CC BY
4
ных крыс выявлено полнокровие сосудов межальволярных перегородок, в селезенке — полнокровие синусов, расширение центров размножения некоторых фолликулов. В головном мозге у части крыс найдены полнокровие капилляров, признаки периваскулярного отека, у одного животного — очаговая лимфоидноклеточная инфильтрация мягкой мозговой оболочки.
Сопоставление морфологических признаков интоксикации при пероральном и ингаляционном воздействии гидре-ла в остром эксперименте свидетельствует об однотипности проявлений токсического действия препарата.
Исследования, проведенные по окончании 2-месячного подострого эксперимента с пероральным введением гидрела в дозах 102 и 41 мг/кг (7го и 1/50 ЬО50), выявили патологические изменения, характеризующиеся в основном мелкоочаговой жировой дистрофией печени. У отдельных крыс, подвергавшихся воздействию гидрела в дозе 102 мг/кг, обнаружены жировая дистрофия, захватывающая периферические или центральные отделы части печеночных долек, единичные мелкие очаги некроза. В селезенке крыс этой группы определялись умеренно выраженная атрофия фолликулов, очаговая ретикулоклеточная гиперплазия.
Морфологические исследования, проведенные через б мес и по окончании 9-месячного воздействия гидрела в дозах 22, 2,2 и 0,22 мг/кг (1/юо, 7юоо и 7ю ооо ЬО50) , свидетельствуют об отсутствии заметных сдвигов в структуре изученных органов подопытных животных. Лишь с определенным постоянством обнаруживалась очаговая зернистая дистрофия печени при воздействии гидрела в дозе 22 мг/кг в течение 6 мес. Согласно результатам этих исследований, доза гидрела 22 мг/кг является пороговой, дозы 2,2 и 0,22 мг/кг—недействующими.
При изучении эффекта хронического ингаляционного действия гидрела патологические изменения выявлены у крыс, подвергавшихся воздействию препарата в концентрации 203 мг/м3. В печени подопытных животных этой группы обнаружены дистрофические изменения паренхиматозных элементов (очаговая жировая дистрофия, снижение гистохимических показателей содержания гликогена и РНК), в легких — нерезко выраженные пролиферативные процессы в межуточной ткани. Хроническое поступление гидрела в концентрациях 70 и 4 мг/м3 не вызывает сколько-нибудь заметных патологических изменений во внутренних органах и головном мозге подопытных животных.
Результаты морфологических исследований использованы при обосновании гигиенических нормативов гидрела в воздухе рабочей зоны, воде водоемов и продуктах питания.
Анализ результатов проведенных исследований показал, что острое отравление гидрелом вызывает ряд патологических сдвигов в организме подопытных животных. Наибольшей выраженности они достигают в печени, проявляясь диффузным или очаговым поражением паренхиматозных элементов по типу жировой дистрофии. Известно, что для
поврежденных клеток характерны усиление гликолитических процессов, ряд нарушений обмена веществ, активация про-теолиза. Обнаруженные при остром отравлении гидрелом резкое уменьшение содержания гликогена, избыточное накопление липидов, уменьшение содержания РНК в гепато-цитах и активация кислой фосфатазы, одной из функций которой является катализ белкового распада [2], свидетельствуют о повреждающем действии гидрела на паренхиматозные элементы печени. Развитию дистрофических изменений в печени способствовали обнаруженные в ней сосудистые расстройства. Повышение активности щелочной фосфатазы указывает на изменение проницаемости стенок капилляров, нарушение транспорта веществ через них [3]. Жировая дистрофия печени — наиболее выраженное проявление острой интоксикации гидрелом — ведет к снижению основных функций печени. Накопление липидов, обнаруженное в эпителии главных отделов канальцев почек, является морфологическим выражением резорбционной недостаточности их [5]. Морфологическая картина надпочечников при остром отравлении гидрелом указывает на повышение функции коры, о чем свидетельствует снижение содержания суданофильных веществ в адренокортикоцитах [1], а также исчезновение субгломерулярного слоя [4].
Действие гидрела в условиях подострого эксперимента проявляется мелкоочаговой жировой дистрофией печени, нерезко выраженными изменениями в селезенке.
