CC BY
44
© А.В.Смирнов, М.М.Волков, В.А.Добронравов, 2009 УДК 616.61-036.12-08.357
А.В. Смирное1,2, М.М. Волков1, В.А. Добронравов1,2
КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ D-ГОРМОНА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
A.V. Smirnov, M.M. Volkov, V.A. Dobronravov
CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF D-HORMONE IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: LITERATURE REVIEW AND PERSONAL DATA
1 Кафедра пропедевтики внутренних болезней, 2Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад.И.П.Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
Основной причиной смерти у пациентов с хронической болезнью почек являются сердечно-сосудистые болезни, риск развития которых повышается уже при незначительном снижении скорости клубочковой фильтрации. Причиной этого могут быть нарушения неэкскреторных функций почек, важное место среди которых занимает снижение синтеза в канальцах активной формы витамина D (ВД) - 1,25(OH)2 витамина D - кальцитриола, который помимо регулирования фосфорно-кальциевого обмена оказывает важные эффекты на многие органы и ткани, включая сердечно-сосудистую систему. В обзоре рассмотрены результаты экспериментальных и клинических исследований, доказавших, что ВД тормозит активность ренин-ангиотензиновой системы, модулирует иммунную систему, что, в свою очередь, вызывает уменьшение системной воспалительной реакции, ингибирует пролиферацию и способствует дифференциации клеток. Эти механизмы приводят к торможению прогрессирования атеросклероза, гипертрофии левого желудочка, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и лежат в основе улучшения выживаемости пациентов, получающих лечение витамином D.
Ключевые слова: 1,25(OH)2 витамин D, 25(OH) витамин D, артериальная гипертензия, кальциноз клапанов, атеросклероз, ренин-ангиотензиновая система, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность.
ABSTRACT
The main cause of death in patients with chronic kidney disease in cardiac illnesses, with the risk of their development increasing even at the low decrease levels of glomerular filtration. The cause of that could be the damage of nonexcretorial function of the kidney, one of which is decrease of the synthesis in the tubules of the active form of vitamin D (VD) - 1,25(OH)2- vitamin D -calcitriol, which besides regulating the phosphorus-calcium exchange has a great impact on various organs and tissues, including the cardiac system. In this review we discussed the results of clinical and experimental data, which proves that VD slows down the activity of the renin-angiotensin system, modulates the immune system, which in itself leads to a system inflammatory reaction, inhibits proliferation and helps in cell differentiation. This mechanisms lead to the atherosclerosis progression, left ventricular hypertrophy, arterial hypertension, cardiac insufficiency decrease and are in the base of better patients, receiving vitamin D therapy, survival.
Key words: 1,25(OH)2 vitamin D, 25(OH) vitamin D, arterial hypertension, valve calcinosis, atherosclerosis, renin-angiotesin system, left ventricular hypertrophy, cardiac insufficiency.
Длительное время считалось, что сердечнососудистая патология чаще встречается только у больных с хронической болезнью почек (ХБП), получающих заместительную почечную терапию [1] вследствие артериальной гипертензии, гипергидратации, анемии, приводящих к гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В дальнейшем было обнаружено, что увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается уже при отно-
Смирнов А.В., 197022 Санкт-Петербург, ул. Толстого 17, СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, тел.: 8-812-234-01-65, E-mail: smirnov@nephrolog.ru
сительно небольшом снижении скорости клубочковой фильтрации, равной 75 мл/мин. [2]. Эти данные позволили придти к выводу о важной роли раннего нарушения неэкскреторных функций почек, в первую очередь снижения синтеза в почечных канальцах активной формы витамина Б - 1,25 (ОН)2В - кальцитриола.
С биологической точки зрения витамин Б (ВД) является полноценным стероидным гормоном, так как синтезируется в организме и обладает высокоспецифичным рецептором. 90-95% ВД образу-
ется в коже под действием ультрафиолетовых лучей. После этого он гидроксилируется в печени с образованием 25(ОН) витамина Б или кальцидио-ла (КД) и затем в эпителии проксимальных канальцев под влиянием фермента 1 а-гидроксилазы превращается в активную форму ВД - 1,25(ОН)2 витамин Б, кальцитриол (КТ) или Б-гормон. Основное действие его состоит в повышении всасывания кальция (Са) и фосфатов (Р) в тонкой кишке, в некотором увеличении их реабсорбции в почечных канальцах, в торможении секреции паратгормона (ПТГ), в стимуляции минерализации костей и резорбции из них кальция. Однако, рецепторы ВД (РВД) были обнаружены не только в клетках традиционных органов-мишеней (кишечник, почки, паращитовидные железы), но также практически во всех других органах, включая сердце, сосудистую стенку, почки, а также иммунные клетки [3, 4, 5]. Это может косвенно указывать на то, что ВД способен оказывать эффекты, регулирующие не только фосфорно-кальциевый баланс, но и другие физиологические процессы. Присутствие фермента 1 а-гидроксилазы во многих тканях позволяет им местно синтезировать КТ для собственных потребностей без участия почек (ауто- и паракрин-ная функции Б-гормона). Можно предположить, что Б-гормон необходим в регуляции каких-то очень важных клеточных процессов во многих органах и тканях помимо его участия в минеральном обмене.
