CC BY
27
^ЛГ/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616-003.218-008.817-056.7-053.2-036:575.24 DOI: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.141562
Дробова Н.М.
Харювський нацюнальний медичний унверситет, м. Харюв, Укра/на
Вплив полiморфiзму гена Ытерлейюну-10
Я Ш Ш W
на nepe6ir муковiсцидозу в дггей
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(5):472-477. doi: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.141562
Резюме. Акшуальшсшь. Муковкцидоз (МВ) — генетичнезахворювання, перебкякогозалежить не тль-ки вгд мутацй' гена трансмембранного регулятора МВ, але й eid тших генiв-модифiкаторiв. Ген ттер-лейкту-10 (1Л-10) входить до перелку таких модифжуючих факторiв. Мета. Удосконалення медично'1 допомоги хворим на МВ шляхом уточнення прогнозу переб^у на пiдставi визначення патогенетичноi ролi полiморфiзму гена-модифтатора запалення 1Л-10. Машерiали та мешоди. 42 дитини з дiагнозом МВ обстежеш за стандартною методикою. Визначення полiморфiзму G1082A гена IL-10 проводили за до-помогою полiмеразноi ланцюгово'1 реакцП в реальному чаа. ДНК видляли з клтин букального еттелт. Резульшаши. Угруш дтей, хворих на МВ, 1з мутащею G1082A гена IL-10встановлена быьшрання мат-фестащя при кишкових симптомах i бльш пiзня — при легеневих ознаках, тяжкий перебк захворювання (зниження об'ему форсованого видоху за 1 секунду — 70,0(65,0; 72,0) %),ранншрозвиток бронхоектазiв легешв (72 %) та пневмофiброзу (95,4 %), цирозу печтки (36,4 %), переважання серед рестраторних збуднишв Pseudomonas aeruginosa (59,1 %) у бактерiальному пейзажi мокротиння, змти iмунного статусу (тдвищення циркулюючих iмунних комплекав — 8,65 (7,6; 10,55) од. та зниження тдексу актив-ностi нейтрофiлiв спонтанного — 0,31 (0,24; 0,78) од. Висновки. Охарактеризовано фенотип МВ, який асоцшований з мутащею гена IL-10 G1082A.
Ключовi слова: дти; муковсцидоз; полiморфiзм; ген ттерлейкту-10
Вступ
Муковюцидоз (МВ) (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator — CFTR) — генетично детермшоване полюрганне захворювання, що характеризуемся значною мшливютю клшчно! кар-тини та тяжкосп, перебя якого залежить не тшьки вщ мутацй гена трансмембранного регулятора МВ, але й вщ шших генiв-модифiкаторiв [1—4].
Характерною рисою переб^ МВ е довiчне запалення, тому вивчення впливу генетичних дефекйв запальних факторiв становить певний штерес [5]. Науковщ вказують на вагомий вплив полiморфiзму гешв запальних цитокшв на перебя МВ, залежно вщ наявност яких захворювання набувае вщмшних особливостей за умови однаково! мутацй CFTR [6]. З шшого боку, генетичш дефекти, яю е не вагомими для загально! популяцп та не супроводжуються па-толопчними проявами, можуть суттево впливати на перебя МВ [2, 7, 8].
Вченими визначено низку гешв, яю впливають на перебя МВ: гени штерлейюшв (1Л) — Ш-lß, 1Л-4, 1Л-8, 1Л-10, фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-а), трансформуючого фактора росту ßl, а-1-антитрипсину та ш. [2]. Так, наприклад, му-тацiя гена ФНП-а пов'язана з бiльш легким пере-бiгом i пiзнiшим термiном колошзацп Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) [2].
За умови наявност мутацй CFTR одного типу (наприклад, delF508) та полiморфiзму рiзних ге-нiв запальних цитокишв спостерiгаeться рiзний перебiг МВ [6]. Так, описано, що мутацй гена 1Л-1 впливають на тяжюсть уражень легешв, гена ФНП-а та 1Л-6 — на змшу маси тша хворих на МВ, гена SLC26A9 — на розвиток мекошаль-ного шеусу та панкреатично! недостатносп, гена SLC9A3 — на тяжюсть ураження легенiв i розвиток мекошального iлеусу; ген SLC6A14 асоцшований як iз розвитком мекошального шеусу, тяж-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Дробова Над1я МиколаТвна, кафедра пропедевтики педетри № 2, Харк1вський нац1ональний медичний ушверситет, пр. Науки, 4, м. Харш, 61022, УкраТна; e-mail: dn88n5@gmail.com; контактний тел.: +38 (066) 808 64 50.
For correspondence: Nadiia Drobova, Department of Propaedeutics of Pediatrics 2, Kharkiv National Medical University, Nauky ауе., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: dn88n5@gmail.com; phone+38(066) 808 64 50.
