CC BY
30
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
■ ГИПЕРТЕНЗИЯ
УДК 616.12-008.331.1-085:616.126-31
КОВАЛЬ С.М., РеЗН1КЛ.А., юшко к.о.
ДУ«НацональнийнституттерапИiM. Л.Т. Малоi НАМН Укра'ни», м. Харшв
ВПЛИВ СУЧАСНО1 nn0^niAEMi4H0'i ТА АНТИППЕРТЕНЗИВНО1 ТЕРАПП НА РЕМОДЕЛЮВАННЯ СОННИХ АРТЕРМ У ХВОРИХ НА АРТЕРiАЛЬНУ ППЕРТЕНЗЮ
Резюме. В оглядi наведет результати анализу лтературних джерел щодо можливостей терапевтичног корекщ ремоделювання сонних артерш у хворих на артерiальну гпертензт. Викладеш дат як клтч-них, так i проспективних багатоцентровихрандомизованих до^джень про вплив гiполiпiдемiчноiта ан-тигтертензивног терапи на товщину комплексу iнтима-медiа та розвиток атеросклерозу каротидних судин. Показано, що найбiльшi антиремоделюючi властивостi мають статини останнього поколшня, антагошсти кальцт пролонгованог дп, iнгiбiтори ангютензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторiв ангютензину II типу.
Ключовг слова: статини, антигшертензивна тератя, комплекс iнтима-медiа, атеросклероз сонних артерш.
Ремоделювання судинно! стшки е компенсатор-но-пристосувальною реакшею у вгдповгдь на трива-ле пгдвищення артерiального тиску (АТ). При роз-витку та прогресуванш артерГально! гшертензп (АГ) структурно-функцюнальш змши вгдбуваються в усГх типах судин — вгд мшроциркуляторного русла до великих судин, зокрема аорти. На сучасному еташ до-слгдження проблеми розвитку та прогресування АГ найбгльша увага придшяеться вивченню особливос-тей ремоделювання саме магiстральних судин, зокрема сонних артерш.
У кшшчнш та науковш практицi найчастше ви-користовуються неiнвазивнi засоби оцшки стану судинного ремоделювання, до яких належить, перш за все, ультразвукове дослгдження (УЗД) загальних сонних артерш (ЗСА). Таке дослгдження дае можли-вiсть виявлення в ЗСА ознак як гшертрофп судинно! стiнки, коли визначаеться товщина комплексу шти-ма-медiа (Т1М), так i атеросклеротичного ураження судин (визначаеться наявшсть i величина атероскле-ротичних бляшок).
Безсимптомне та гемодинамiчно незначуще збiльшення Т1М ЗСА асоцiюеться зi зростанням ри-зику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ [1]. За результатами дослгдження ELSA встановлено, що наявшсть i судинно! гшертрофп (значення Т1М ЗСА), i атеросклеротичного ураження сонних артерш (значення Т1М у бГфуркацп), негативно впливае на прогноз у хворих на АГ неза-лежно вгд рiвня АТ [2]. При аналiзi результатiв 8 до-слгджень (загальна кiлькiсть пацiентiв — 37 197 ошб)
W. Matthias та сшвавт. (2007) показали, що рiзниця в Т1М у 0,1 мм супроводжуеться збшьшенням ризику розвитку шфаркту мiокарда з 10 до 15 %, ризику розвитку шсульту — з 13 до 18 % [3].
Збшьшення Т1М спостерГгаеться не лише при АГ та атеросклероз^ але й при цукровому дiабетi (ЦД) 2-го типу. Так, до метааналiзу G. Brohall та сшвавт. (2005) увшшли результати 23 дослгджень iз загаль-ною кшьшстю хворих 24 111 (з них 4019 пащенпв мали ЦД 2-го типу, 1110 — порушення толерант-ностi до глюкози). У 20 iз 21 дослiдження у хворих на ЦД 2-го типу Т1М ЗСА була бшьшою, нiж у осГб без порушень вуглеводного обмшу (розрахункова середня рiзниця в TIM становила 0,13 мм). У 3 iз 9 дослгджень пацiенти з порушеною толерантнiстю до глюкози мали значно бшьшу Т1М сонно! арте-рп порiвняно з особами без порушень вуглеводного обмшу (розрахункова середня рГзниця в Т1М становила 0,04 мм). При цьому вГдносний ризик розвитку шфаркту мюкарда та шсульту в груш хворих на ЦД 2-го типу збшьшувався майже на 40 % [4]. За даними C.S. Seon та сшвавт. (2011), у хворих Гз уперше встановленим ЦД 2-го типу без ознак сер-цево-судинних захворювань показник Т1М сонних артерш корелював Гз розрахунковим 10-рГчним ри-зиком розвитку ГшемГчно! хвороби серця (1ХС) за Фремшгемською шкалою (р < 0,001) та шсульту (р < 0,001) [5].