Значительную роль ВД играет в патологии сердечно-сосудистой системы [6]. Ускоренная сосудистая и висцеральная кальцификация, связанная с гиперфосфатемией, а также с гипер- и гипопара-тиреозом коррелируют с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии [7, 8]. Ранее предполагалось, что способность Б-гормона повышать всасывание Са и Р в кишечнике может ускорять кальцификацию сосудов и прогрессирование сердечно-сосудистых болезней. Так, есть данные, что избыток этого гормона вызывает гиперкальциемию и сосудистый кальциноз, приводящий к снижению выживаемости пациентов, находящихся на гемодиализе, и к повышению частоты их госпитализаций [9, 10]. Однако эти сведения относятся к использованию избыточных доз ВД.
Ряд крупных популяционных работ последних лет, напротив, свидетельствуют в пользу возможного кардиопротективного эффекта ВД у пациентов с ХБП и в общей популяции. В одном из ретроспективных когортных исследований была изучена выживаемость более 50000 гемодиализных пациентов в США в течение 2 лет [11]. Оказалось, что в группе больных, получавших инъекционные формы ВД, общая и сердечно-сосудистая выжи-
ваемость были достоверно выше. Авторы отметили благоприятный эффект этих препаратов даже у пациентов с низкими значениями ПТГ и повышенным уровнем Са и Р крови, то есть в ситуациях, когда от терапии ВД обычно воздерживаются. В другой работе, включавшей 7700 пациентов, Б Теп1;оп и соавт. [12] сравнили группу больных на гемодиализе, не получавших ВД и группу, лечившихся витамином Б3 или его аналогами (кальцит-риолом, парикальцитолом, доксеркальциферолом), и выявили лучшую выживаемость в последнем случае. Итоги еще одного обсервационного исследования, в которое вошли 242 больных, находящихся на гемодиализе [13] показали, что у пациентов, лечившихся одной из активных форм ВД - альфа-кальцидолом - риск смерти от сердечно-сосудистых болезней был ниже, по сравнению с контрольной группой, хотя различий в общей летальности выявлено не было. С помощью многофакторного анализа было установлено, что сердечно-сосудистая смертность определялась возрастом пациентов, наличием сахарного диабета и обратно коррелировала с фактом проведения терапии альфакаль-цидолом. К сожалению, все эти исследования не были рандомизированными и контролируемыми, поэтому в их интерпретации необходима осторожность. В последнее время были получены данные о влиянии лечения кальцитриолом на выживаемость у пациентов с ХБП 3-5 стадий, не получавших заместительную почечную терапию [14]. При назначении этого препарата 258 пациентам в среднем в течение 2,1 года значительно улучшалась их выживаемость, причем независимо от других прогностически важных факторов, таких как возраст, скорость клубочковой фильтрации, уровень ПТГ. Двухлетнее наблюдение за 168 пациентами с ХБП 2-5 стадий позволило выявить лучшую выживаемость у больных с более высоким изначальным уровнем КД крови, не зависящую от возраста, наличия сердечной недостаточности (СН), курения, скорости клубочковой фильтрации, уровней СРБ, альбумина, фосфатов, а также от терапии ингибиторами АПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов [15]. Очень убедительные данные были представлены при наблюдении за 1739 участниками Фремингемского исследования, не имевшими сердечно-сосудистой патологии. В группе лиц с низким уровнем КД в крови (<15 пг/мл) частота сердечно-сосудистых осложнений на протяжении наблюдения в течение 5,4 лет оказалась выше, чем у участников исследования с более высокими значениями КД [16]. Не менее впечатляющими явились результаты семилетнего наблюдения за 3258 пациентами с подтвержденным ди-
агнозом коронарного атеросклероза (коронарогра-фия). Оказалось, что базальные концентрации КД и КТ могут служить независимыми предикторами общей и сердечно-сосудистой смертности [17]. Данные об улучшении выживаемости пациентов, получавших ВД, вызвали интерес к изучению его возможных механизмов кардиопротективного действия.