Хроническое пероральное воздействие гидрела вызывает развитие паренхиматозного диспротеиноза в печени в виде очаговой зернистой дистрофии.
Хроническое ингаляционное воздействие гидрела сопровождается очаговыми дистрофическими изменениями гепа-тоцитов, нерезко выраженными гиперпластическими процессами в легких.
Приведенные результаты свидетельствуют о гепатотроп-ном действии гидрела, признаки которого доминируют в картине острой интоксикации этим препаратом и служат почти единственным проявлением интоксикации при его хроническом пероральном и ингаляционном воздействиях
Литература
1. Артишевский А. А. Надпочечные железы (строение, функция, развитие). — Минск, 1977.
2. Введение в количественную гистохимию ферментов / Под ред. Т. Б. Журавлевой, Р. А. Прочуханова. — М., 1978.
3. Кравцова Г. Б. // Арх. анат. — 1983. — № 7. — С. 55—61.
4. Савина Е. А.// Там же. — 1978. — № 9. — С. 30—36.
5. Серов В. В. // Основы нефрологии. — М., 1972. — Т. 1.— С. 372—382.
6. Справочник по пестицидам. Н. Н. Мельников, К. В. Новожилов, С. Р. Велан, Т.Н. Пылова. — М., 1985. — С. 37.
Поступила 19.05.87
УДК 613.632.547.807.4]-074
И. И. Даценко, Е. П. Корнейчук, В. С. Петру с, Л. А. Комиссарова,
Ж. Я. Лопатнева
Т(^КСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ^ЧДИТИОД ИМОРФОЛИНА
^ • « < к** •
Львовский медицинский институт
Основными компонентами резиновых смесей являются каучук и вулканизирующие вещества [1]. Для ускорения процесса вулканизации и улучшения физико-химических свойств резины в смесь вводят ускорители, среди которых наиболее широкое применение получили 2-меркаптобензтиа-зол (каптакс), дифенилгуанидин, тетраметилтиурамдисуль-фид (тиурам), обладающие относительно высокой токсичностью.
В настоящее время в смесях на основе цис-1,4-изопрено-вого каучука широко применяется как ускоритель и самостоятельный агент вулканизации 1М-№-дитиодиморфолин
(Ы-Ы'-ДТДМ), токсикологическая оценка которого составила предмет настоящего исследования.
По данным литературы [7], Ы-Ы'-ДТДМ относится к веществам 3-го класса опасности (ЬО50 Д£я белых мышей 2755 мг/кг), оказывает нейротропное действие и вызывает изменения белкового, углеводного и жирового обмена, обладает раздражающими свойствами.
В настоящей работе приведены данные исследований по изучению токсикологических параметров Ы-Ы'-ДТДМ при пероральном и ингаляционном путях поступления в организм животных, местно-раздражающего действия, а также
§
данные об аллергенном и мутагенном действии препарата.
Острая токсичность Ы-Ы'-ДТДМ при внутрижелудочном введении была изучена на 100 белых крысах и 40 мышах. В опытах установлено, что животные обладают различной видовой чувствительностью к воздействию препарата. ЬЭ5о составили для белых крыс и белых мышей 9160 (8850— 9470) и 1700 (1626—1774) мг/кг соответственно. При этом после однократной затравки гибель животных наступала преимущественно на 2—3-й сутки, что дало возможность рассчитать индекс кумуляции, составивший 0,15 [8]. По данным острого опыта, среднее время гибели животных (ЕТ50) равнялось 50 ч, что согласуется с величиной индекса кумуляции.