© Коваль С.М., Резнгк Л.А., Юшко К.О., 2013 © «Артер1альна ппертензш», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
Сьогодш доведено, що ефективна патогенетична терашя може не тiльки гальмувати подальше збшь-шення Т1М, але й викликати зменшення цього по-казника. Результати бiльшостi з проведених УЗД свщ-чать про можливють досягнення регресу судинного ремоделювання шд впливом гiполiпiдемiчно! терапй. Бiльше того, за даними метааналiзу M.A. Espeland та сшвавт. (2005) (7 клшчних дослiджень), динамь ку Т1М ЗСА можна розглядати як сурогатну кшце-ву точку ризику розвитку серцево-судинних подш у клшчних випробуваннях статишв [6], а ознаки прогресування каротидного атеросклерозу в умовах адекватно! гiполiпiдемiчно! терапй' вiдповiдають по-двоенню кардюваскулярного ризику [7].
У подвiйному слшому рандомiзованому досль дженнi ACAPS було показано, що призначення ло-вастатину у добовш дозi 20—40 мг як чоловшам, так i жшкам iз безсимптомним атеросклерозом сонних артерш (встановленим за даними УЗД) та помiрно збiльшеним рiвнем холестерину лшопроте!шв низь-ко! щiльностi (ХС ЛПНЩ) протягом 12 мiсяцiв ль кування призводило до вiрогiдного зменшення Т1М ЗСА, що супроводжувалось зменшенням частоти основних кардюваскулярних подiй та смертност [8].
Численна доказова база з позитивного впливу на ремоделювання каротидних артерш належить пра-вастатину. У дослщженш KAPS 447 чоловiкiв вшом вiд 44 до 65 рошв протягом 3 рокiв отримували або правастатин у добовш дозi 40 мг, або плацебо. Про-гресування ураження Т1М у групi правастатину було на 45 % меншим (0,017 мм/рк:), нiж у груш плацебо (0,031 мм/рш) (р = 0,005) [9]. У чоловшв i жiнок iз безсимптомною гiперхолестеринемiею правастатин зупиняв прогресування каротидного атеросклерозу за даними показника Т1М сонних артерш (досль дження CAIUS) [10]. За результатами дослщження PLAC II, прийом правастатину сприяв зменшенню Т1М у чоловiкiв та жiнок iз атеросклерозом ЗСА на 35 % [11], а за результатами 2^чного подвшного слiпого плацебо-контрольованого проспективного дослщження REGRESS — ефективно зменшував показник Т1М сонних артерiй у чоловтв iз 1ХС та вмiстом загального холестерину у кровi вiд 4 до 8 ммоль/л [12].
Y. Sawayama та сшвавт. (2002) провели порiвняль-ний аналiз гiполiпiдемiчних та антиатеросклеротич-них властивостей правастатину та шшого гшолшще-мiчного засобу — пробуколу (дослщження FAST). У дослщженш взяли участь 246 безсимптомних пашен-тiв iз гiперхолестеринемiею (середнiй вш — 66 рокiв), якi були розподшеш на три групи: 82 особи протягом двох роыв отримували пробукол у дозi 500 мг/добу, 83 особи — правастатин у дозi 10 мг/добу, 81 паш-ент увшшов до контрольно! групи (тшьки дiета). Первинною кiнцевою точкою була змша Т1М ЗСА, вторинною — частота основних серцево-судинних подш. Наприкшщ дослiдження встановлено, що найбшьш ефективно рiвень ХС ЛПНЩ знижувався шд впливом правастатину (36 %), шд впливом про-
буколу цей показник знизився на 29 %, а в контроль-нш груш — на 12 % (р < 0,0001, р < 0,0001 i р < 0,05 вщповщно). I правастатин, i пробукол викликали значне зниження TIM ЗСА (-13,9 i -13,9 %, р < 0,01 i р < 0,01 вщповщно). При цьому потовщення TIM ЗСА становило 23,2 % (р < 0,05) у контрольнш груш. У дослiдженнi встановлено, що пробукол знижуе швидшсть збiльшення TIM незалежно вщ зниження ХС ЛПНЩ. Крiм того, частота серцево-судин-них подiй була значно меншою в групi пробуколу (2,4 %), шж у контрольнiй групi (13,6 %) (р = 0,0136) [13].
У дослщженш ASAP (325 хворих iз шмейною ri-перхолестеринемiею) показано, що лише штенсивна гiполiпiдемiча терашя з агресивним зниженням рiв-ня ХС ЛПНЩ супроводжуеться регресом TIM ЗСА. Прийом аторвастатину у дозi 80 мг протягом 2 рошв сприяв зменшенню TIM у ще! категорп хворих на 0,031 мм (р = 0,0017), у той самий час при прийо-мi симвастатину у дозi 40 мг на добу цей показник збтьшився на 0,036 мм (р = 0,0005). При цьому в груш аторвастатину спостериалось бшьш суттеве зниження рiвня ХС ЛПНЩ у кровi порiвняно з гру-пою симвастатину, а рiвень холестерину лiпопроте!-шв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ) збшьшився в обох групах. Обидва препарати однаково добре переноси-лися хворими [14].
Уперше порiвняння ефективностi двох гшолшь демiчних засобiв у комбшаци зi статином (нiацин уповiльненого вившьнення та езетимiб) було про-ведене у дослщженш ARBITER. У пашенпв iз ви-соким серцево-судинним ризиком при ХС ЛПНЩ < 2,6 ммоль/л i ХС ЛПВЩ < 1,3-1,4 ммоль/л ком-бшована лшщознижуюча терапiя «статин + нi-ацин» уповiльненого вивiльнення була бiльш ефективною порiвняно з комбiнацiею «статин + езетимiб». Додавання нiацину до статину призводило до регресу TIM сонних артерш — середньо! TIM на -0,0102 ± 0,0026 мм (р < 0,001), а максимально! TIM — на -0,0124 ± 0,0036 мм (р = 0,001) та зменшення частоти серцево-судинних ускладнень. Навпаки, при призначенш статину в комбшаци з езетимiбом був виявлений несподiваний зв'язок мiж зниженням рiвня ХС ЛПНЩ та прогресуванням атеросклерозу за даними дослщження TIM [15].