В конце 80-х годов обратили внимание, что эс-сенциальная гипертензия часто сочетается с низким уровнем Са крови [18] и высокими значениями ПТГ [19]. Хотя эти факторы и могли быть причинными в развитии артериальной гипертензии (АГ), ряд исследователей высказывали мысль о том, что при наличии дефицита ВД возможно активирование ренин-ангиотенизиновой системы (РАС) [20, 21, 22]. Клинические и эпидемиологические исследования, проведенные у лиц как с нормальным артериальным давлением (АД), так и с артериальной гипертензией (АГ), выявили обратную связь концентрации КТ сыворотки крови с уровнем АД [23, 24, 21], а также с активностью ренина плазмы [20, 21]. У пожилых женщин с дефицитом ВД короткий курс холекальциферола (25(ОН)Б3) в сочетании с препаратами кальция приводил к снижению АД [25]. В другом исследовании было показано, что 18-недельный прием ВД снижал уровень АД у лиц с АГ [26]. У пациентов на гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом длительная внутривенная терапия КТ вызвала падение уровней ренина и ангиотензина II плазмы [22]. Было показано, что регулярное облучение ультрафиолетовыми лучами гипертоников с низким содержанием в крови КД (в среднем 26 пмоль/л) в течение 6 недель приводило к повышению его уровня до 100 пмоль/л и выше, что сопровождалось снижением АД (приблизительно на 6 мм рт. ст.) [27]. Все эти данные позволили выдвинуть гипотезу, состоящую в том, что ВД, подавляя синтез ренина в организме, способствует тем самым снижению АД. Используя в качестве модели мутант-ных животных с «выключенными» генами (нокаутных животных), удалось объяснить механизм такой связи [28, 29]. Ы УС с соавт. [28] установили, что уровень м-РНК ренина в почечной ткани оказался значительно повышенным у мышей, нокаутных по генам рецептора витамина Б (РВД) и 1±-гидроксилазы. У этих же животных отмечалась высокая концентрация в плазме крови ангио-тензина II при нормальных значениях уровня анги-отензиногена в печени. В опытах на животных с генетически измененными РВД было доказано, что подавление экспрессии ренина витамином Б не зависит от уровней Са и ПТГ крови [30]. Другие
авторы показали, что у мышей с генетически обусловленным отсутствием РВД формируется гипер-тензия и гипертрофия миокарда вследствие дис-регуляции РАС [31, 32]. Предполагается, что действие KT реализуется на уровне гена, отвечающего за синтез ренина. В последних исследованиях было обнаружено, что влияние активных форм ВД на РАС не сводится только к подавлению экспрессии ренина. Используя в качестве модели 5/6 нефрэк-томированных крыс, M Freundlich с соавт. [33] обнаружили, что терапия активным дериватом ВД -парикальцитолом - приводила к снижению в почечной ткани уровней м-РНК ангиотензиногена, ренина и рениновых рецепторов на 30-50% но сравнению с группой, не получавшей лечения. Также было выявлено уменьшение экспрессии белков ренина, рениновых и 1 типа ангиотензиновых рецепторов. При введении ВД у крыс снижался уровень АД и протеинурии, уменьшались признаки гло-мерулярного и тубулоинтерстициального повреждения почек, замедлялись темпы снижения почечной функции. Таким образом, авторы показали, что KT не только на генетическом уровне регулирует синтез ренина, но и оказывает влияние на другие компоненты РАС.
В некоторых экспериментальных и клинических наблюдениях было продемонстрировано, что терапия ВД способна сдерживать прогрессирова-ние ГЛЖ. Так, CW Park с соавт. [22] показали, что лечение пациентов на гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом кальцитриолом внутривенно в течение 15 недель приводит к уменьшению выраженности ГЛЖ по данным эхокардиографии. В другой работе было обнаружено улучшение систолической функции ЛЖ, оцененное эхокардиографичес-ки, после 6-недельного лечения 12 пациентов 1а-гидроксихолекальциферолом [34]. Терапия кальцитриолом 25 больных на гемодиализе с выраженным гиперпаратиреозом в течение 15 недель сопровождалась уменьшением степени выраженности ГЛЖ, укорочением длительности интервала QT на ЭКГ [35]. Таким образом, клинические наблюдения подтверждают наличие кардиопротективного действия ВД. В опытах на животных было показано, что назначение активных форм ВД ведет к уменьшению гипертрофии миокарда [36, 37], диаметра левого желудочка сердца [35]. Механизмы влияния ВД на миокард были изучены в экспериментальных исследованиях на животных и in vitro. В опытах на изолированных сердцах крыс была доказана роль ВД в торможении пролиферации и гипертрофии миоцитов [38, 39]. Авторы показали, что дефицит ВД индуцирует истинную гипертрофию миокарда, а также приводит к увели-
чению продукции экстрацеллюлярного матрикса. Объем кардиомиоцитов у мышей с генетически обусловленным отсутствием РВД (нокаутных по РВД) был больше по сравнению с контролем [31]. Добавление КТ к культуре клеток миокарда желудочков новорожденных крыс ингибировало их пролиферацию, сопровождалось снижением уровня белка проонкогена с-тус и концентрации протеина ядерных антигенов к пролиферирующим миоцитам [40]. Эти данные подтверждают факт влияния ВД на уровень экспрессии генов в миоцитах, ответственных за синтез веществ, участвующих в пролиферации и гипертрофии. При использовании такой же культуры миоцитов новорожденных крыс другие исследователи обнаружили, что 1,25-вита-мин Б3 подавляет вызванную эндотелином гипертрофию миоцитов, а также связанную с ней экспрессию актина и гена атриального натрийуретичес-кого пептида [41]. Последний эффект КТ подтверждают и данные других авторов [40]. Получены также сведения, показывающие, что назначение одного из дериватов Б-гормона (парикаль-цитола) крысам со спонтанной гипертензией, находящимся на высокосолевой диете, приводит к снижению накопления коллагена в миокарде [39, 37], который, в свою очередь, является важным фактором интерстициального ремоделирования сердца, формирования гипертрофии и диастоличес-кой дисфункции миокарда [43, 44].