Среди подопытных крыс, подвергавшихся воздействию Ы-Ы'-ДТДМ в дозе 'До ЬОбо» на 28-е и 45-е сутки погибло по одному животному. Воздействие дозы 1/зо ЬЕ>г,о смертельных исходов не вызывало. Из-за отсутствия гибели животных коэффициент кумуляции рассчитать было невозможно. Однако результаты эксперимента позволяют сделать следующий вывод: при снижении воздействующей дозы уменьшается степень кумулятивного эффекта, что характеризует Ы-№-ДТДМ как вещество, неопасное для развития хронического отравления [2]. ^ Изучение острой ингаляционной токсичности Ы-Ы'-ДТДМ ^•проводили на 78 белых крысах и 30 мышах. Поскольку препарат представляет собой мелкодисперсный порошок, затравку животных осуществляли в аэрозольных камерах с динамическим типом распыления. Была установлена сред-несмертельная концентрация для белых мышей, составившая 1624 мг/м3. При использовании крыс в качестве подопытных животных испытывали концентрации 1300, 370 и 100 мг/м3, которые не вызывали смертельных исходов. Обследование подопытных крыс проводили тотчас после затравки, через 1, 4 и 8 сут.
Для оценки состояния организма подопытных животных использован следующий комплекс показателей: поведенческие реакции, суммационно-пороговый показатель (СПП), содержание общих сульфгидрильных групп крови, активность щелочной фосфатазы и содержание в сыворотке крови белка и холестерина, морфологический состав периферической крови. В качестве 1_лтас принята концентрация 370 мг/м3. ЬС5о установлена расчетным методом и составила 5560 мг/м3. Зона острого действия 2ас 15,03.
Раздражающее действие ЬМЧ'-ДТДМ на дыхательные пути изучали с помощью регистрации частоты дыхания, цитологического исследования перфузата легких и выявления паранекротических изменений в легких [3]. Порог раздражающего действия составил 80 мг/м3 (по паранекротиче-ским изменениям в легких).
Поскольку ¿др = Ышас/Ыш1Г = 3,2, М-ЬГ-ДТДМ Ц^^отнесен к группе препаратов со специфическим действием. ~ По ЫгП]Г рассчитана ПДК, которая составила 7,1 мг/м3.
При изучении раздражающих свойств у Ы-^-ДТДМ после однократного нанесения на кожу крыс и морских свинок в виде 30 % мази на вазелиновой основе каких-либо положительных эффектов не выявлено. Однако при повторных аппликациях в концентрации 1 : 10 в течение 7 дней у морских свинок отмечалось развитие резко выраженного дерматита. Резорбтивными свойствами вещество не обладает.
Раздражающее влияние Ы-Ы'-ДТДМ на слизистые оболочки изучено также путем внесения различных концентраций препарата в конъюнктивальный мешок глаза кролика и морской свинки. Нативный препарат вызывал гнойный конъюнктивит и кератит, а порогом раздражающего действия на конъюнктиву глаза кролика оказалась 10% взвесь Ы-Ы'-ДТДМ. Препарат обладал также свойством вызывать облысение вокруг глаза кролика. ;в виде полоски шириной 1-1,5 СМ. . : 1 ц >м. . •
Изучение хронического воздействия >Ы-№-ДТДМ на>. организм животных проведено на 120 белых крысах (4 группы по 30 животных в каждой). Крысы первых 3 групп в течение 4 мес в затравочных камерах подвергались воздействию Ы-Ы'-ДТДМ в концентрациях 200, 100 и 45 мг/м3. 4-я группа служила контролем. Животных в процессе эксперимента систематически обследовали, на 8, 30, 60, 90 и
120-е сутки от начала затравки. Кроме тестов, применявшихся в остром опыте, для оценки состояния организма животных определяли также активность холинэстеразы, ала-нин- и аспартатаминотраисферазы в сыворотке крови.
Через 2 нед после начала эксперимента у отдельных крыс, подвергавшихся затравке в концентрации 200 мг/м3, начали появляться признаки раздражения кожи и слизистых оболочек, выражающиеся в покраснении кожи мордочки и лап, конъюнктивы глаз. На 30-е сутки эти признаки раздражения наблюдались уже у всех животных одной группы и продолжали нарастать у большинства животных. Крысы, подвергавшиеся ингаляционной затравке в концентрации 45 мг/м3, по внешнему виду и поведению не отличались от крыс контрольной группы; концентрация 100 мг/м3 вызывала явления раздражения у отдельных животных в различные сроки наблюдений.