юстю ураження легенiв, так i з вжом iнфiкування P. aeruginosa [9].
Особливий штерес викликае вивчення полiмор-фiзму гена 1Л-10 G1082A, адже саме з цiею мутацiею науковщ пов'язують ранню колонiзацiю Aspergillus fumigatus, що мае вагомий вплив на розвиток брон-холегеневого запалення [2]. 1Л-10 е протизапаль-ним цитокшом, який продукуеться Т-хелперами-2 (Th2), В^мфоцитами, макрофагами, кератино-цитами, тучними клггинами, тимоцитами. 1Л-10 е iнгiбiтором запалення й шпбуе синтез цитокинiв Т-хелперами-1 (Th1), тим самим регулюючи баланс Th1/Th2 (пригнiчуеться клiтинна вщповщь i тдси-люеться гуморальна) [10].
Визначення впливу мутацiй окремих генiв на перебя1 МВ дае змогу не тшьки розширити науковi знання про патогенез рiзних фенотипiв МВ, але й удосконалити, iндивiдуалiзувати пiдхiд до алгоритму ведення хворого [11, 12].
Мета дослвдження: удосконалення медично! до-помоги хворим на МВ шляхом уточнення прогнозу перебiгу на пiдставi визначення патогенетично! ролi полiморфiзму гена-модифiкатора запалення 1Л-10.
Завдання:
1. Визначити клшчш особливостi дiтей iз МВ за-лежно вщ полiморфiзму гена 1Л-10.
2. Визначити параклiнiчнi особливостi дггей iз МВ залежно вiд полiморфiзму гена 1Л-10.
Матерiали та методи
Дослщження проведено на базi пульмонолопч-ного вщдшення КЗОЗ «Обласна дитяча клшчна ль карня № 1» у 2015—2017 роках. Обстеження хворих проводилося згiдно з наказами МОЗ Укра!ни вiд 29.01.2013 р. № 59 «Про затвердження унiфiкованих клтчних протоколiв надання медично! допомоги дггям iз захворюваннями органiв травлення», вщ 15.07.2016 р. № 723 «Про затвердження ушфжова-ного клiнiчного протоколу первинно!, вторинно! (спецiалiзовано'i) та третинно! (високоспецiалiзова-но!) медично! допомоги «Муковюцидоз»».
Пiд спостереженням перебувало 42 дитини з дiа-гнозом МВ. Контрольну групу становили 54 практично здоровi дитини, рандомiзованi за вжом.
Визначення полiморфiзму гена 1Л-10 G1082A проводили за допомогою полiмеразноi ланцюгово! реакцп в режимi реального часу. ДНК видшяли з клiтин букального епiтелiю за допомогою спещаль-ного набору «ДНК-експрес» (виробництво фiрми «Лггех»).
Визначення системного iмунiтету (CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, IgA, IgM, IgG, цирку-люючi iмуннi комплекси, фагоцитоз, комплемент) проводилося за традицшними методиками згiдно з наказом МОЗ Украши вщ 19.11.2002 р. № 422 «Про подальший розвиток клiнiчноi iмунологГi в УкрашЬ.
Визначення в сироватщ кровi вмiсту загального iмуноглобулiну класу Е (IgE) проводили за допомогою двосайтового iмуноферментного аналiзу.
Дослiдження проведено з дотриманням прав людини вiдповiдно до дгочого в Украш законодав-ства, вщповщае м1жнародним етичним вимогам i не порушуе етичних норм у наущ та стандартiв прове-дення бюмедичних дослiджень.
Результати опрацьовано програмою IBM SPSS Statistics методами непараметричноi статистики, статистично вiрогiдною вважали рiзницю мiж по-казниками при р < 0,05.
Результати
Пд спостереженням перебували 42 дитини. Дiа-гноз МВ встановлено на пiдставi клшжо-паракль тчних ознак i пiдтверджено результатами пшокар-пiнового тесту. Серед хворих переважали хлопчики (66,7 %). При розподшу дггей за вiком встановлено, що бшьшють становлять дати старшого шкшьного вГку (табл. 1).
Дослiдження пол1морф1зму гена 1Л-10 G1082A у дггей, хворих на МВ, показало, що алель А зустрь чаеться у 22 випадках. Хвор1 розподiленi на 3 групи, згщно з генотипами: GG, GA, AA — розподш подано у табл. 2.
