет действие 1,25(ОН)^ главным образом на клетки кишечника, где усиливается продукция кальцийсвязывающих белков. Одновременно D-гор-мон, взаимодействуя с имеющимися в С-клетках щитовидной железы рецепторами, вызывает подавление транскрипции гена КТ [42].
Плейотропные эффекты витамина й
Поливалентность эффектов витамина D объясняется наличием VDR практически во всех тканях организма человека. Повышенные (по сравнению с другими тканями) уровни экспрессии VDR найдены в миелоидных клетках, клетках кожи, толстого кишечника и коры надпочечников [43, 44].
В свете новых данных о биологических эффектах кальцитриола за последние годы проведено множество исследований, убедительно доказывающих роль дефицита витамина D в патогенезе многих хронических заболеваний. Установлены ассоциации между низкой обеспеченностью витамином D и такими состояниями, как ожирение, СД, дислипидемия, гипертония, онкологические заболевания, задержка когнитивного развития. Дефицит витамина D связан со снижением противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета и повышением уровня смертности [30, 45, 46].
В последнее 10-летие активнейшим образом исследуется воздействие витамина D на процессы воспаления и противоинфекционный иммунитет. Фундаментальные и клинические исследования указывают на выраженные иммуномодуляторные эффекты витамина D. Кальцитриол снижает пролиферацию Т-лим-фоцитов ТЫ и ТШ путем ингибирования ИЛ-2, ИФН-у и ФНО-а и стимулирует деление регуляторных Т-лим-фоцитов (T-reg), облегчая синтез ИЛ-10. Кальцитриол способствует формированию %2-опосредованного профиля иммунного ответа путем стимулирования синтеза цитокинов ИЛ-4, 5 и 10, а также препятствует ТЫ7-опосредованному провоспалительному ответу за счет ингибирования ИЛ-6 и 23 [47, 48].
1,25(ОН)^ ингибирует дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, а также продукцию антител В-клетками, однако активизирует цитотоксическую деятельность NK-клеток. В эпителии дыхательных путей витамин D способствует синтезу ингибитора белка ядерного фактора кВ, что содействует противовирусным и иммуномодулирующим эффектам ИФН-у [49].
Витамин D может использоваться для профилактики и лечения не только туберкулеза, но и других инфекционных заболеваний: хронического ринита и рино-синусита, гриппа, вирусного гепатита, подавления избыточного воспаления при инфицировании респира-торно-синцитиальным вирусом (РСВ) и вирусом гриппа А (НШ1) [49, 50].
В группе из 42 пациентов с вирусным гепатитом С применена комбинированная терапия препаратами пе-гилированного ИФН-а и рибавирином в течение 48 нед. При этом 15 пациентам был назначен витамин D3 (в среднем 425 МЕ/сут, 95% доверительный интервал -ДИ 232-879) для предотвращения потерь костной массы. Снижение вирусной нагрузки наблюдалось только у 1 из 10 пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [дефицит менее 10 нг/мл 25(ОН^ в сыворотке крови] и у 6 из 12 с умеренным дефицитом (>20 нг/мл; р<0,05). Прием холекальциферола в 2 раза повышал
шансы того, что вирусная нагрузка снизится после комбинированной противовирусной терапии (относительный риск - ОР 2,22; р<0,05) [51].
Метаанализ 11 плацебо-контролируемых исследований, включавший 5660 пациентов (возраст 6 мес -75 лет), подтвердил защитный эффект приема препаратов витамина D против инфекций дыхательных путей (грипп, пневмония, острое респираторное заболевание; ОР 0,64, 95% ДИ 0,49-0,84) [52]. Существуют клинические исследования, демонстрирующие, что более высокие уровни витамина D в сыворотке крови больных муковисцидозом коррелируют с улучшением функции легких, а более низкие уровни - с повышенным воспалением дыхательных путей и инфекцией [53].
Кроме участия в подавлении инфекций витамин D также контролирует избыточную иммунную активность, наблюдаемую при аутоиммунных заболеваниях. Кальцитриол поддерживает функцию лимфоцитов, подавляя воспалительную активность дендритных клеток и регулируя выработку цитокинов, что способствует противовоспалительной иммунной реакции. Доказано, что прием витамина D терапевтически эффективен при воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) [54].
Витамин D регулирует метаболизм глюкозы и жиров, поэтому дефицит витамина D ассоциирован с избыточным накоплением жировой ткани, высоким индексом массы тела (ИМТ), инсулинорезистентностью, неблагоприятным влиянием на секрецию инсулина, а также глюкозотолерантностью и повышенным риском СД типа 2 (СД 2) [55, 56].
Причинно-следственные взаимоотношения дефицита витамина D и ожирения до конца не изучены. С одной стороны, обсуждается негативное влияние избытка жира на повышение катаболизма, образование неактивных форм витамина D, избыточное депонирование его в жировой ткани, а также снижение активности а-гидрокси-лаз в печени. С другой стороны, снижение концентрации кальцидиола сыворотки приводит к повышению содержания ПТГ, стимулирующего липопротеин-липазу и активизирующего адипогенез [57-60]. Вторичный гипер-паратиреоз снижает уровень глюкозы в печени, мышцах, жировой ткани, подавляет секрецию инсулина и способствует повышению ИР в адипоцитах [47].
В метаанализе 28 исследований (n=99 745) показано, что среди участников в квартиле с самыми высокими уровнями кальцидиола в сыворотке отмечено снижение риска СД 2 и метаболического синдрома на 43% (ОР 0,57, 95% ДИ 0,48-0,68) [43].