Изменения ряда показателей состояния организма подопытных животных обнаруживались только при концентрации 200 мг/м3 и касались сдвигов в содержании лейкоцитов периферической крови (лейкоцитоз на 30-е сутки исследования), общих сульфгидрильных групп крови (снижение показателя на 8-е и 30-е сутки), что свидетельствовало об общей интоксикации организма. Наблюдавшееся повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (на 8-е сутки наблюдения) свидетельствовало об изменении функционального состояния печени, что подтверждалось также уменьшением в поздние сроки наблюдения (90-е и 120-е сутки) содержания холестерина в сыворотке крови. Изменения СПП отмечались у крыс, подвергавшихся затравке не только в наибольшей концентрации, но и в концентрации 100 мг/м3, причем эти сдвиги обнаруживались уже в ранние сроки наблюдения. Никаких отклонений от контрольных данных по изучаемым показателям не наблюдалось у животных, которые подвергались воздействию препарата в концентрации 45 мг/м3. Концентрация N-N'-ДТДМ 100 мг/м3 определена как пороговая, а 45 мг/м3 — как недействующая.
Зона хронического действия Zcь составила 3,7.
Сенсибилизирующие свойства N-N'-ДТДМ исследовали в экспериментах на 60 морских свинках светлой масти, согласно методическим рекомендациям «Постановка исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны» [5].
Первично указанные свойства изучали на животных, -сенсибилизированных внутрикожно дозой 400 мкг. Спустя 12 дней ставили провокационные пробы, оценивая немедленные, замедленно-немедленные и замедленные типы аллергических реакций. Тестирование начинали с постановки кожных проб как наиболее информативных при внутрикож-ной сенсибилизации. В качестве провокационного теста применяли также конъюнктивальные пробы 10 % взвесью N-N'-ДТДМ в воде и внутрисердечное введение препарата с оценкой выраженности анафилактического шока. Использовали 2 иммунологических теста: реакции специфического лизиса и специфической агломерации лейкоцитов.
Постановкой внутрикожных проб на сенсибилизированных морских свинках у 7 из 10 животных выявлено наличие положительной реакции в месте введения рабочей дозы антигена (инфильтрат диаметром 10 мм). У 8 из 10 свинок наблюдались симптомы анафилаксии после внутрисер-дечного введения антигена животным, сенсибилизированным внутрикожно. Оказалась положительной также реакция специфической агломерации лейкоцитов, интенсивность которой составила 2 балла по шкале, предложенной в упомянутых выше методических указаниях. Провокационные тесты, поставленные на интактных морских свинках, были отрицательными. Таким образом, результатами первичных исследований доказана способность N-N'-ДТДМ вызывать аллергическую перестройку организма при внутрикожном пути сенсибилизации.
Из всех поставленных нами провокационных тестов на животных, подвергавшихся многократным накожным аппликациям, положительными были только внутрикожные пробы у отдельных животных.
• % ' • . " ." , , 4 1 , |
С целью изучения аллергенного действия N-N'-ДТДМ при ингаляционном пути поступления производили затравку
Я
91
морских свинок в затравочных камерах в течение 1 мес в концентрациях 50 и 10 мг/м3.
Установлен положительный эффект при постановке кожных проб на животных, подвергавшихся инфляционной затравке в концентрации 50 мг/м3, в 6 случаях из 10 и при постановке конъюнктивальных проб у половины подопытных животных. Интенсивность положительного эффекта реакции специфической агломерации лейкоцитов составила 3 балла. У животных, сенсибилизированных N-N'-ДТДМ в концентрации 10 мг/м3, из всех поставленных тестов положительной оказалась только реакция специфической агломерации лейкоцитов (интенсивность 3 балла). Наличие положительного эффекта только по одному показателю не может быть основанием для установления порога аллергенного действия на уровне данной концентрации. В качестве Liman принята концентрация 50 мг/м3. Поскольку Limaii больше LimCh для свинок, установленного расчетным путем (Lirrich расчетный равен 16 мг/м3) [4], ПДК может быть установлена по токсическому эффекту с пометкой «аллерген».