Дефицит ВД может играть важную роль и в патогенезе сердечной недостаточности (СН). А 21йегтапп с соавт. [45] показали, что более высокий уровень ^терминального атриального натрий-уретического пептида, который является биохимическим предиктором тяжести СН и гипертрофии миокарда, у пациентов с СН II и выше функционального класса вне зависимости от возраста (старше или моложе 50 лет) ассоциируется с более низкими значениями КД и КТ сыворотки крови по сравнению с группой здоровых лиц. Эти же авторы обнаружили, что низкие значения КТ в крови связаны с риском неблагоприятных исходов у больных с терминальной СН [46]. Еще в одном клиническом исследовании были получены данные о прямой связи между толерантностью к физической нагрузке у пациентов с СН и уровнем КД сыворотки [47]. Связь уровня ВД с СН подтверждают и наши данные: у больных с ХБП 1-4 стадий концентрация КД в сыворотке крови была ниже при наличии СН II и выше функционального класса (рис.1).
Механизмы влияния ВД на сократительную функцию миокарда многообразны и не раскрыты полностью. В экспериментах с животными и кле-
нет (п=12) есть (п=22)
Сердечная недостаточность
Рис.1. Уровни кальцидиола в группах больных с ХБП, различающихся по наличию сердечной недостаточности ^=0,004). Показаны средние значения. Вертикальные линии отражают 95% доверительный интервал.
точными культурами миоцитов было доказано, что ВД оказывает несколько биологических эффектов на миокард, причем влияет как прямо, так и косвенно за счет снижения уровня ПТГ и повышения концентрации Са крови [48, 49, 50]. Позитивное влияние ВД на сократимость отчасти объясняется Са-зависимым механизмом, так как поступление Са в миоциты частично регулируется ВД [48]. Кроме того, КТ изменяет сократимость кардио-миоцитов за счет модификации тканевого распределения цепей миозина [49]. В исследованиях с культурой клеток миокарда новорожденных крыс было показано, что ВД ингибирует пролиферацию [49], гипертрофию [41] и созревание миоцитов [50]. Как было отмечено выше, способствовать развитию СН может отложение коллагена в межклеточном пространстве миокарда, более выраженное при дефиците ВД [39, 37]. Кроме того, КТ модулирует сократительную функцию миокарда и в этом важную роль играет протеинкиназа С [51]. В одной работе с использованием изолированных сердец крыс [51] авторы показали, что острый эффект КТ на миоциты заключатся в снижение пикового укорочения, ускорении сокращения и расслабления миоцитов в течение 5 минут после введения активной формы ВД, причем этот процесс осуществлялся при участии протеинкиназы, фосфорилирую-щей основные регуляторные протеины. При длительном назначении ВД наблюдается продолжительное ускорение расслабления миоцитов, не зависимое от протеинкиназы. Можно предположить, что длительный позитивный эффект Б-гормона заключается в улучшении функции расслабления миокарда.
ВД способен оказывать значительное влияние на развитие атеросклероза. Так, в наших исследованиях мы определили, что в группе больных с
более 37,5 (п=26) менее 37,5 (п=2)
25(ОН)Ц пмоль/л
Рис.2. Зависимость толщины КИМ от уровня кальцидиола сыворотки ^=0,003). Показаны средние значения. Вертикальные линии отражают 95% доверительный интервал.
низким уровнем КД была больше толщина комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, характеризующая выраженность атеросклероза (рис. 2).
Роль ВД в генезе атеросклероза подтверждает клиническое наблюдение о повышенном риске развития инфаркта миокарда и инсульта у пожилых лиц с низким поступлением ВД с пищей и сниженным уровнем КТ в сыворотке крови [52].
В настоящее время известно, что ключевым механизмом атерогенеза является воспаление, тесно связанное с активацией клеток иммунной системы: Т-лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток, обладающих рецепторами к КТ на клеточной мембране [53, 54, 55]. В ответ на отложение в интиме окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ТЪ-1 лимфоциты начинают продуцировать интерферон гамма (№N-7) - потенциальный активатор макрофагов. Активированные макрофаги, в свою очередь, синтезируют ГЬ-1р, ГЬ-б и Т№-а. Данные цитокины интенсифицируют процессы инфильтрации интимы моноцитами, активируют матриксные металлопротеиназы (ММП). С другой стороны, лимфоциты ТЪ-1 тормозят активность ТЪ-2 лимфоцитов, продуцирующих ГЬ-10, который сдерживает активацию макрофагов [55]. Эти факторы вносят вклад в пролиферацию гладкомы-шечных клеток и образование бляшек, повышение синтеза и освобождение позитивных острофазовых белков, таких как С-реактивный белок (СРБ), амилоид А и снижение продукции негативных острофазовых белков (альбумина и трансферрина) [53] . Не случайно, как было показано во многих клинических исследованиях, СРБ является предиктором развития атеросклероза и его осложнений [53].
