CC BY
6
Параметры острой токсичности (LD, мг/кг) целлозольвов
Крысы
Кролики
Вещества
дозе l/iooo LD50; дозы 7ю ооо и Vsoooo LD50 не вызывали достоверных изменений со стороны изучаемых показателей. При микроскопическом исследовании внутренних органов обнаружены нарушения гемодинамики и явления дистрофии в головном мозге, печени, почках, миокарде, легких, железах внутренней секреции.
Приведенные данные свидетельствуют, что минимальной действующей дозой БЦЗ по общетоксическим показателям следует считать Vioooo LD50 (0,0775 мг/кг). Максимальной недействующей дозой оказалась доза 'До 000 LD5o (0,0155 мг/кг).
ЭЦЗ — стабильное вещество обладающее среднекумуля-тивными свойствами (Ккум 0,83, порог подострого действия Vioo LD50). Минимальная действующая доза по общетоксическому эффекту соответствует Vioooo LD50 (0,235 мг/кг), максимальная недействующая — 1 До 000 LD50 (0,047 мг/кг). Внешние проявления интоксикации, сдвиги гематологических, биохимических, морфологических показателей состояния организма животных при введении ЭЦЗ подобны таковым при действии БЦЗ, но носят менее выраженный характер. Гематологические изменения характеризуются дополнительно сдвигами в лейкоцитарной формуле, биохимические — сдвигами в показателях функционального состояния печени и почек.
МЦЗ — стабильное вещество со среднекумулятивными свойствами. Внешние проявления интоксикации такие же, как и при действии вышеописанных препаратов, но степень их выраженности значительно меньше.
АЭЦЗ — стабильное вещество также со среднекумулятивными свойствами (Ккум 0,81, порог подострого действия 7юо LD5o). Максимальная недействующая доза АЭЦЗ равна 1 До ооо LD50 (0,054 мг/кг), а минимальная действующая — l/ioooo LD50 (0,27 мг/кг). Внешние проявления интоксикации и результаты гематологических, биохимических исследований в остром и подостром экспериментах для АЭЦЗ и МЦЗ носят сходный характер.
Таким образом, минимальная действующая доза по са-нитарно-токсикологическому признаку вредности для всех целлозольвов более чем в 10 раз выше пороговой дозы, оказывающей вредное действие на санитарный режим водоема, поэтому ПДК для этих веществ рекомендовали по общесанитарному признаку вредности: БЦЗ — 0,12 мг/л, ЭЦЗ — 0,63 мг/л, МЦЗ —0,14 мг/л, АЭЦЗ —0,14 мг/л.
Активная реакция (рН) воды в присутствии целлозольвов не изменяется. Указанные концентрации целлозольвов вызывают ускорение биохимических процессов и процессов амхмонификации в воде модельных водоемов, увеличение окисляемости воды. Процессы нитрификации протекают медленнее, чем в контроле. Минерализация в первые сутки идет более интенсивно, чем в контроле, а на 10—30-е сутки отмечается статистически достоверное снижение содержания Цитратов.
Меньшие концентрации, соответствующие 0,14 мг/л для МЦЗ, 0,63 мг/л для ЭЦЗ, 0,125 мг/л для БЦЗ и 0,138 мг/л для АЭЦЗ, не оказывают отрицательного влияния на биохимические процессы в воде, что позволяет рассматривать их как максимальные недействующие по общесанитарному признаку вредности.
Результаты определения параметров острой токсичности изучаемых препаратов приведены в табл. 2.
На основании полученных параметров острой токсичности изученные соединения можно отнести к 3-му классу ■опасности. Динамика гибели животных в острых опытах свидетельствует о наличии кумулятивного действия у всех изучаемых препаратов. Гибель животных в остром опыте наблюдалась на 2—4-е сутки.
В подостром опыте БЦЗ в дозе 77,5 мг/кг (!/ю LD5o) вызывает повышение содержания в крови гемоглобина, числа эритроцитов, отставание в приросте массы тела, увеличение содержания глюкозы, общего и свободного холестерина и его эфиров в крови. При воздействии БЦЗ в дозе 7,75 мг/кг (7юо LD50) степень выраженности изменений данных показателей была меньше, чем при предыдущей дозе. Доза БЦЗ 0,775 мг/кг (7юоо LD5o) оказалась недействующей.