На особливу увагу заслуговуе проблема уповшь-нення темшв прогресування каротидного атеросклерозу у хворих на ЦД 2-го типу. У рандомiзованому плацебо-контрольованому подвшному слшому кль шчному дослiдженнi за участю хворих на ЦД 2-го типу не було досягнуто зменшення TIM ЗСА. Як ri-полiпiдемiчний зааб використовували церивастатин у добовiй дозi 0,4 мг, а з серпня 2001 року, коли церивастатин був вщкликаний з ринку, — симвастатин у добовш дозi 20 мг. Первинною кшцевою точкою була змша середньо! загально! TIM ЗСА, вимiрювана у В-режимi ультразвуку. Загальна TIM сонних артерш у вихщному сташ становила 0,780 мм у груш плацебо i 0,763 мм у груш статину та ютотно не змшилася пiс-
ля 2 роыв лiкування. При цьому ХС ЛПНЩ знизив-ся на 25 % у rpyni статину i збтьшився на 8 % у rpyni плацебо (p < 0,001). Серцево-судинш поди' вщбулися у 12 пацieнтiв у груш плацебо i у 2 пашенпв у груш статину (p = 0,006) [16].
Серед статишв особливе мюце займае препарат останнього поколшня — розувастатин. Дослщжен-ня JUPITER показало ефектившсть розувастатину у первиннш профшактиш серцево-судинних i це-реброваскулярних подш в оаб iз низьким ризиком розвитку [17]. В шших дослщженнях була показана здатнiсть розувастатину викликати регрес атеросклерозу в коронарних судинах [18—20]. Тому мае певний штерес вплив розувастатину на ремоделювання сонних артерш у хворих на артерiальну гшертензш.
У подвшному слшому рандомiзованому плацебо-контрольованому дослщженш METEOR оцiнювали вплив терапй' розувастатином у дозi 40 мг/добу впро-довж 24 мiсяцiв на Т1М ЗСА в осiб iз низьким ризиком 1ХС, 10^чним ризиком за Фремiнгемською шкалою менше 10 %, помiрним пiдвищенням рiвня ХС ЛПНЩ та субклiнiчним каротидним атеросклерозом за даними УЗД у В-режимi (Т1М > 1,2 мм i < 3,5 мм). У дослщження було включено 984 паш-енти. В результат лкування розувастатином змь на максимально! Т1М у 12 сегментах становила —0,0014 мм/рк проти +0,0131 мм/рiк у груш плацебо, а в сегмент ЗСА — —0,0038 мм/рк проти +0,0084 мм/рк у груш плацебо. Результати досль дження METEOR показали, що активне призначен-ня розувастатину на стадп' формування атероскле-ротично! бляшки може сприяти зниженню кшькосп пацieнтiв високого ризику серцево-судинних захво-рювань у майбутньому [21].
Великий практичний штерес являють результати дослщження ORION, в якому вперше показана мож-ливiсть якiсноï змiни атероми в сонних артерiях на rai лкування розувастатином у рiзних дозах. Це було 24-мюячне рандомiзоване подвшне слiпе дослiджен-ня прогресування каротидного атеросклерозу у па-цieнтiв iз гiперхолестеринемieю, звуженням однieï з сонних артерш на 16—79 % або наявшстю бляшки з багатим на лшщи некротичним ядром за даними магштно-резонансно! терапй' (МРТ), яш отримували 5 або 40 мг розувастатину. За результатами МРТ-дослщження, терапiя розувастатином призвела до значимого скорочення ктькосп багатих на лiпiди бляшок («небезпечних» щодо розвитку iшемiчного iнсульту) на 41,4 %, у той час як загальна кшьысть атером залишилася незмiненою. На тлi терапй' розувастатином протягом 2 рошв вщзначено iстотне збiльшення кiлькостi фiброзноï тканини, що покри-ваe бляшки, на 1,8 ± 0,7 % [22].
У нещодавно закiнченому дослiдженнi JART оцшювали вплив терапй' розувастатином або пра-вастатином на уповiльнення прогресування ура-ження Т1М серед пацieнтiв японсько!' популяцй'. До дослiдження було включено 314 пацieнтiв iз гшер-холестеринемieю та максимальною Т1М > 1,1 мм.
Первинною кiнцевою точкою була процентна змша середньо!' Т1М. Дослщження було зупинено достро-ково, оскшьки терапiя розувастатином виявилася набагато ефектившшою за терапiю правастатином. Так, середнш процент змiни середньо!' Т1М через 12 мiсяцiв був 1,91 % у груш розувастатину та 5,8 % (12,0) у груш правастатину [23].