Прием витамина D в раннем детстве сопряжен со снижением риска развития СД типа 1 (СД 1). Метаана-лиз 5 наблюдательных исследований показал, что риск СД 1 достоверно снижен на 29% у пациентов, получавших витамин D в младенческом возрасте (ОР 0,71, 95% ДИ 0,60-0,84) [61]. Последующий метаанализ 8 наблюдательных исследований эффектов потребления витамина D в раннем возрасте подтвердил полученные результаты [62].
По данным крупномасштабного исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004), из 4666 подростков (12-19 лет) уровень витамина D был ниже у лиц с высоким систолическим АД, низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и метаболическим синдромом [63].
В многочисленных клинических исследованиях низкая обеспеченность витамином D была ассоциирована с измененным липидным профилем. Например, испанское исследование 149 детей 8-13 лет продемонстрировало, что более низкие уровни 25^H)D в сыворотке соответствовали более высоким уровням триглицеридов (r=-0,857; р=0,01), причем эффект оставался статистически достоверным после поправок на возраст, пол, ИМТ и физическую активность [64]. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что уровень витамина D>40 нг/мл оказывал положительное влияние на улучшение соотношения уровней холестерина и ЛПВП [27].
Низкая концентрация 25(ОН^ ассоциируется с гипертрофией желудочков, эндотелиальной дисфункцией и активацией ренин-ангиотензиновой системы. Витамин D способствует снижению активности транскрипции ренина - основного медиатора системы регуляции АД 1,25(OH)2D подавляет экспрессию генов ренина, а в случае мутации гена VDR происходят повышенное производство ренина, гипертрофия сердечной мышцы и повышение АД [31, 46]. Установлена достоверная отрицательная связь между уровнем циркулирующего 1,25(OH)2D и активностью ренина плазмы у пациентов с гипертонической болезнью [65].
Метаанализ, выполненный по результатам 7 когорт-ных исследований с включением более 43 тыс. человек, обнаружил связь между низким уровнем 25(ОН^ (от 37 до 51 нмоль/л) и количеством случаев артериальной гипертензии в течение 7-8 лет наблюдения [66]. В другом метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, выполненном S.Pilz и со-авт., показано, что прием витамина D способствует снижению систолического АД на 2-6 мм рт. ст. [28].
Эффекты витамина D на развитие центральной нервной системы, когнитивной и мнестической функции у детей реализуются различными механизмами.
Во-первых, нейротропное действие холекальцифе-рола у детей во многом опосредовано цереброваску-лярными эффектами витамина D. Кальцитриол стимулирует снижение воспаления эндотелия сосудов, характеризуется антигипертоническим действием и снижает дислипидемию [64, 66].
Во-вторых, витамин D обладает и самостоятельным нейропротекторным и нейротрофическим действием, особенно в стриопаллидарной системе и гип-покампе, что чрезвычайно важно для восстановления пациентов после натального поражения центральной нервной системы, черепно-мозговой травмы, инсульта и т.п. и, что особенно важно в педиатрии, для лечения и профилактики детского церебрального паралича [67, 68].
В-третьих, витамин D является нейростероидом и неотъемлемым элементом нейроэндокринной регуляции развития нервной системы с внутриутробного периода. Поэтому дефицит нейроактивного витамина D и оказывает отрицательное нейрокогнитивное воздействие. К примеру, дефицит кальцидиола в пренатальном периоде ассоциирован с резким повышением риска развития алекситимии у детей. Уровни витамина D в сыворотке крови беременной определяют нейрокогнитив-ное развитие ребенка. Измерения уровней 25(ОН^ в сыворотке крови на 18-й неделе беременности (п=743) позволили установить значимые линейные корреляции между квартилями показателя витамина D у матери и нарушениями речи в 5 и 10 лет. Так, у женщин с недостаточным уровнем витамина D во время беременности (<46 нмоль/л) риск рождения ребенка, у которого разовьются клинически значимые языковые трудности, в 2 раза выше по сравнению с женщинами с уровнями 25(0нр>70 нмоль/л (р<0,05) [69].
В-четвертых, дефицит витамина D стимулирует и усугубляет течение заболеваний с демиелинизирую-щим компонентом, который связан с инфекцией Эп-штейна-Барр и энцефаломиелитом. Адекватная обеспеченность организма витамином D стимулирует процессы ремиелинизации и может существенно увеличить качество жизни детей и взрослых с этими заболеваниями. Заметим, что витамин D используется в терапии и профилактике болезни Альцгеймера (повышает эффективность мемантина, тормозит отложение р-амилоида), болезни Паркинсона, а также существует взаимосвязь между обеспеченностью витамином и когнитивными способностями [66].
В то же время результаты проверки 290 когорт и 172 РКИ, которые касались изучения витамина D и/или его метаболитов, не продемонстрировали улучшения качества здоровья населения [3]. При детальном анализе дизайна этих работ стало понятно, что большинство исследований, включенных в упомянутый об-
зор, не было специально разработано с учетом влияния уровня витамина Б и связанных с его концентрацией конечных точек исследования, что позволяет считать мнение авторов не вполне корректным.