В хроническом опыте действующими оказались дозы
1/iOOO LD50 И VlOOOO LD50 и недействующей — l/so ооо
У животных, подвергавшихся воздействию БЦЗ в дозе 0,775 мг/кг (Viooo LD50), наблюдалось увеличение содержания гемоглобина и числа эритроцитов. Через 2 мес после начала опыта увеличилось содержание в крови глюкозы, общего холестерина, липопротеидов, а-, ¡3-, у-глобулинов, билирубина, креатинина, мочевины, повысилась активность лланин- и аспартатаминотрансфераз, альдолазы.
У животных, подвергавшихся воздействию БЦЗ в дозе 0,0775 мг/кг (Vioooo LD50) отмечалось только повышение количества эритроцитов в крови в конце опыта. Гонадо-тропное и мутагенное действие БЦЗ у крыс выявлено при
Поступила 08.02.88
М. В. Малышева
ВЛИЯНИЕ РЕЖИМА ПОСТУПЛЕНИЯ МЕТИЛИЗОБУТИЛКЕТОНА
ЧЕРЕЗ КОЖУ НА ЕГО ТОКСИЧНОСТЬ
Московский НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана
В последние годы появляется все больше данных о том, что степень адаптации к химическим соединениям зависит не только от уровня, но и от режима воздействия [4, 7]. Экспериментальные материалы о развитии адаптационных процессов в организме при различных вариантах прерывистого действия противоречивы. Показано, что опасность
одних веществ при прерывистом поступлении может возрастать, других — напротив, уменьшаться по сравнению с постоянным действием [1, 2].
В литературе [5—7] имеются данные о влиянии режима воздействия на токсичность веществ при ингаляционном поступлении. Возможность усиления токсического эффекта
при прерывистом поступлении вещества выдвигает необходимость учета этого явления при гигиеническом регламентировании.
На примере изучаемого нами кетона (метилизобутилке-тон — МИБК) была предпринята попытка наряду с установлением порога хронического действия при поступлении вещества через кожу выяснить влияние режима поступления на токсичность и характер действия МИБК при пер-кутанном воздействии.
Постоянным (монотонным) режимом условно считали ежедневное поступление МИБК через кожу при 4-часовой экспозиции, прерывистым (интермиттирующим) — нанесение вещества через день при условии удвоения его количества, чтобы в конце опыта доза вещества в обоих случаях была одинаковой. Длительность эксперимента составила 4 мес.
В эксперименте использовали предложенный нами метод дозированного нанесения вещества на стандартный (5 % от общей площади тела) участок кожи экспериментальных животных [3]: МИБК наносили на нижние 2/3 кожи хвоста белых крыс-самцов. У контрольных животных применяли подсолнечное масло, которое служило растворителем для МИБК. Исследования выполнены на уровне действующих доз 300 мг/кг при ежедневном нанесении, при интермитти-рующем воздействии — 600 мг/кг, что в 10 и 20 раз выше порога хронического действия (30 мг/кг).
О характере действия изучаемого кетона судили по изменению следующих показателей у подопытных крыс: активности медьсодержащей оксидазы, суммационно-порого-вого показателя (СПП), величины ректальной температуры, статической работоспособности.
Исследование активности медьсодержащей оксидазы показало, что при интермиттирующем режиме поступления вещества у животных отмечается волнообразное увеличение активности фермента по сравнению с фоном, сходное с параллельным контролем. При ежедневном нанесении МИБК через 1 мес опыта наблюдалось резкое повышение активности фермента — на 82,4%, тогда как в остальных группах оно составляло 7—20 %. Через 2 мес эксперимента у крыс, подвергающихся монотонному воздействию вещества, активность оксидазы повысилась на 160 % от первоначальной величины, а в контроле и в группе с прерывистым поступлением — только на 60—70 %. После 3 мес нанесения МИБК активность фермента в контрольной группе животных возросла на 32,6%, при интермиттирующем воздействии— на 39,67 %, при монотонном — на 101,93%. Следовательно, можно говорить о более выраженных сдвигах в активности медьсодержащей оксидазы при ежедневном поступлении МИБК в дозе 300 мг/кг.
При оценке состояния ЦНС у экспериментальных животных были отмечены колебания величины СПП. Достоверное различие СПП по сравнению с контролем при монотонном режиме воздействия возникало в конце 1-го месяца. При интермиттирующем нанесении вещества первое статистически значимое увеличение СПП было выявлено только с применением функциональной нагрузки алкоголем через 1,5 мес опыта. Через 2 мес статистически достоверные изменения величин СПП наблюдались уже во всех опытных группах (в контроле 7,24±0,16 В, при прерывистом действии 9,13±0,43 В, при монотонном 8,68±0,23 В). В более поздние сроки опыта статистически достоверные изменения СПП были зарегистрированы лишь в группе крыс, подвергавшихся монотонному воздействию МИБК.