Але не лише гiполiпiдемiчна терашя викли-rae регрес судинного ремоделювання. Досягнення цшьових рiвнiв АТ e однieю з основних умов зворот-ного розвитку структурних змш серцево-судинно! системи [24]. Експериментальш данi демонструють можливiсть зворотно! динамки структурних змш судин шд впливом антигшертензивного лкуван-ня [25]. Так, у рандомiзованому подвiйному слшо-му плацебо-контрольованому дослщженш BCAPS порiвнювались ефекти малих доз метопрололу CR/ XL (25 мг один раз на день) i флувастатину (40 мг один раз на день) на прогресування Т1М сонних артерш протягом 36 мюяшв лкування у 793 m^e^ пв. Основним критерieм ефективносп лшування була динамiка середньо! Т1М ЗСА. Через 36 мюяшв лшування встановлено суттeве зменшення Т1М ЗСА в групi метопрололу (—0,023 мм/рк, р = 0,014) та в груш флувастатину (—0,009 мм/рк, р = 0,002). Частота серцево-судинних подш було нижчою в груш метопрололу — у 5 пацieнтiв, яы отримували мето-пролол, проти 13 пацieнтiв, яы отримували флува-статин (р = 0,055). При цьому в жшок iз групи флувастатину вiдмiчено зростання частоти тимчасового пдвищення ферментiв печшки [26].
За результати метааналiзу J.C. Wang та сшвавт. (2006), який об^днав 22 дослщження (9138 m^e^ тiв з АГ), найбiльш значиме зниження Т1М ЗСА спо-стерiгаeться при використаннi антагонiстiв кальцiю порiвнянно з iнгiбiторами ангiотензинперетворю-ючого ферменту (АПФ) та дiуретиками [25].
У дослщженнях PREVENT, ELSA та INSIGT та-кож доведенi найбiльшi антиремоделюкш власти-востi антагонiстiв кальцiю дипдрошридинового ряду порiвняно з iншими класами антигiпертензивних засобiв. У дослiдженнi PREVENT амлодишн вiрогiд-но вiдрiзнявся вщ плацебо за впливом на показник Т1М ЗСА та вiрогiдно знижував частоту розвитку не-стабiльноï стенокардй', хронiчноï серцево!' недостат-ностi (ХСН) та випадшв, що потребували будь-яких операцш з реваскуляризацН у дослщжених хворих. Так, у групi пацieнтiв, якi протягом 36 мiсяцiв лку-вання отримували амлодипiн, Т1М зменшилась на 0,0126 мм, а в груш плацебо збтьшилась на 0,033 мм (р = 0,007) [27]. У дослщженш ELSA порiвнюва-лись ефекти атенололу i лацидишну у хворих на АГ без додаткових факторiв ризику серцево-судинних ускладнень i наявносп ендартеректомп' (4-рiчне спо-стереження за 3700 хворими з САТ < 215 мм рт.ст. i ДАТ 95—115 мм рт.ст.). Ультразвуковий контроль середньо!' оболонки стшки сонно!' артерп' проде-монстрував вiрогiдне уповтьнення прогресування атеросклерозу сонних артерiй у груш хворих, яш
отримували лацидишн, nopiBHHHO з хворими, яким призначався атенолол. KpiM того, частота шсульпв була на 37 % нижчою на фонi прийому лацидишну, нiж серед хворих, яы приймали атенолол [28]. У до-слiдженнi INSIGT нiфедипiн GITS бшьш суттево уповiльнював розвиток каротидного атеросклерозу порiвняно з дiуретичним препаратом ко-амшозидом [29]. У дослiдженнi у хворих, яы отримували шфе-дипiн, також вщзначено бiльш повiльне збiльшення кальцифшацп' коронарних артерiй порiвняно з хворими, яы одержували дiуретик [30].
Антиремоделюкш та антиатерогеннi властивостi антагошспв ренiн-ангiотензин-альдостероновоï си-стеми — iнгiбiторiв АПФ та блокаторiв рецепторiв ангютензину II типу (БРА II) були доведет у достат-нiй кшькосп клiнiчних випробувань.
У дослiдженнi SECURE (рандомiзоване подвiйне слiпе субдослiдження у межах HOPE) 732 пащенти вшом > 55 рокiв iз захворюваннями судин або ЦД 2-го типу i мшмум ще одним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань без серцево! недостатностi отримували у середньому протягом 4,5 року або рамшрил у добовш дозi 2,5 чи 10 мг та вггамш Е у дозi 400 МО на добу, або плацебо. Швид-ысть збiльшення максимально!' TIM ЗСА була вiро-гщно нижчою у груш рамшрилу (0,0137 мм/рiк — при добовш дозi 10 мг та 0,0180 мм/рк: — при добовш дозi 2,5 мг порiвняно з такою у групi плацебо (0,0217 мм/рк) (р = 0,028). Ця рiзниця залишалась статистично значимою i при внесенш поправки на змши АТ, а також шсля поправки на багатофакторшсть. При цьому прийом вггамшу Е не впливав на прогресування атеросклерозу [31].
Декшька клшчних випробувань свшчать на ко-ристь iнгiбiторiв АПФ на вшмшу вiд дiуретикiв та бета-адреноблокаторiв, а також додавання статину до антигшертензивно! терапп'. Так, у дослшженш PHYLLIS порiвнювався вплив шпбггору АПФ фози-ноприлу (20 мг на добу) i дiуретика пдрохлорпази-ду (25 мг на добу) та ix комбiнацiй з правастатином (40 мг на добу) у 508 хворих на АГ iз гшерхолесте-ринемiею та безсимптомним атеросклерозом сонних артерш на показник TIM сонних артерш у мющ бь фуркацп'. У групi гiдроxлортiазиду спостеркалося подальше прогресування атеросклеротичних змiн на вшмшу вiд групи фозиноприлу. Комбшашя пд-роxлортiазиду з правастатином дозволяла уникнути збшьшення показника TIM [37].