Витамин D: минимум, максимум, оптимальный уровень
Использование добавок с витамином Б направлено на достижение и поддержание оптимального уровня концентрации кальцидиола без развития неблагоприятных эффектов. 25(ОН)Б - это субстрат для 25(ОН)Б-1а-гидроксилазы (СУР27В1) в почечной ткани, а также экстраренального синтеза кальцит-риола. Показано, что при концентрации 25(ОН)Б, близкой к уровню 40 нг/мл (100 нмоль/л), который в свою очередь зависит от наличия адекватного уровня витамина Б, достигается лишь 50% максимальной активности 25(ОН)Б-1а-гидроксилазы [70]. В случае если концентрация 25(ОН)Б падает ниже клеточно-или тканеспецифичной критической величины, клетки и ткани переходят с состояние дефицита витамина Б, характеризующегося местными метаболическими проявлениями, в то время как концентрация 25(ОН)Б в сыворотке крови может быть в так называемом нормальном интервале [71, 72]. Когда концентрация 25(ОН)Б в клетках или тканях характеризуется как субоптимальная или патологическая (т.е. ниже того уровня, который необходим для обеспечения эффективной активности 1а-гидроксилазы), это может привести к крайне неблагоприятным тканеспецифичным последствиям [70, 73].
Б.БреёШщ и соавт. предположили, что уровень минимальной эффективной концентрации 25(ОН)Б, ассоциированный с низким риском развития заболеваний костей скелета и заболеваний, не связанных с костной тканью, различается. Как свидетельствуют исследователи из Австралии, при заболеваниях костного скелета отмечаются более низкие значения 25(ОН)Б в сыворотке крови, например при рахите (10 нг/мл; 25 нмоль/л) или переломах, наступивших вследствие остеопороза (20 нг/мл; 50 нмоль/л), по сравнению с теми случаями, когда требуется профилактика наступления преждевременной смертности (30 нг/мл; 75 нмоль/л) или превенция не связанных с костной тканью заболеваний, в том числе депрессии (30 нг/мл; 75 нмоль/л), СД и сердечно-сосудистых заболеваний (32 нг/мл; 80 нмоль/л), падений, травм, инфекций дыхательных путей (38 нг/мл; 95 нмоль/л) и рака (40 нг/мл; 100 нмоль/л) [74].
Использование витамина D: баланс пользы и безопасности
В большинстве исследований, изучающих концентрацию 25(ОН)Б в контексте ее взаимосвязи с состоянием здоровья человека и риском развития заболеваний, зафиксированы высокие уровни кальцидиола, диапазон варьировал от 30 до 50 нг/мл (75-125 нмоль/л) или от 40 до 60 нг/мл (100-150 нмоль/л), заметно превосходя уровень 20 нг/мл (50 нмоль/л), - необходимая минимальная концентрация для нормального существования человека [5, 7, 9, 13, 73, 75-78]. Несмотря на то что для минерализации костной ткани рекомендовано поддерживать концентрацию не ниже уровня 20 нг/мл (50 нмоль/л), показано, что концентрация 25(ОН)Б>30 нг/мл (75 нмоль/л) для профилактики субклинической остеомаляции подходит лучше [79].
Эндокринологическое общество США выпустило рекомендации для лечения и профилактики дефицита витамина Б, при этом рекомендованный уровень концентрации 25(ОН)Б в сыворотке крови - выше 30 нг/мл (>75 нмоль/л), предпочтительный диапазон -40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л). Рекомендован ежесуточный прием: детям до 1 года - 400-1000 МЕ в день (10-25 мг), для детей старше 1 года - 600-1000 МЕ/сут (15-25 мг) и для других возрастных групп - 15002000 МЕ/сут (37,5-50 мг). Для людей, страдающих ожирением (ИМТ>30 кг/м2), суточная потребность в вита-
мине Б была в 3 раза больше рекомендуемой суточной потребности людей с нормальной массой тела [13].
Таким образом, выбор дозировки и подбор добавок, содержащих витамин Б, должен зависеть от возрастной группы, массы тела, этнической принадлежности (типа кожи) и широты места проживания.
Очевидно, что пациентам, страдающим теми или иными болезнями, в выборе рекомендаций по использованию витамина Б следует полагаться на характерные особенности заболевания, которое либо развивается параллельно, либо в той или иной степени обусловлено дефицитом витамина Б. Недавно опубликованные Международные рекомендации по профилактике и лечению алиментарного рахита являются хорошим примером и справедливым постулатом, потому что они были разработаны только для этого конкретного заболевания и базируются на подтвержденных данных о факторах риска развития алиментарного рахита, течении и терапии заболевания, распространенности и заболеваемости [80].
Рекомендации по лечению дефицита витамина О
Для пациентов с подтвержденным лабораторными методами дефицитом витамина Б, когда уровень 25(ОН)Б<20 нг/мл (50 нмоль/л), лечение с использованием препаратов витамина Б должно осуществляться в обязательном порядке. Пациентам с дефицитом витамина Б, учитывая данные возраста и массы тела, подбор терапевтических доз осуществляется согласно региональным и национальным рекомендациям, продолжительность лечения должна составлять от 1 до 3 мес. Первый раз оценка уровня концентрации 25(ОН)Б должна проводиться не раньше, чем через 8-12 нед от начала лечения [13, 81-84].
Дозировка препарата витамина Б подбирается следующим образом (зависит от массы тела):
• для новорожденных (дети в возрасте до 1 мес) составляет 1000 МЕ/сут (25 мг/сут);
• для детей старше 1 мес и детей ясельного возраста -2000-3000 МЕ/сут (50-75 мг/сут);
• для детей подростковых групп в возрасте от 1 до 18 лет - 3000-5000 МЕ/сут (75-125 мг/сут);
• для взрослых и людей пожилого возраста - 700010 000 МЕ/сут (175-250 мг в день) или 50 000 МЕ/нед (1250 мг/нед) [81].