На клетках костного мозга нелинейных белых крыс изучали цитогенетическую активность N-N'-ДТДМ. Воздействующими дозами при пероральном поступлении вещества в организм были 1/10, 1/100 и 1/1000 LD5o- Через 24 ч животных забивали путем декапитации и готовили препараты метафазных пластинок по методу С. Ford и J. Hamerton (1956). Хромосомный анализ показал, что N-N'-ДТДМ на всех воздействующих уровнях не4 вызывал статистически достоверных изменений в хромосомном аппарате клеток костного мозга крыс, хотя частота метафаз с аберрациями имела тенденцию к прямолинейной зависимости от воздействующей дозы. Величины частот хромосомных аберраций для 1/10, 1/100 и 1/1000 LDso составили 4,3±0,64, 3,8+0,60, 3,3±0,56 соответственно при частоте аберраций в контроле 3,44=0,57. Следовательно, N-N'-ДТДМ— вещество немутагенное.
Поскольку Limir<LimCh, при обосновании ПДК в воз-
духе рабочей зоны в качестве исходного параметра был использован 1л1гиг, равный 80 мг/м3. Коэффициент запаса был рассчитан по К. К. Сидорову [61 с учетом различий коэффициента межвидовой чувствительности — КВЧ (КВЧ-5,4, что соответствует 3 баллам) и зоны биологического действия (СЬ5о/1-т1с11 = 5,6, что соответствует 3 баллам) и составил 3x3 = 9. Следовательно, ПДК= 1лгп1Г:9 = = 8,9 мг/м3, что согласуется с указанным ранее.
Сопоставление зон острого и хронического действия (15,03 — 2-й класс и 3,7 — 3-й класс опасности соответственно) позволяет характеризовать Ы-Ы'-ДТДМ как вещество, способное вызывать острое отравление.
Литература
1. Блох Г. А. Органические ускорители вулканизации каучука.—М.; Л., 1964.
2. Каган Ю. С. Основы общей токсикологии пестицидов. — Киев, 1981. —С. 34—35.
3. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны.—М., 1980.
4. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны. — М., 1985.
5. Постановка исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны: Метод, рекомендации. — Рига, 1980.
6. Сидоров К. К. // Гиг. труда. — 1971. — № 6.
7. Токсикология новых химических веществ, в резиновую и шинную промышленность. — С. 7—12; 132—142.
8. Штабский Б. М., Каган Ю. С. // Гиг. и сан.— 1974.— № 3. — С. 64—67.
Поступила 20.05.87
- С. 54—57. внедряемых М., 1968.—
Шбмлейные даты
УДК 613:92 Румянцев
К 60-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ ПРОФЕССОРА
Г. И. РУМЯНЦЕВА
31 марта 1988 г. исполняется 60 лет со дня рождения и 36 лет научной, педагогической деятельности видного ученого-гигиениста, доктора медицинских наук, члена-кор респондента АМН СССР, профессора Г. И. Румянцева.
После окончания I ММИ им. И. М. Сеченова (1952) и аспирантуры (1955) Геннадий Иванович занялся научно-педагогической работой. С 1954 по 1955 г. — он ассистент на кафедре гигиены труда, с 1955 по 1965 г. — старший научный сотрудник Московского НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрис-мана, с 1965 по 1967 г. — руководитель лаборатории шума, вибрации и ультразвука этого института. С 1967 г. Геннадий Иванович заведует кафедрой общей гигиены I ММИ им. М. И. Сеченова, а с 1969 г. одновременно является деканом санитарно-гигиенического факультета.
Геннадий Иванович — ученый, воспринявший лучшие традиции советской гигиенической науки, развитые академиками АМН СССР Ф. Г. Кротковым, А. А. Летаветом, профессорами Э. И. Израэльсоном, Е. Ц. Андреевой-Галани-ной и др. Хорошо известны его работы, посвященные изучению широкого круга гигиенических проблем, имеющих важное теоретическое и народнохозяйственное значение. Исследования в области гигиены труда в промышленности строительных материалов легли в основу докторской диссертации, защищенной Г. И. Румянцевым в 1966 г. Под его руководством на протяжении многих лет ведется изучение теоретических и практических аспектов проблемы физических (шум, вибрация, метеорологические условия) и химических (стабилизаторы, красители и др.) факторов производ-
92
А