Представники класу iнгiбiторiв АПФ неодно-рiднi за своею xiмiчною структурою. Тканинна ак-тивнiсть та органопротекторш характеристики того або iншого лкарського засобу з класу iнгiбiторiв АПФ залежать вiд ступеня його лшофшьносп, яка визначаеться особливостями побудови nei частинi молекули, що безпосередньо зв'язуеться з АПФ. У проспективному рандомiзованому кшшчному досль дженнi з участю 48 пацieнтiв iз уперше встановленою м'якою АГ без додаткових факторiв ризику розвитку атеросклерозу (гiперлiпiдемiï, палшня, обтяжено!
спадковостi, ЦД) був оцшений вплив двох iнгiбiторiв АПФ — зофеноприлу та еналаприлу — на атеросклероз сонних артерш. Пашенти отримували еналаприл (20 мг/добу, n = 24) або зофеноприл (30 мг/добу, n = 24). Тривалють спостереження становила 5 роыв. Зменшення Т!М пiсля 5 рокiв лкування спостерка-лось лише у груш зофеноприлу (p < 0,05). Виражеш антиатерогеннi властивостi зофеноприлу пов'язують з його шдвищеною тканинною активнiстю, що обу-мовлена наявнiстю додатково! SH-групи [33].
Порiвняннi ефекти iнгiбiторiв АПФ та БРА II були продемонстроваш у робот науковцiв з Японп', у якiй 50 пацieнтiв iз АГ були розподiленi на 3 групи: хвор^ якi отримували лозартан у добовш дозi 50 мг/добу (n = 22); хвор^ яким призначались шпбгго-ри АПФ — еналаприл у добовш дозi 5 мг або iмiда-прил у такш же добовiй дозi (n = 14) та контрольна група (n = 14). Вимiрювання Т!М ЗСА проводилось до та шсля 12-мюячного лiкування. TIM значно зменшилась у групi лозартану (з 0,87 ± 0,14 мм до 0,79 ± 0,16 мм, р < 0,05) та у груш iнгiбiторiв АПФ (з 0,81 ± 0,14 мм до 0,74 ± 0,11 мм, р < 0,05). Швид-кiсть регресу TIM ЗСА була схожа мiж двома препаратами: —0,098 ± 0,142 мм/рiк — у групi лозартану та —0,076 ± 0,118 мм/рiк — у групi iнгiбiтору АПФ. У контрольнш групi TIM ЗСА суттево не змшилася (в1д 0,90 ± 0,20 мм до 0,95 ± 0,26 мм) [34].
Дослiдження MITEC демонструе схожу анти-атерогенну ефектившсть БРА II кандесартану та дипдрошридинового антагонiсту кальцiю амлоди-пiну. Так, кандесартан у добовш дозi 8 мг, як i амлоди-шн у добовiй дозi 5 мг, однаковою мiрою зменшували темп прогресування атеросклеротичного ураження сонних артерш у хворих iз м'якою та помiрною АГ та ЦД 2-го типу. Не спостеркалось жодних сутте-вих вщмшностей у динамiцi показника Т!М ЗСА в обох групах спостереження, а регрес Т!М вiдмiчено у 52,2 % пашенпв у груш кандесартану та у 51,3 % у груш амлодишну (р = 0,908) [35]. H. Ono та сшвавт. (2008) показали, що призначення кандесартану хво-рим на АГ супроводжуеться регресом показника Т!М сонних артерш, збшьшенням продукцп' NO та змен-шенням окислювального стресу у хворих iз АГ [32].
За даними A. Ichihara та спiвавт. (2006), БРА II валсартан також не вiдрiзнявся за впливом на Т!М ЗСА вiд амлодипiну [36].
Подвшне слiпе рандомiзоване багатоцентрове дослiдження LAARS було спрямоване на порiвняння ефекпв БРА II лозартану i бета-блокатора атенололу на Т!М ЗСА у хворих iз м'якою та помiрною АГ. Через 24 мюяш лiкування i в групi лозартану (n = 142, у дозi 50 мг один раз на день), i в груш атенололу (n = 138, у дозi 50 мг один раз на день) було досягнуто зютавне зменшення Т!М ЗСА порiвняно з вихщними значеннями: —0,038 ± 0,004 мм/рш (р < 0,001) — для лозартану та —0,037 ± 0,004 мм/рiк (р < 0,001) — для атенололу. Автори припускають, що у хворих iз АГ на раншх стадiяx судинно! гiпертрофiï для досягнення регресу судинного ремоделювання важлива не стшь-
ки блокада рецепторiв до ангютензину II, скшьки зниження АТ [38]. У дослшженш SILVHIA призна-чення БРА II iрбесартану 52 хворим на АГ з ознака-ми гшертрофп' лiвого шлуночка викликало вiрогiдне зменшення показника TIM ЗСА, а використання бета-блокатора атенололу у 56 хворих супроводжу-валось суттевим збшьшенням цього показника [39]. У той самий час в шшому рандомiзованому подвш-ному слшому дослiдженнi БРА II кандесартан та бе-та-блокатор атенолол показали схожу ефектившсть у досягненш регресу TIM ЗСА у хворих на АГ напри-кшш 52-тижневого лiкування [40].