Прием витамина Б у пациентов, страдающих синдромом мальабсорбции, должен быть осуществлен в больших дозах, вплоть до 50 000 МЕ 2-3 раза в неделю для перорального приема или возможно внутримышечное введение при наличии данной лекарственной формы. Альтернативным методом является использование прямых солнечных лучей или имитации солнечного света с помощью устройства для загара (солярия), испускающего УФ-лучи спектра В [85].
Доза 10 000 МЕ/сут одобрена как доза без наблюдаемых нежелательных эффектов, показывая безопасные уровни приема витамина Б [13, 86].
Могут ли быть токсичными более высокие дозы витамина D?
Потенциальная токсичность витамина Б остается проблемой для врачей и учреждений общественного здравоохранения. До 1950-х годов было широко распространено обогащение пищи витамином Б, так как считалось, что витамин Б является чудодейственным питательным веществом, полезным в лечении хронических заболеваний - от туберкулеза до ревматоидного артрита [87]. Однако в начале 1950 г. в Великобритании сообщалось о нескольких случаях с детьми грудного возраста, у которых были зарегистрированы аномалии лицевого скелета, аортальный стеноз, задержка умственного развития и гиперкальциемия [88]. За этими результатами последовали дополнительные сообщения о случаях гиперкальциемии у детей грудного возраста в Великобритании. Королевскому колледжу врачей и Британской педиатрической ассоциации
14 сохшим МЕИСиМ. Педиатрия 2017 | №3
было поручено найти причину. После тщательного изучения литературы и анализа пищевого рациона они пришли к выводу, что возможными причинами могли послужить нерегулируемое обогащение молока витамином D, а также чрезмерное потребление витамина D, содержащегося в разных продуктах, обогащенных витамином D [89-91].
Общепризнано, что безопасной для детей и взрослых, за исключением тех лиц, у которых есть гиперчувствительность к витамину D, является концентрация 25(ОН^ в сыворотке крови не выше 100 нг/мл (250 нмоль/л). В группу потенциального риска приема витамина D входят дети и взрослые с идиопатической инфантильной ги-перкальциемией [92, 93], синдромом Уильямса-Бойрена [94, 95], лимфомой Ходжкина и некоторыми другими лимфомами [96, 97]. Рекомендации общества эндокринологов показали, что токсичность на фоне приема витамина D развивается не просто крайне редко - концентрация 25(ОН^ должна составлять по крайней мере 150 нг/мл (375 нмоль/л), для того чтобы развилась токсичность на фоне приема витамина D [13, 96, 97].
В патогенезе гипервитаминоза D происходит увеличение экскреции кальция с мочой из-за снижения абсорбции кальция в почечных канальцах. При уменьшении почечной экскреции, когда почки больше не могут справляться с таким количеством кальция, поступающим в кровоток при употреблении диетических продуктов и в результате мобилизации костной ткани, уровень кальция в сыворотке крови начинает расти. Снижение уровня ПТГ также приводит к снижению экскреции фосфатов почками.
Повышенные концентрации 25(ОН^ непосредственно воздействуют на рецепторы витамина D (VDR) в кишечнике, и в дальнейшем в нем увеличивается абсорбция кальция и фосфатов. Это приводит к увеличению как кальция в сыворотке крови, так и фосфатов, происходит формирование супернасыщенного фосфатами и кальцием продукта, который отложится в мягких тканях, включая почки, затем разовьются неф-рокальциноз и кальцификация атеросклеротических бляшек сосудистой стенки (третичный гиперпарати-реоз) [96, 97]. Гиперкальциемия также приводит к сужению сосудов, что, в свою очередь, приводит к гипертонии. Гиперкальциемия вызывает ряд других неспецифических симптомов, включая запоры, депрессию, спутанность сознания, полиурию и полидипсию и сердечную аритмию [97].
Многочисленные исследования демонстрируют, что витамин D, вероятно, является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов. Д.В.Дуденков и соавт. в Клинике Мейо в период с 2002 по 2011 г. исследовали более 20 тыс. образцов крови, измеряя концентрацию 25(ОН^ для оценки потенциальной токсичности витамина D (наличие гиперкальциемии). Они наблюдали 20-кратное увеличение числа обследуемых, у которых уровень концентрации 25(ОН^ в сыворотке крови был больше 50 нг/мл (>75 нмоль/л). Эти концентрации были связаны с нормальной концентрацией кальция в сыворотке крови, лишь у одного человека развилась гиперкальциемия - концентрация 25(ОН^ в крови составила 364 нг/мл (910 нмоль/л) [98].
Заключение
Глобальный дефицит витамина D принимает форму пандемии и оказывает неблагоприятные воздействия как на здоровье и благосостояние детей и взрослых, так и на систему здравоохранения в целом. Очевидно, что при использовании современных методов массовой профилактики потенциально возможно значительное снижение медицинских расходов, обусловленных ассоциированными с дефицитом витамина D и его недостаточностью заболеваниями.
Основные причины глобального дефицита витамина D:
1) отсутствие понимания, что разумное солнечное
облучение является безопасным и недорогим способом синтеза витамина D естественным путем;
2) очень немногие продукты содержат витамин D, и поэтому полноценная, сбалансированная диета никогда не обеспечит адекватного количества витамина;
3) необоснованное решение органов государственного управления, органов здравоохранения и медицинских работников в отношении того, что витамин D является чрезвычайно токсичным жирорастворимым витамином и поэтому его употребление должно строго регулироваться, чтобы избежать возникновения дефицита витамина D;
4) ограниченные положительные результаты РКИ, что витамин D имеет преимущества для здоровья.