Благодаря своим иммунорегулирующим эффектам [5б] ВД подавляет воспаление, воздействуя на иммунные клетки, имеющие РВД. Модулируя фун-
кцию дендритных клеток, представляющих антигены, он приводит к уменьшению продукции про-воспалительных цитокинов [57]. ВД подавляет активность ядерного транскрипционного фактора kB (NF-kB), играющего значительную роль в клеточном ответе на различные стимулы, повышает продукцию IL-10, снижает уровни IL-6, IL-12, INF-y и TNF-a, что приводит к такому профилю цитокинов, при котором воспаление выражено меньше [56]. D-гормон также снижает пролиферацию глад-комышечных клеток сосудов, что может иметь значение не только в атерогенезе, но и в патогенезе АГ [58].
ВД модулирует также экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММП) [59]. Данные энзимы соединительной ткани секретируются активированными макрофагами при воспалении и участвуют в ремоделировании сосудистой стенки. ММП расщепляют коллаген атеро склеротических бляшек, что способствует их разрыву и тромбозу [53, 54, 55]. PM Timms с соавт. [59] определили зависимость между уровнем СРБ, ММП-9, тканевым ингибитором металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) и КД сыворотки крови в общей популяции. Авторы обнаружили, что уровень ММП-9 обратно коррелировал с концентрацией КД в сыворотке крови. С помощью множественного регрессионного анализа было установлено, что уровень последнего был обратно связан только с концентрацией ММП-9 и СРБ. После лечения холекальциферолом в течение года у пациентов восстановился уровень ВД в крови и значительно снизились значения СРБ и активность MMP-9, ТИМП-1 [59]. Таким образом, D-гормон способен подавлять различные механизмы воспаления, лежащие в основе атеросклероза, а его дефицит может ассоциироваться с нестабильным состоянием атеросклеротической бляшки.
В течение длительного времени считалось, что терапия ВД может ускорять кальциноз мягких тканей и сосудов за счет повышения концентраций Са и Р в сыворотке вследствие усиления их всасывания в кишечнике. Есть данные, что избыток ВД вызывает гиперкальциемию и сосудистый кальци-ноз, приводящий к снижению выживаемости и повышению частоты госпитализаций [60, 61]. Тем не менее, в опытах на мышах было показано, что применение ВД (кальцитриола и парикальцитола) в дозах, достаточных для подавления вторичного гиперпаратиреоза, предотвращало кальцификацию аорты [62]. В одном из клинических исследований была обнаружена обратная зависимость между концентрацией КТ в крови и выраженностью каль-циноза коронарных сосудов у пациентов без ХБП [63].
нет (п=20) есть (п=9)
Кальциноз клапанов
Рис. 3. Уровень кальцидиола в группах пациентов, различающихся по наличию кальциноза клапанов сердца ^=0,026). Показаны средние значения. Вертикальные линии отражают 95% доверительный интервал.
нет (п=16) есть (п=6)
Кальциноз клапанов
Рис. 4. Уровень кальцитриола в группах пациентов, различающихся по наличию кальциноза клапанов сердца ^=0,044). Показаны средние значения. Вертикальные линии отражают 95% доверительный интервал.
Есть основания предположить наличие И-об-разной зависимости между концентрацией ВД и выраженностью кальциноза мягких тканей и сосудов, которая означает, что при очень низких и чрезмерно высоких значениях ВД кальциноз усиливается, а при оптимальных значениях - замедляется [64].
Уровень ВД влияет на развитие кальцификации не только сосудов, но и сердечных клапанов. Так, мы обнаружили, что у пациентов с ХБП 2-4 стадий, имеющих кальциноз сердечных клапанов (митрального, аортального или обоих), значения КД и КТ в сыворотке крови были ниже (рис. 3, 4).
В патогенезе атеросклероза значительную роль играет эндотелиальная дисфункция. В опытах на животных было показано, что применение атеро-генной диеты приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии мононуклеарных лимфоцитов
(VCAM-1) на эндотелиальной поверхности, что рассматривается как ранний и необходимый этап патогенеза атеросклероза [65]. Этот процесс способствует адгезии воспалительных клеток, выделению ими цитокинов и поступлению липидов в сосудистую стенку. Известно, что клетки эндотелия обладают способностью экспрессировать фермент 1 а-гидроксилазу, и, следовательно, способны синтезировать D-гормон местно, из циркулирующего предшественника - КД. В ряде исследований было показано, что D-гормон снижает адгезивные свойства эндотелия. Так, в культуре клеток добавление КТ вызывало уменьшение концентрации VCAM-1 и молекул межклеточной адгезии (IACAM-1) [66]. КТ ингибировал индуцированную цитокинами экспрессию ICAM-1 в клетках проксимальных канальцев [67], подавлял экспрессию VCAM-1 эндотелиоцитами in vitro [68]. При исследовании 3258 пациентов с клинически значимым атеросклерозом была обнаружена обратная зависимость между концентрацией КД и уровнями молекул адгезии в крови (VCAM-1 и IACAM-1) [69]. Есть также данные о позитивной связи между уровнями КД и тканевого активатора плазминогена, что может указывать на профиб-ринолитический эффект ВД, хотя клиническая значимость его требует уточнения [70].