Значний позитивний вплив на стан патолопчного ремоделювання судинно! стшки i, бiльше того, на роз-мiри само! атеросклеротично! бляшки був виявлений у сери' дослшжень з використанням БРА II олмесар-тану. Так, здатнiсть БРА II олмесартану впливати на прогресування атеросклерозу була продемонстрована у дослшженш OLIVUS, за результатами якого л^ван-ня пащентав зi стабшьною стенокардieю напруження олмесартаном викликало зменшення загального та процентного об'eмiв атеросклеротичних бляшок ко-ронарних судин [41]. Одночасно у подвшному слiпому дослшженш MORE БРА II олмесартан i бета-блокатор атенолол через 2 роки лкування викликали схож! сут-тeвi позитивш змши у показнику ТМ ЗСА у хворих на АГ !з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, потовщеною TIM та атеросклеротичними бляшками в сонних артерiяx, але статистично бшьш виражена регресiя об'ему атеросклеротично! бляшки спостерiгалась лише при прийом1 олмесартану. До того ж у груш олмесартану пор1вняно з групою атенололу було вiдмiчено бшьш виражене зниження об'ему бляшки в бшьших за розм1ром атеромах [42].
Висновки
Таким чином, сучасна стратегiя лiкування хворих на АГ повинна бути спрямована на досягнення рег-ресу ремоделювання ЗСА. Серед антигшертензив-них засобiв найбiльша антиремоделююча активнiсть встановлена для антагошспв кальцiю, БРА II та ш-п6п"ор!в АПФ. При цьому такий представник групи антигшертензивних препарапв БРА II, як олмесартан, не лише уповшьнюе прогресування ураження Т!М, але й викликае регрес об'ему атеросклеротичних бляшок каротидних судин.
Результати проаналiзованиx дослшжень свшчать, що обов'язковим компонентом лшування хворих на АГ з ознаками атеросклеротичного ураження сонних артерш повинш бути статини, серед яких найбшьш ефективно уповшьнюють ремоделювання сонних артерш аторвастатин та розувастатин. Останнш, у свою чергу, залишаеться единим гiполiпiдемiчним препаратом !з достатньою доказовою базою, який здатний викликати зворотний розвиток атеросклерозу.
Список л^ератури
1. Bots M.L., Baldassarre D., Simon A., Eric de Groot, O'Leary D.H., Riley W., Kastelein J.J., Grobbee D.E. Carotid
intima-media thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations? // European Heart Journal. — 2007. — Vol. 28. — P. 398-406. doi: 10.1093/eurheartj/ehl482.
2. Zanchetti A., Hennig M., Hollweck R., Baurecht H., Bond G., Tang R., Cuspidi C., Parati G., Facchetti R., Mancia G. Baseline values but not treatment induced changes in carotid intima media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensives. Findings in the ELSA // Circulation. — 2009. — Vol. 120(12). — P. 1084-1090. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.108.773119.
3. Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L., Rosvall M., Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis// Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 459-467. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.106.628875.
4. Brohall G., Odén A., Fagerberg B. Carotid artery intima-media thickness in patients with Type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance: a systematic review // Diabet Med. — 2006. — Vol. 23(6). — P. 609-616. doi: 10.1111/j.1464-5491.2005.01725.x.
5. Seon C.S., Min K.W., Lee S.Y, Nho K.W., Park S.H., Koo B.K., Han K.A. Cardiovascular Risk Assessment with Vascular Function, Carotid Atherosclerosis and the UKPDS Risk Engine in Korean Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes// Diabetes Metab.J. — 2011. — Vol. 35(6). — P. 619-627. doi: 10.4093/ dmj.2011.35.6.619.
6. Espeland M.A., O'Leary D.H., Terry J.G., Morgan T., Evans G., Mudra H. Carotid intimal-media thickness as a surrogate for cardiovascular disease events in trials of HMG-CoA reductase inhibitors// Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine. — 2005. — Vol. 6(1). — P. 3. doi: 10.1186/1468-67086-3.
7. Spence J.D. Measurement of Intima-media thickness vs. carotid plaque: uses in patient care, genetic research and evaluation of new therapies // International Journal of Stroke. — 2006. — Vol. 1(4). — P. 216-221. doi: 10.1111/j.1747-4949.2006.00068.x.
8. Furberg C.D., Adams H.P., Applegate W.B. et al. for the ACAPS Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events // Circulation. — 1994. — Vol. 90. — P. 1679-1687. doi: 10.1161/01.CIR.90.4.1679.
9. Salonen R., Nyyssonen K., Porkkala E. et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A populationbased primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries // Circulation. — 1995. — Vol. 92. — P. 1758-1764. doi: 10.1161/01. CIR.92.7.1758.
10. Mercuri M., Bond M.G., Sirtori C.R. et al. Pravastatin reduces carotid intimamedia thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study // Am. J. Med. — 1996. — Vol. 101(6). — P. 627-634. doi:10.1016/S0002-9343(96)00333-6.