Что касается витамина D, первым шагом должно было стать правильное измерение концентрации 25(OH)D в крови у здоровых людей, измерение концентрации 25(OH)D в сыворотке до начала использования и разрешение использования только тем людям, у которых зафиксирован низкий уровень, применение эффективных дозировок витамина D3 для достижения необходимой концентрации 25(OH)D [12].
Очевидно, что одним из наиболее эффективных практических решений для органов здравоохранения и законодательных органов с тем, чтобы справиться с пандемией гиповитаминоза D, может стать массовое употребление в достаточном и необходимом количестве обогащенных холекальциферолом продуктов, таких как молоко, хлеб и макаронные изделия [96].
Кроме вполне обоснованных предостережений в том, чтобы люди избегали воздействия прямых солнечных лучей для снижения риска развития рака кожи и меланомы, дополнительно должны быть использованы рекомендации по приему витамина D, причем не столь важно, каким способом он поступил в организм - в результате нескольких минут адекватного воздействия солнца на кожные покровы в полдень или в составе пищевых добавок. В случае отсутствия регулярного воздействия солнечных лучей на кожу применение необходимых доз витамина D в качестве добавки является наиболее эффективным способом увеличения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови.
Подводя итог обсуждению проблемы, следует заключить, что обеспечение D-витаминизации рациона питания для создания эффективной концентрации каль-цидиола на протяжении всей жизни может считаться одной из задач системы здравоохранения, решение которой позволит относительно недорогим способом существенно повлиять на общественное здоровье и сократить расходы на профилактику ряда весьма распространенных заболеваний как в детском, так и взрослом возрасте.
Литература/References
1. https://www.ncbinlm.nihgov/pubmed/?term=vitamin+D on 16.10.2016.
2. https://www.ncbi.nlm.nihgov/pubmed/?term=vitamin+D+and+pleiotropic on 16.10.2016.
3. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2 (1): 76-89.
4. Bolland MJ, Grey A, Gamble GD, Reid IR. The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2 (4): 307-20.
5. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB et al. Meta-analysis of AllCause Mortality According to Serum 25-Hydroxyvitamin D. Am J Public Health 2014; 104 (8): E43-E50.
6. Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin D for Health: A Global Perspective. Mayo Clin Proc 2013; 88 (7): 720-55.
7. Pludowski P, Holick MF, Pilz S et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality - A review of recent evidence. Autoimmun Rev 2013; 12 (10): 976-89.
8. Song Y, Wang L, Pittas AG et al. Blood 25-Hydroxy Vitamin D Levels and Incident Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2013; 36 (5): 1422-8.
9. Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM et al. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: Recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev 2010; 9 (11): 709-15.
10. Wang L, Song Y, Manson JE et al. Circulating 25-Hydroxy-Vitamin D and Risk of Cardiovascular Disease A Meta-Analysis of Prospective Studies. Cir Cardiovasc Qual Outcom 2012; 5 (6): 819-29.
11. https://www.vitamindcouncil.org/health-conditions on 16.10.2016.
12. Heaney RP. Guidelines for optimizing design and analysis of clinical studies of nutrient effects. Nutr Rev 2014; 72 (1): 48-54.
13. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (7): 1911-30.
14. Holick MF. Evolution and function of vitamin D. 2003.
15. Holick MF. Vitamin D: A millenium perspective. J Cell Biochem 2003.
16. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты. Эффективная фармакотер. 2013 (38): 14-29. / Belaia Zh.E., Rozhinskaia L.Ia. Vitamin D v terapii osteoporoza: ego rol' v kombinatsii s preparatami dlia lecheniia osteoporoza, vneskeletnye effekty. Effektivnaia farmakoter. 2013 (38): 14-29. [in Russian]
17. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357; (3): 266-81.
18. Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. М.: Триада-Х, 2006. / Novikov P.V. Rakhit i nasledstvennye rakhitopodobnye zabo-levaniia u detei. M.: Triada-Kh, 2006. [in Russian]
19. Захарова И.Н., Яблочкова С.В., Дмитриева Ю.А. Известные и неизвестные эффекты витамина D. Вопр. соврем. педиатрии. 2013; 12 (2): 20-5. / Zakharo-va I.N., Iablochkova S.V., Dmitrieva Iu.A. Izvestnye i neizvestnye effekty vitamina D. Vopr. sovrem pediatrii. 2013; 12 (2): 20-5. [in Russian]
20. Захарова И.Н., Коровина НА., Боровик Т.Э., Дмитриева Ю.А. Рахит и гиповитаминоз D - новый взгляд на давно существующую проблему. Пособие для врачей. М., 2011. / Zakharova I.N., Korovina N.A., Borovik T.E., Dmitrieva Iu.A Rakhit i gipovitaminoz D - novyi vzgliad na davno sushchestvuiushchuiu problemu. Poso-bie dlia vrachei. M., 2011. [in Russian]
21. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29 (12): 664-73.
22. Holick MF, Garabedian M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Primer on the Metabolic Bone diseases and disorders of Mineral Metabolism ed. by M.J.Favus. 6th edition. Chapter 17. Washington, dc: American society for Bone and Mineral Research, 2006; р. 129-37.
23. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008; 88 (2): 491-9.