Статистически достоверное снижение температуры при монотонном нанесении МИБК (33,3±19°С против 34,2± ±0,22СС в контроле) выявлено уже через 0,5 мес опыта, и в дальнейшем этот показатель оставался сниженным во все сроки исследования и даже в восстановительном периоде. При прерывистом воздействии сдвиги этого показателя обнаружены лишь при постановке алкогольной пробы в более поздние сроки опыта. Подъем температуры после введения этилового спирта был у подопытных крыс статистически достоверно меньше, чем в контроле (в контроле 35,30± 17 °С, при прерывистом поступлении 34,79±0,15-°С, при монотонном 34,30±0,18 °С). Таким образом, монотонное поступление МИБК через кожу приводит к более ран-
ним и стойким изменениям ректальной температуры по сравнению с этим показателем при прерывистом воздействии.
Изучение потребления кислорода показало, что несколько быстрее изменения этого показателя проявились при прерывистом режиме (тенденция к повышению Через 2 мес и статистически достоверные сдвиги на 3-м и 4-м месяцах). При монотонном поступлении МИБК у крыс наблюдалось увеличение количества потребляемого кислорода, но досто-. верные различия с контролем отмечены только в конце опыта.
Изучение статической работоспособности, оцениваемой по времени удержания животных на горизонтальном стержне (с учетом суммы трех попыток и величины максимальной из них), показало, что у всех подопытных крыс к окончанию опыта наметилось уменьшение исследуемого показателя. Снижение длительности максимальной попытки наступало раньше (через 1 мес) при прерывистом поступлении. При ежедневном нанесении МИБК подобный сдвиг зарегистрирован через 2,5 мес опыта. Анализ показателей суммарной работоспособности свидетельствует о более ранних (2,5 мес) изменениях при ежедневных аппликациях вещества, в то время как при прерывистом воздействии аналогичные сдви-' ги возникали только в поздние сроки опыта.
При морфологическом исследовании внутренних органов, выполненном Ю. В. Ивановым, отмечено, что при обоих режимах воздействия наблюдаются местные изменения в коже и морфофункциональные изменения во внутренних органах, которые полностью нормализуются в восстановительном периоде. При монотонном воздействии отмечены изменения в клетках печени (увеличение числа двуядерных гепатоцитов, снижение митотической активности клеток, возрастание числа патологических и артефициальных гепатоцитов), уменьшение содержания липидов в корковом слое надпочечников и числа реактивных центров фолликулов в селезенке, увеличение количества железосодержащих пигментов в области красной пульпы. В семенниках выявлены изменения сперматогенного эпителия (уменьшение числа сперматоцитов, сперматид и сперматозоидов). В коже при ежедневном нанесении вещества обнаружено уменьшение митотической активности базального слоя и росткового слоя волосяных фолликулов, некоторое увеличение толщины рогового слоя эпидермиса и зернистого слоя клеток. При интермиттирующем режиме найдены сходные, но более слабые изменения в коже и печени.
Подводя итог, можно сказать, что МИБК при поступлении через кожу оказывает резорбтивное влияние на теплокровный организм с преимущественным поражением ЦНС и вызывает нарушение в окислительно-восстановительньь процессах. При монотонном поступлении установлено более выраженное неблагоприятное влияние МИБК на организм лабораторных животных.
С учетом полученных результатов предельно допустимый уровень (загрязнения кожи рук МИБК) установлен для монотонного режима воздействия на уровне 20 мг/кг или 1,7 мг/см2.
Литература
1. Байнова А. и др.//Пробл. хигиената. — 1980. — № 5.— С. 68—74.
2. И ванова-Ч ешишанска Л. и др.//Там же. — С. 50—57.
3. Критерии опасности поступления промышленных ядов в организм через кожу: Метод рекомендации. — М., 1977.
4. Пинигин М. А. и др. // Итоги науки и техники: Фармакология: Химиотерапевтические средства: Токсикология. — М., 1973. —Т. 5. —С. 64—75.
5. Сидоренко Г. И., Пинигин М. А.// Гиг и сан. — 1969.— № 10. С. 94—97.
6. Толоконцев Н. А. // Там же. — 1960. — № 3. — С. 29— 35.
7. Уланова И. П. // Итоги науки и техники: Фармакология: Химиотерапевтические средства: Токсикология. — М„ 1973.— Т. 5.— С. 64—75.
Поступила 05.01.88'