11. Crouse J.R., Byington R.P., Bond M.G. et al. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLACII) // Am. J. Cardiol. — 1995. — Vol. 75. — P. 455-459.
12. De Groot E., Jukema J.W., Montauban van Swijndregt A.D., Zwinderman A.H., Ackerstaff R.G., van der Steen A.F., Bom N., Lie K.I., Bruschke A.V. B-mode ultrasound assessment of pravastatin treatment effect on carotid and femoral artery walls
APTEPHAJIbHAH
a rHnEPTEH3HH
and its correlations with coronary arteriographic findings: a report of the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) // Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 31(7). — P. 1561-1567. doi: 10.1016/S0735-1097(98)00170-3.
13. Sawayama Y., Shimizu C., Maeda N., Tatsukawa M., Kinukawa N., Koyanagi S., Kashiwagi S., Hayashi J. Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hypercholesterolemia. Fukuoka Atherosclerosis Trial (FAST) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 39(4). — P. 610-616. doi: 10.1016/S0735-1097(01)01783-1.
14. Smilde T.J., Wissen S., Wollersheim H. et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial // Lancet. — 2001. Vol. 357. — P. 577-581. doi:10.1016/S0140-6736(00)04053-8.
15. Villines T.C., Stanek E.J., Devine P.J., Turco M, Miller M., Weissman N.J., Griffen L., Taylor A.J. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55(24). — P. 2721-2726. doi: 10.1016/j.jacc.2010.03.017.
16. Beishuizen E.D., van de Ree M.A., Jukema J.W., Tamsma J.T., van der Vijver J.C., Meinders A.E., Putter H., Huisman M.V. Two-year statin therapy does not alter the progression of intima-media thickness in patients with type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27(12). — P. 2887-2892. doi: 10.2337/diacare.27.12.2887.
17. Ridker P.M., Macfadyen J.G., Nordestgaard B.G., Koenig W., Kastelein J.J., Genest J., Glynn R.J. Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated high-sensitivity c-reactive protein and 5 %o to 10 %o and 10 %o to 20 %o 10-year risk. Implications of the Justification for Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial for «intermediate risk» // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. — 2010. — Vol. 3(5). — P. 447-452. doi: 10.1161/ CIRC0UTC0MES.110.938118.
18. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect ofvery high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial// JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 15561565. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002.
19. Hong Y.J., Jeong M.H., Hachinohe D. et al. Comparison of Effects of Rosuvastatin and Atorvastatin on Plaque Regression in Korean Patients With Untreated Intermediate Coronary Stenosis// Circ. J. — 2011. — Vol. 75. — P. 398-406. doi: 10.1253/circj.CJ-10-0658.
20. Soeda T., Uemura S., Okayama S. et al. Intensive Lipid-Lowering Therapy With Rosuvastatin Stabiliz.es Lipid-Rich Coronary Plaques (Evaluation Using Dual-Source Computed Tomography) // Circ. J. — 2011. — Vol. 75. — P. 2621-2627. doi:10.1253/circj.CJ-11-0139.
21. Crouse J.R., Raichlen J.S., Riley W.A., Evans G.W., Palmer M.K., O'Leary D.H., Grobbee D.E., Bots M.L. for the METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals with Subclinical Atherosclerosis: the METEOR Trial // JAMA. — 2007. Vol. 297(12). — P. 1344-1353. doi:10.1001/ jama.297.12.1344.
22. Underhill H.R., Yuan C., Zhao X.Q. et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high-resolution magnetic resonance imaging trial // Am. Heart J. — 2008. — Vol. 155(3). — P. 584.e1-8. doi: 10.1016/j.ahj.2007.11.018.
23. Nohara R, Daida H., Hata M, Kaku K, Kawamori R, Kishimoto J., Kurabayashi M., Masuda I., Sakuma I., Yamazaki T., Yokoi H., Yoshida M. Justification for Atherosclerosis Regression Treatment (JART) Investigators. Effect of intensive lipid-lowering therapy with rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in Japanese patients: Justification for Atherosclerosis Regression Treatment (JART) study // Circ. J. — 2012. — Vol. 76(1). — P. 221-229. doi:10.1253/circj.CJ-11-0887
24. Dahlof B, Sever P.S., Poulter N.R., for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 895-906. doi:10.1016/S0140-6736(05)67185-1.
25. Wang J.G., Staessen J.A., Li Y. et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1933-1940. doi:10.1161/01.STR.0000227223.90239.13
26. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L., Wedel H., Berglund G. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) // Circulation. — 2001 — Vol. 103(13). — P. 1721-1726. doi: 10.1161/01.CIR.103.13.1721.
27. Pitt B., Byington R.P., FurbergC.D. et al. Effect ofamlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1503-1510. doi: 10.1161/01.CIR.102.13.1503.
28. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis:principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 24222427. doi: 10.1161/01.CIR.0000039288.86470.DD
29. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Principal results from the international nifedipine GITS study: Intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT) // Eur. Heart J. Suppl. — 2001. — Suppl. B. — B20-B26. doi: 10.1016/S1520-765X(01)90053-7
30. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effect of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes // Circulation. — 2001. — 103. — 2949-2954. doi: 10.1161/01. CIR. 103.24.2949.
31. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V., Doris C., Yi Q., Smith S., Moore-Cox A., Bosch J., Riley W., Teo K. SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) // Circulation. — 2001. — Vol. 103(7). — P. 919-925. doi: 10.1161/01.CIR.103.7.919.