Как известно, важнейшими факторами риска развития и прогрессирования атеросклероза являются сахарный диабет и инсулинорезистентность (снижение реакции инсулинчувствительных тканей к действию инсулина при его достаточной концентрации в крови). По данным многочисленных исследований для нормальной секреции инсулина необходим достаточный уровень КТ. р-клетки поджелудочной железы имеют РВД, что указывает на участие ВД в секреции инсулина. Экспериментальные исследования показали, что снижение уровня ВД может приводить как к инсулинорезистентнос-ти, так и к снижению секреции инсулина [71]. Замечено, что с возрастом уровень глюкозы крови и частота сахарного диабета повышаются [72], а уровень КД падает [73]. В одном исследовании было показано, что у иммигрантов из Южной Азии, находящихся в Великобритании, сахарный диабет встречался чаще, а содержание инсулина сыворотки, измеренное после нагрузки глюкозой было в 2 раза выше, чем у местного населения [74]. При интерпретации этих данных следует учитывать тот известный факт, что образование ВД в пигментированной коже происходит менее интенсивно. Есть данные, что у женщин в менопаузе при низких значениях КД сыворотки наблюдается более высокий уровень гликемии [75]. При проведении глюко-
Механизмы, лежащие в основе кардиопро-тективных эффектов витамина D
1. Антагонизм к РАС
2. Антипролиферативный
3. Улучшение сократительной способности миокарда
4. Противовоспалительный
5. Антиатерогенный
6. Антидиабетический
зотолерантного теста подъем концентрации глюкозы в крови был значительнее у пожилых людей с более низким уровнем КД крови [76]. Приведенные данные позволяют предположить, что недостаточность КД может являться фактором риска снижения толерантности к глюкозе. При выполнении глюкозотолерантного теста у молодых здоровых лиц была обнаружена обратная зависимость между концентрацией КД сыворотки и уровнями глюкозы натощак, на 90, 120 минутах теста и прямая зависимость с показателем чувствительности к инсулину [77]. Следовательно, при низком уровне КД повышается риск развития резистентности к инсулину и формирования метаболического синдрома. Многие исследователи доказали, что у пациентов с ХБП определяется инсулинорезистент-ность [78, 79], которая сопровождается гиперинсу-линизмом и снижением толерантности к глюкозе [80]. Вместе с тем хорошо известно, что у пациентов с ХБП по мере прогрессирования заболевания снижается уровень КТ [81]. Поэтому можно предположить, что инсулинорезистентность в этой группе пациентов связана с дефицитом ВД. Действительно, такая зависимость была обнаружена М СИопсо1 с соавт. [82], которые показали на большом материале (14679 пациентов с ХБП), что функция почек и уровень ВД были независимо и обратно связаны с инсулинорезистентностью. Дефицит КД, нарастающий по мере прогрессирования ХБП и способствующий развитию инсулинорезис-тентности и гипергликемии, вносит вклад в прогрес-сирование сердечно-сосудистых болезней.
Подводя итог, можно сделать вывод, что ВД
Рис. 6. Гипотетическая модель влияния витамина D на сердечно-сосудистую систему.
оказывает благоприятное влияние на сердечнососудистую систему путем реализации многих механизмов, помимо регуляции фосфорно-кальци-евого баланса (таблица).
D-гормон, благодаря этим эффектам, оказывает кардиопротективное действие, состоящее в торможении атерогенеза, замедлении развития сосудистой и клапанной кальцификации, снижении АД, улучшении процессов сокращения и расслабления миокарда, уменьшении выраженности ГЛЖ (рис.6). Все это приводит к замедлению прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и к улучшению выживаемости пациентов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(5 Suppl 3):S112-119
2. Vanholder R, Massy Z, Argiles A et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005;20(6):1048-1056
3. Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA et al. The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory properties revealed. J Bone Miner Res 1998;13(3):325-349
4. O'Connell TD, Simpson RU. Immunochemical identification of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor protein in human heart. Cell Biol Int 1996;20(9):621-624
5. Sandgren ME, Bronnegard M, DeLuca HF. Tissue distribution of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in the male rat. Biochem Biophys Res Commun 1991; 181(2):611-616
6. Levin A, Li YC. Vitamin D and its analogues: do they protect against cardiovascular disease in patients with kidney disease? Kidney Int 2005;68(5):1973-1981
7. Blacher J, Guerin AP, Pannier B et al. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 2001;38(4):938-942
8. Adragao T, Pires A, Lucas C et al. A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19(6):1480-1488
9. Goldsmith DJ, Covic A, Sambrook PA, Ackrill P. Vascular calcification in long-term hemodialysis patients in a single unit: a retrospective analysis. Nephron 1997;77(1):37-43
10. Milliner DS, Zinsmeister AR, Lieberman E, Landing B. Soft tissue calcification in pediatric patients with end-stage renal disease. Kidney Int 1990;38(5):931-936
11. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005;16(4):1115-1125
12. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA et al. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int 2006;70(10):1858-1865
13. Shoji T, Shinohara K, Kimoto E et al. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1alpha-hydroxy vitamin D3 users in a haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2004;19(1):179-184
14. Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease. Arch Intern Med 2008;168(4):397-403
15. Ravani P, Malberti F, Tripepi G et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Int 2009;75(1):88-95
16. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008;117(4):503-511
17. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular
mortality. Arch Intern Med 2008;168(12):1340-1349
18. McCarron DA, Morris CD. The calcium deficiency hypothesis of hypertension. Ann Intern Med 1987;107(6):919-922
19. Jorde R, Svartberg J, Sundsfjord J. Serum parathyroid hormone as a predictor of increase in systolic blood pressure in men. J Hypertens 2005;23(9):1639-1644
20. Resnick LM, Muller FB, Laragh JH. Calcium-regulating hormones in essential hypertension. Relation to plasma renin activity and sodium metabolism. Ann Intern Med 1986; 105(5): 649-654
21. Burgess ED, Hawkins RG, Watanabe M. Interaction of 1,25-dihydroxyvitamin D and plasma renin activity in high renin essential hypertension. Am J Hypertens 1990; 3(12 Pt 1):903-905
22. Park CW, Oh YS, Shin YS et al. Intravenous calcitriol regresses myocardial hypertrophy in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 1999;33(1):73-81
23. Kristal-Bohen E, Froom P, Harari G et al. Association of calcitriol and blood pressure in normotensive men. Hypertension 1997; 30:1289-1294
24. Lind L, Hanni A, Lithell H et al. Vitamin D is related to blood pressure and other cardiovascular risk factors in middle-aged men. Am J Hypertens 1995;8(9):894-901
25. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW et al. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(4):1633-1637
26. Lind L, Wengle B, Wide L, Ljunghall S. Reduction of blood pressure during long-term treatment with active vitamin D (alphacalcidol) is dependent on plasma renin activity and calcium status. A double-blind, placebo-controlled study. Am J Hypertens 1989;2(1):20-25
27. Krause R, Buhring M, Hopfenmuller W et al. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 1998;352(9129):709-710
28. Li YC, Kong J, Wei M et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002;110:229-238
29. Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem 2003 1;88(2):327-331
30. Kong J, Qiao G, Zhang Z et al. Targeted vitamin D receptor expression in juxtaglomerular cells suppresses renin expression independent of parathyroid hormone and calcium. Kidney Int 2008;74(12):1577-1581
31. Xiang W, Kong J, Chen S et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288(1):E125-132
32. Kong J, Li YC. Effect of ANG II type I receptor antagonist and ACE inhibitor on vitamin D receptor-null mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285(1):R255-261
33. Freundlich M, Quiroz Y Zhang Z et al. Suppression of renin-angiotensin gene expression in the kidney by paricalcitol. Kidney Int 2008;74(11):1394-1402
34. McGonigle RJ, Fowler MB, Timmis AB et al. Uremic cardiomyopathy: potential role of vitamin D and parathyroid hormone. Nephron 1984;36(2):94-100
35. Kim HW, Park CW, Shin YS et al. Calcitriol regresses cardiac hypertrophy and QT dispersion in secondary hyperparathyroidism on hemodialysis. Nephron Clin Pract 2006;102(1):c21-29
36. Bodyak N, Ayus JC, Achinger S et al. Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(43):16810-16815
37. Mancuso P, Rahman A, Hershey SD et al. 1,25-Dihydroxyvitamin-D3 treatment reduces cardiac hypertrophy and left ventricular diameter in spontaneously hypertensive heart failure-prone (cp/+) rats independent of changes in serum leptin. J Cardiovasc Pharmacol 2008;51(6):559-564
38. Weishaar RE, Simpson RU. The involvement of the endocrine system in regulating cardiovascular function: emphasis on vitamin D3. Endocr Rev 1989;10(3):351-365
39. Weishaar RE, Kim SN, Saunders DE, Simpson RU. Involvement of vitamin D3 with cardiovascular function. III. Effects on physical and morphological properties. Am J Physiol 1990; 258(1 Pt 1):E134-142
40. O'Connell TD, Berry JE, Jarvis AK et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy. Am J Physiol 1997;272(4 Pt 2):H1751-1758.
41. Wu J, Garami M, Cheng T, Gardner DG. 1,25(OH)2 vitamin D3, and retinoic acid antagonize endothelin-stimulated hypertrophy of neonatal rat cardiac myocytes. J Clin Invest 1996; 97(7):1577-1588
42. Li Q, Gardner DG. Negative regulation of the human atrial natriuretic peptide gene by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Biol Chem 1994;269(7):4934-4939
43. Smeets PJ, Teunissen BE, Willemsen PH et al. Cardiac hypertrophy is enhanced in PPAR alpha-/- mice in response to chronic pressure overload. Cardiovasc Res 2008;78(1):79-89
44. Ouzounian M, Lee DS, Liu PP. Diastolic heart failure: mechanisms and controversies. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5(7):375-386
45. Zittermann A, Schleithoff SS, Tenderich G et al. Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure? J Am Coll Cardiol 2003;41(1):105-112
46. Zittermann A, Schleithoff SS, Gotting C et al. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels. Eur J Heart Fail 2008;10(3):321-327
47. Boxer RS, Dauser DA, Walsh SJ et al. The association between vitamin D and inflammation with the 6-minute walk and frailty in patients with heart failure. J Am Geriatr Soc 2008; 56(3):454-461
48. Walters MR, Ilenchuk TT, Claycomb WC. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates 45Ca2+ uptake by cultured adult rat ventricular cardiac muscle cells. J Biol Chem 1987;262(6):2536-2541
49. O'Connell TD, Berry JE, Jarvis AK et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy. Am J Physiol 1997;272(4 Pt 2):H1751-H1758
50. O'Connell TD, Giacherio DA, Jarvis AK, Simpson RU. Inhibition of cardiac myocyte maturation by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology 1995;136(2):482-488.