24. De Borst MH, de Boer RA, Stolk RP et al. Vitamin D deficiency: universal risk factor for multifactorial diseases? Curr Drug Targets 2011; 12 (1): 97-106.
25. Ramagopalan SV, Heger A, Berlanga AJ et al. A ChIP-seq-defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: аssociations with disease and evolution. Genome Res 2010; 20 (10): 1352-60.
26. Торшин И.Ю., Громова ОА. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО, 2012. / Torshin I.Iu., Gromova O.A. Ekspertnyi analiz dannykh v molekuliarnoi farmakologii. M.: MTsNMO, 2012. [in Russian]
27. Mikirova NA, Belcaro G, Jackson JA, Riordan NH. Vitamin D concentrations, endot-helial progenitor cells, and cardiovascular risk factors. Pan Minerva Med. 2010; 52 (2 Suppl. 1): 81-7.
28. Pilz S, Tomaschitz A. Role of vitamin D in arterial hypertension. Expert Rev Cardio-vasc Ther 2010; 8 (11): 1599-608.
29. Annweiler C, Dursun E, Feron F et al. "Vitamin D and cognition in older adults": updated international recommendations. J Intern Med 2015; 277 (1): 45-57.
30. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций. Практическая мед. 2014; 9 (85): 12-8. / Mal'tsev S.V., Man-surova G.Sh. Metabolizm vitamina D i puti realizatsii ego osnovnykh funktsii. Prak-ticheskaia med. 2014; 9 (85): 12-8. [in Russian]
31. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Calcium Absorption Across Epithelia. Physiol Rev 2005; 85 (1): 373-422.
32. Hoenderop JG, van der Kemp AW, Hartog A et al. Molecular identification of the apical Ca2+ channel in 1, 25-dihydroxyvitamin D3-responsive epithelia. J Biol Chem 1999; 274 (13): 8375-8.
33. Dardenne O, Prud'homme J, Arabian A et al. Targeted inactivation of the 25-hydro-xyvitamin D(3)-1(alpha)-hydroxylase gene (CYP27B1) creates an animal model of pseudovitamin D-deficiency rickets. Endocrinology 2001; 142 (7): 3135-41.
34. Yoshizawa T, Handa Y, Uematsu Y et al. Mice lacking the vitamin D receptor exhibit impaired bone formation, uterine hypoplasia and growth retardation after weaning. Nat Genet 1997; 16 (4): 391-6.
35. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.В. Кальций и витамин D: все ли мы о них знаем? Рус. мед. журн. 2011; 19 (12): 719-24. / Ershova O.B., Belova K.Iu., Naza-rova A.V. Kal'tsii i vitamin D: vse li my o nikh znaem? Rus. med. zhurn. 2011; 19 (12): 719-24. [in Russian]
36. Van Driel M, Pols HA, van Leeuwen JP. Osteoblast differentiation and control by vitamin D and vitamin D metabolites. Curr Pharm Des 2004; 10 (21): 2535-55.
37. Зоткин Е.Г., Шварц Г.Я. Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов. Эффективная фармакотер. 2013; 38: 50-9. / Zot-kin E.G., Shvarts G.Ia. Vozmozhnosti klinicheskogo primeneniia vitamina D i ego aktivnykh metabolitov. Effektivnaia farmakoter. 2013; 38: 50-9. [in Russian]
38. Пинелис В.Г., Тихомиров Е.Е., Щеплягина Л.А., Баранов А.А. Молекулярные и генетические механизмы формирования остеопороза у детей. Рос. педиатр.
журн. 2005; 3: 37-51. / Pinelis V.G., Tikhomirov E.E., Shchepliagina L.A., Baranov A.A. Molekuliarnye i geneticheskie mekhanizmy formirovaniia osteoporoza u detei. Ros. pediatr. zhurn. 2005; 3: 37-51. [in Russian]
39. Lau KHW, Baylink DJ. Treatment of 1,25(OH)2D3(D-hormone) deficiency/resistance with D-hormone and analogs. Osteologie 2001; 10 (1): 28-39.
40. Staal A, van Wijnen AJ, Birkenhäger JC et al. Distinct conformations of vitamin D receptor/retinoid X receptor-alpha heterodimers are specified by dinucleotide differences in the vitamin D-responsive elements of the osteocalcin and osteopontin genes. Mol Endocrinol 1996; 10 (11): 1444-56.
41. Захарова И.Н., Яблочкова С.В., Дмитриева Ю.А. Известные и неизвестные эффекты витамина D. Вопр. соврем. педиатрии. 2013; 12 (2): 20-5. / Zakharo-va I.N., Iablochkova S.V., Dmitrieva Iu.A. Izvestnye i neizvestnye effekty vitamina D. Vopr. sovrem. pediatrii. 2013; 12 (2): 20-5. [in Russian]
42. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. Казань, 2012. / Mal'tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M. Vitamin D, kal'tsii i fosfaty u zdorovykh detei i pri patologii. Kazan', 2012. [in Russian]
43. Шилин Д.Е. Витамин-гормон D в клинике XXI века: плейотропные эффекты и лабораторная оценка (лекция). Клин. лаб. диагностика. 2010; 12: 17-23. / Shi-lin D.E. Vitamin-gormon D v klinike XXI veka: pleiotropnye effekty i laboratornaia otsenka (lektsiia). Klin. lab. diagnostika. 2010; 12: 17-23. [in Russian]
44. Christakos S, Dhawan P, Benn B et al. Vitamin D: molecular mechanism of action. Ann N Y Acad Sci 2007; 1116: 340-8.
45. Grant WB. The role of vitamin D supplements in treating health condition and diseases common among those with intellectual and/or developmental disabilities. Stand Med Pediatr 2015; 12 (5): 775-80.