32. Ono H., Minatoguchi S., Watanabe K., Yamada Y., Mizukusa T., Kawasaki H., Takahashi H., Uno T., Tsukamoto T., Hiei K., Fujiwara H. Candesartan decreases carotid intima-media
thickness by enhancing nitric oxide and decreasing oxidative stress in patients with hypertension // Hypertens. Res. — 2008. — Vol. 31(2). — P. 271-279. doi: 10.1291/hypres.31.271.
33. Napoli C., Bruzzese G., Ignarro L.J., Crimi E., de Nigris F., Williams-Ignarro S., Libardi S., Sommese L., Fiorito C., Mancini F.P., Cacciatore F., Liguori A. Long-term treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid intima-media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate primary hypertension // Am. Heart J. — 2008. — Vol. 156(6) — P. 1154.e1-8. doi: 10.1016/j.ahj.2008.09.006.
34. Sonoda M., Aoyagi T., Takenaka K. et al. A One-Year Study of the Antiatherosclerotic Effect of the Angiotensin-II Receptor Blocker Losartan in Hypertensive Patients (A Comparison With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors) // Int. Heart. J. — 2008. — Vol. 49, № 1. — P. 95-103. doi:10.1536/ihj.49.95
35. Baguet J., Asmar R., Valensi P. et al. Effects of candesartan cilexetil on carotid remodeling in hypertensive diabetic patients: the MITEC study // Vasc. Health Risk Manag. — 2009. — Vol. 5(1). — P. 175-183. doi:10.2147/VHRM.S3409.
36. Ichihara A., Kaneshiro Y., Takemitsu T., Sakoda M. Effects of amlodipine and valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. — 2006. — Vol. 20(10). — P. 787-794. doi:10.1038/sj.jhh.1002067.
37. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G., Gallus G., Veglia F., Mancia G., Ventura A., Baggio G., Sampieri L., Rubba P., Sperti G., Magni A. PHYLLIS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS-a randomized double-blind trial// Stroke. — 2004. — Vol. 35(12). — P. 2807-2812. doi: 10.1161/01. STR.0000147041.00840.59.
38. Ludwig M., Stapff M., Ribeiro A., Fritschka E., Tholl U., Smith R.D., Stumpe K.O. Comparison of the effects of losartan and atenolol on common carotid artery intima-media thickness in patients with hypertension: results of a 2-year, doubleblind, randomized, controlled study // Clin.Ther. — 2002. — Vol. 24(7). — P. 1175-1193.
39. Mörtsell D., Malmqvist K., Held C., Kahan T. Irbesartan reduces common carotid artery intima-media thickness in hypertensive patients when compared with atenolol: the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) study // J. Intern.Med. — 2007. — Vol. 261(5). — P. 472-479. doi: 10.1111/j.1365-2796.2007.01775.x
40. Ariff B., Zambanini A., Vamadeva S., Barratt D., Xu Y., Sever P., Stanton A., Hughes A., Thom S. Candesartan-and atenolol-based treatments induce different patterns of carotid artery and left ventricular remodeling in hypertension // Stroke. — 2006. — Vol. 37(9). — P. 2381-2384. doi: 10.1161/01. STR.0000236839.69658.c5
41. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of Olmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55(10) — P. 976-982. doi: 10.1016/j. jacc.2009.09.062.
42. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., ZielinskiT., Schremmer D., Scholze J., Laeis P., Schwandt P., Ludwig M. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2007. — Vol. 1(2). — P. 197-106. doi: 10.1177/1753944707085982.
OTpuMaHO 07.09.13 □
Коваль С.М., РезникЛ.А., Юшко К.О. ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
ВЛИЯНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Резюме. В обзоре представлены результаты анализа литературных источников о возможностях терапевтической коррекции ремоделирования сонных артерий у больных артериальной гипертензией. Изложены данные как клинических, так и проспективныхмногоценгровыхрандомизированньжисследований о влиянии гиполипидемической и антигипертензивной терапии на толщину комплекса интима-медиа и развитие атеросклероза каротидных сосудов. Показано, что наибольшими антиремоделирующими свойствами обладают статины последнего поколения, антагонисты кальция пролонгированного действия, ингибиторы ангиотензинпреврашающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа.
Ключевые слова: статины, антигипертензивная терапия, комплекс интима-медиа, атеросклероз сонных артерий.
KovalS.M., Reznik L.A., Yushko K.O. State Institution «Institute of Therapy named after L.T. Malaya of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
THE IMPACT OF MODERN LIPID-LOWERING
AND ANTIHYPERTENSIVE THERAPY ON THE REMODELING OF THE CAROTID ARTERIES IN PATIENTS WITH HYPERTENSION
Summary. The review presents the results of the analysis of literary sources on the possibilities of therapeutic correction of the carotid artery remodeling in hypertensive patients. Data are presented both from clinical studies and prospective multicenter randomized trials on the effect of lipid-lowering and antihypertensive therapy on carotid intima-media thickness and the development of atherosclerosis of carotid arteries. It is shown that the latest generation of statins, calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor type II have the greatest antiremodeling properties.
Key words: statins, antihypertensive therapy, intima-media complex, atherosclerosis of the carotid arteries.