51. Green JJ, Robinson DA, Wilson GE et al. Calcitriol modulation of cardiac contractile performance via protein kinase C. J Mol Cell Cardiol 2006;41(2):350-359
52. Marniemi J, Alanen E, Impivaara O et al. Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15(3):188-197
53. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107(3):499-511
54. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126
55. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: the road ahead. Cell 2001;104(4):503-516
56. Mathieu C, Adorini L. The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol Med 2002;8(4):174-179
57. Xing N, L Maldonado ML, Bachman LA et. Distinctive dendritic cell modulation by vitamin D(3) and glucocorticoid pathways. Biochem Biophys Res Commun 2002;297(3):645-652
58. Carthy EP, Yamashita W, Hsu A, Ooi BS. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and rat vascular smooth muscle cell growth. Hypertension 1989;13(6 Pt 2):954-959
59. Timms PM, Mannan N, Hitman GA et al. Circulating MMP9, vitamin D and variation in the TIMP-1 response with VDR genotype: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? QJM 2002;95(12):787-796
60. Goldsmith DJ, Covic A, Sambrook PA, Ackrill P. Vascular calcification in long-term haemodialysis patients in a single unit: a retrospective analysis. Nephron 1997;77(1):37-43
61. Milliner DS, Zinsmeister AR, Lieberman E, Landing B. Soft tissue calcification in pediatric patients with end-stage renal disease. Kidney Int 1990;38(5):931-936
62. Mathew S, Lund RJ, Chaudhary LR et al. Vitamin D Receptor Activators Can Protect against Vascular Calcification. J Am Soc Nephrol 2008;19(8):1509-1519
63. Watson KE, Abrolat ML, Malone LL et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation 1997;96(6):1755-1760
64. Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer R. Vitamin D and vascular calcification. Curr Opin Lipidol 2007;18(1):41-46
65. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr, Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium. Arterioscler Thromb 1993;13(2):197-204
66. Martinesi M, Bruni S, Stio M, Treves C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced adhesion molecule expression in endothelial cells. Cell Biol Int 2006;30(4):365-375
67. Weinreich T, Wuthrich RP, Booy C, Binswanger U. Suppression of ICAM-1 expression in renal proximal tubular cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Kidney Blood Press Res 2001; 24(2):92-98
68. Kaneko A, Suzuki S, Hara M et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 suppresses the expression of the VCAM-1 receptor, VLA-4 in human leukemic HL-60 cells. Biochem Biophys Res Commun 1999;255(2):371-376
69. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008;168(12):1340-1349
70. Jorde R, Haug E, Figenschau X Hansen JB. Serum levels of vitamin D and haemostatic factors in healthy subjects: the Tromso study. Acta Haematol 2007;117(2):91-97
71. Boucher BJ. Inadequate vitamin D status: does it contribute to the disorders comprising syndrome 'X'? Br J Nutr 1998;79(4):315-327
72. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of
diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21(4):518-524
73. McKenna MJ. Differences in vitamin D status between countries in young adults and the elderly. Am J Med 1992;93(1):69-77
74. McKeigue PM, Marmot MG, Syndercombe Court YD et al. Diabetes, hyperinsulinaemia, and coronary risk factors in Bangladeshis in east London. Br Heart J 1988;60(5):390-396
75. Need AG, O'Loughlin PD, Horowitz M, Nordin BE. Relationship between fasting serum glucose, age, body mass index and serum 25 hydroxyvitamin D in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62(6):738-741
76. Baynes KC, Boucher BJ, Feskens EJ, Kromhout D. Vitamin D, glucose tolerance and insulinaemia in elderly men. Diabetologia 1997;40(3):344-347
77. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004;79(5):820-825
78. De Fronzo RA, Alvestrand A, Smith D et al. Insulin resistance in uremia. J Clin Invest 1981;67(2):563-568
79. Chen J, Muntner P, Hamm LL et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephrol 2003;14(2):469-477
80. Feneberg R, Sparber M, Veldhuis JD et al. Altered temporal organization of plasma insulin oscillations in chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(5):1965-1973
81. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1):31-38
82. Chonchol M, Scragg R. 25-Hydroxyvitamin D, insulin resistance, and kidney function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Kidney Int 2007;71(2):134-139
Поступила в редакцию 11.11.2008 г.
Принята в печать 10.02.2009 г.