46. Захарова И.Н., Дмитриева ЮА., Васильева С.В., Евсеева ЕА. Что нужно знать педиатру о витамине D: новые данные о его роли в организме (часть 2). Педиатрия. Журн. им. Г.Н.Сперанского. 2014; 93 (6): 125-31. / Zakharova I.N., Dmitrieva Iu.A., Vasil'eva S.V., Evseeva E.A. Chto nuzhno znat' pediatru o vitamine D: novye dannye o ego roli v organizme (chast' 2). Pediatriia. Zhurn. im. G.N.Speran-skogo. 2014; 93 (6): 125-31. [in Russian]
47. Дроздов В.Н. Дефицит витамина D как фактор полиморбидности. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2015; 118 (6): 82-8. / Drozdov V.N. Defitsit vitamina D kak faktor polimorbidnosti. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2015; 118 (6): 82-8. [in Russian]
48. Peelen E, Knippenberg S, Muris AH et al. Effects of vitamin D on the peripheral adaptive immune system: a review. Autoimmun Rev 2011; 10 (12): 733-43.
49. Sundaram ME, Coleman LA. Vitamin D and influenza. Adv Nutr 2012; 3 (4): 517-25.
50. Dini C, Bianchi A. The potential role of vitamin D for prevention and treatment of tuberculosis and infectious diseases. Ann Ist Super Sanita 2012; 48 (3): 319-27.
51. Bitetto D, Fabris C. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl Int 2011; 24 (1): 43-50.
52. Bergman P, Lindh Би, Björkhem-Bergman L, Lindh JD. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2013; 8 (6): e65835.
53. Herscovitch K, Dauletbaev N, Lands LC. Vitamin D as an anti-microbial and anti-inflammatory therapy for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2014; 15 (2): 154-62.
54. Reich KM, Fedorak RN, Madsen K, Kroeker KI. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: basic science and clinical outcomes. World J Gastroente-rol 2014; 20 (17): 4934-47.
55. Ford ES, Ajani UA, McGuire LC, Liu S. Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care 2005; 28 (5): 1228-30.
56. Forouhi NG, Luan J, Cooper A et al. Baseline serum 25-hydroxyvitamin d is predictive of future glycemic status and insulin resistance: the medical research council ely prospective study 1990-2000. Diabetes 2008; 57 (10): 2619-25.
57. Каронова ТЛ., Гринева Е.Н., Михеева Е.П. и др. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста. Проблемы эндокринол. 2012; 6: 19-23. / Karonova T.L., Grineva E.N., Mikheeva E.P. i dr. Uroven' vitamina D i ego vzaimo-sviaz' s kolichestvom zhirovoi tkani i soderzhaniem adipotsitokinov u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta. Problemy endokrinol. 2012; 6: 19-23. [in Russian]
58. Тодиева А.М., Никитина И.Л., Каронова Т.Л. и др. Витамин D и метаболический статус у детей и подростков с ожирением. Вопр. дет. диетологии. 2013; 11 (3): 15-22. / Todieva A.M., Nikitina I.L., Karonova T.L. i dr. Vitamin D i metabolicheskii status u detei i podrostkov s ozhireniem. Vopr. det. dietologii. 2013; 11 (3): 15-22. [in Russian]
59. Blum M, Dolnikowski G, Seyoum E, Susan SH. Vitamin D3 in fat tissue. Endocrin Rev 2008; 33: 90-4.
60. De Paula FJA, Rosen CJ. Vitamin D and fat in Vitamin D. Eds D.Feldman, J.W.Pike, J.S.Adams. Academic Press 2011; p. 769-76.
61. Dong JY, Zhang WG, Chen JJ et al. Vitamin D intake and risk of type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients 2013; 5 (9): 3551-62.
62. Nader NS, Aguirre Castaneda R, Wallace J et al. Effect of vitamin D3 supplementation on serum 25(OH)D, lipids and markers of insulin resistance in obese adolescents: a prospective, randomized, placebo-controlled pilot trial. Horm Res Paediatr 2014; 82 (2): 107-12.
63. Kumar J, Muntner P, Kaskel FJ et al. Prevalence and associations of 25-Hydroxyvita-min D deficiency in US Children: NHANES 2001-2004. Pediatrics 2009; 124 (3): e362-e370.
64. Rodríguez-Rodríguez E, Ortega RM, González-Rodríguez LG, López-Sobaler AM. Vitamin D deficiency is an independent predictor of elevated triglycerides in Spanish school children. Eur J Nutr 2010; 50 (5): 373-8.
65. Li YC et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the re-nin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110 (2): 229-38.
66. Chowdhury R, Stevens S, Ward H et al. Circulating vitamin D, calcium and risk of cerebrovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol 2012; 27 (8): 581-91.
67. Uluduz D, Adil MM, Rahim B et al. Vitamin D deficiency and osteoporosis in stroke survivors: an analysis of National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES). J Vasc Interv Neurol 2014; 7 (1): 23-8.
68. Wang Y, Ji H, Tong Y, Zhang ZB. Prognostic value of serum 25-hydroxyvitamin D in patients with stroke. Neurochem Res 2014; 39 (7): 1332-7.
69. Whitehouse AJ, Holt BJ, Serralha M et al. Maternal serum vitamin D levels during pregnancy and offspring neurocognitive development. Pediatrics 2012; 129 (3): 485-93.
70. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008; 88 (2): 491S-9S.
71. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. 25-Hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (CYP24A1): Its important role in the degradation of vitamin D. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2012; 523 (1): 9-18.
72. Juonala M, Voipio A, Pahkala K et al. Childhood 25-OH Vitamin D Levels and Carotid Intima-Media Thickness in Adulthood: The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100 (4): 1469-76.
73. McDonnell SL, Baggerly C, French CB et al. Serum 25Hydroxyvitamin D Concentrations >40 ng/ml Are Associated with >65% Lower Cancer Risk: Pooled Analysis of Randomized Trial and Prospective Cohort Study. Plos One 2016; 11 (4).
74. Spedding S, Vanlint S, Morris H, Scragg R. Does Vitamin D Sufficiency Equate to a Single Serum 25Hydroxyvitamin D Level or Are Different Levels Required for Non-Skeletal Diseases? Nutrients 2013; 5 (12): 5127-39.
75. Wimalawansa SJ. Non-musculoskeletal benefits of vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol 2016.
76. Wimalawansa SJ. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 2016.
77. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D and the Incidence of Acute Viral Respiratory Tract Infections in Healthy Adults. Plos One 2010; 5 (6).
78. Norlin AC, Hansen S, Wahren-Borgstrbm E et al. Vitamin D3 Supplementation and Antibiotic Consumption - Results from a Prospective, Observational Study at an Immune-Deficiency Unit in Sweden. PLoS One 2016; 11 (9): e0163451.
79. Priemel M, von Domarus C, Klatte TO et al. Bone Mineralization Defects and Vitamin D Deficiency: Histomorphometric Analysis of Iliac Crest Bone Biopsies and Circulating 25-Hydroxyvitamin D in 675 Patients. J Bone Miner Res 2010; 25 (2): 305-12.
80. Munns CF, Shaw N, Kiely M et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (2): 394-415.
81. Pludowski P, Karczmarewicz E, Bayer M et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Polska 2013; 64 (4): 319-27.
82. Haq A, Wimalawansa SJ, Pludowski P, Al Anouti F. Clinical practice guidelines for vitamin D in the United Arab Emirates. J Steroid Biochem Mol Biol 2016.
83. Wimalawansa SJ. Vitamin D: An essential component for skeletal health. Annals of NYAS. 2012; 1240 (1): 90-8.
84. Wimalawansa SJ. Vitamin D in the new millennium. Curr Osteoporos Rep 2012; 10 (1): 4-15.
85. Dabaj NS, Pramyothin P, Holick MF. The effect of ultraviolet radiation from a novel portable fluorescent lamp on serum 25-hydroxyvitamin D3 levels in healthy adults with Fitzpatrick skin types II and III. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2012; 28 (6): 307-11.
86. Ross AC, Manson JE, Abrams SA et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (1): 53-8.
87. Institute of Medicine (US) Comittee on Use of Dietary Reference Intakes in Nutrition Labeling. Washington (DC): National Academies Press (US). 2003.
88. Williamson DA. Supravalvar aortic stenosis associated with mental and physical retardation and characteristic facies. Proc R Soc Med 1964; 57 (2): 118-9.
89. Lightwood R, Stapleton T. Idiopathic Hypercalcaemia in Infants. Lancet 1953; 265 (AUG1): 255-6.
90. Samuel HS. Infantile Hypercalcaemia, Nutritional Rickets, and Infantile Scurvy in Great Britain. Br Med J 1964; 1 (5399): 1659-61.
91. Stapleton T, Macdonald WB, Lightwood R. The Pathogenesis of Idiopathic Hyper-calcemia in Infancy. Am J Clin Nut 1957; 5 (5): 533-42.
92. Gigante M, Santangelo L, Diella S et al. Mutational Spectrum of CYP24A1 Gene in a Cohort of Italian Patients with Idiopathic Infantile Hypercalcemia. Nephron 2016; 133 (3): 193-204.
93. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S et al. Mutations in CYP24A1 and Idiopathic Infantile Hypercalcemia. N Engl J Med 2011; 365 (5): 410-21.
94. Jones KL. Williams syndrome: an historical perspective of its evolution, natural history, and etiology. Am J Med Genet Suppl 1990; 6: 89-96.
95. Pober BR. Williams-Beuren Syndrome. N Engl J Med 2010; 362 (3): 239-52.
96. Holick MF. Vitamin D update 2015: What we need to know about its health benefits and potential for toxicity? Stand Med Pediatr 2015; 12 (5): 759-65.
97. Holick MF. Vitamin D Is Not as Toxic as Was Once Thought: A Historical and an Up-to-Date Perspective. Mayo Clin Proc 2015; 90 (5): 561-4.
98. Dudenkov DV, Yawn BP, Oberhelman SS et al. Changing Incidence of Serum 25-Hydroxyvitamin D Values Above 50 ng/mL: A 10-Year Population-Based Study. Mayo Clin Proc 2015; 90 (5): 577-86.
Сведения об авторах
Павел Плудовский - проф., зав. каф. биохимии, радиоиммунологии и экспериментальной медицины Детского мемориального института здоровья, президент Европейской ассоциации по витамину D (EVIDAS)
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ, гл. педиатр Центрального федерального округа РФ
Климов Леонид Яковлевич - канд. мед. наук, доц., зав. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: klimov_leo@mail.ru