Таблиця 1. Розподл д1тей, хворих на МВ, за статтю та в1ком
BiK Стать I piK — 2 роки II Mic. 29 дшв 3 роки — 6 pOKiB 11 Mic. 29 дшв 7 poKiB — 11 poKiB 11 Mic. 29 дшв 12 poKiB — 17 poKiB 11 Mic. 29 дшв Всього
n % n % n % n % n %
Хлопчики 4 80 3 50 12 85,7 9 52,9 28 66,7
Дiвчатка 1 20 3 50 2 14,3 8 47,1 14 33,3
Всього 5 6 14 17 42
Таблиця 2. Розподл хворих на МВ залежно вд мутаци гена 1Л-10 G1082A
Генотип Основна група, n = 42 Контрольна група,n = 54
Абс. % Абс. %
GG 20 47,6* 42 77,8
GA 16 38,2* 10 18,5
AA 6 14,2* 2 3,7
Всього 42 100 54 100
Примтка: * — p < 0,05 пор1вняно з групою контролю.
Виявлено, що серед хворих на МВ вГрогщно час-тiше зустрГчаеться мутацш G1082A як гетерозиготному, так i у гомозиготному сташ (присутня у бГль-ше нiж половини пащенпв — 52,4 %).
Беручи до уваги розподгл дiтей i незначну кГль-кiсть хворих i3 генотипом АА, клiнiчнi oсoбливoстi вивчалися в груш дггей з наявшстю мутацИ (у гомо-та гетерозиготному сташ) порГвняно з пацieнтами без мутацИ в генi 1Л-10.
Серед дней, яю ввшшли до дослщження, в обох групах переважали хлопчики (59,1 та 75 % у груш з мутащею та без тако! вщповщно). ВГрогщно! рГзнищ у розподш за статтю не виявлено.
При ощнюванш манiфестацïï МВ встановлено, що в уах хворих переважали кишковГ ознаки, але в груш з мутащею 1Л-10 легеневi симптоми зустрГча-лися частiше, н1ж у груш без мутацИ (35 та 23 % вщповщно; p > 0,05). ВГрогщно! рГзнищ м1ж частотою манiфестацïï з боку гастроштестинально! та рест-раторно! систем не виявлено.
За часом виникнення кишковГ ознаки у груш з генотипами GA+AA частiше виникали у перюдГ
%
70 -60 50 40 30 20 — 10 — 0
60
59,1
Кишковi ознаки Кишковi ознаки Легеневi ознаки Легеневi ознаки GG генотип GA+AA генотип GG генотип GA+AA генотип
□ Перюд новонародженостi □ Перiод раннього вiку ■ Грудний перюд ■ Дошкiльний перюд
Рисунок 1. Розподл хворих на муковсцидоз за часом ман'фестацп кишкових i легеневих симптомв залежно вд мутацп гена 1Л-10 G1082A
% 80-
706050403020100
70
р < 0,05
р < 0,05
41
р < 0,05
Легкий
Середнш nepeôir
Тяжкий
□ GG 1GA+AA
Рисунок 2. Розподл хворих за тяжюстю перебiry муковсцидозу залежно в'щ мутацн гена 1Л-10 G1082A
новонародженосп (59,1 %), а у груш з генотипом GG — у грудному ввд (60 %). Стосовно легеневих ознак, то характерна бГльш тзня !х машфеста-цГя для дней ¡з мyтацiею — перюд раннього вжу (54,5 %) порГвняно з GG генотипом — грудний перюд (45 %) (рис. 1).
При ощнщ тяжистю перебяу МВ залежно вщ мутацИ гена 1Л-10 G1082A встановлено, що для пащенпв з мутащею характерний бГльш тяжкий пере-бГг захворювання (не виявлено жодного пащента з легким перебяом) — результати подано на рис. 2.
У вах хворих на МВ патогномошчним е уражен-ня ресшраторно! системи — при ощнщ ураження легешв встановлено, що частота зустрГчальносп бронхоектазГв (72 %) та пневмофГброзу (95,4 %) вь рогщно (p < 0,05) вища в груш пащенпв з мутац1я-ми гена 1Л-10 порГвняно з хворими без мутацИ (5 та 50 % вщповщно).
При дослщженш ступеня ураження печшки було виявлено, що циротичш змши паренх1ми вГрогщно часпше зустрГчаються у пащенпв з мутащею гена 1Л-10 — 36,4 % порГвняно з хворими без мутацИ — 5 % (p < 0,05).
АналГз бактерГального пейзажу мокротиння показав, що в груш з генотипами GA+AA вГрогщно пе-реважала P. aeruginosa (рис. 3).
1нструментальне дослщження функцИ зовшш-нього дихання (ФЗД) проведено в усгх дггей вжом понад 5 рок1в (n = 31) — виявлено вГрогщне зниження показник1в у груш з генотипами GA+AA. Результати наведено у вщсотках порГвняно з нормою (табл. 3).
Пщ час дослщження загального IgE не було ви-значено вГрогщно! рГзнищ рГвня даного показника залежно вщ мутацИ гена 1Л-10 G1082A, який ста-новив 89,9 (29,87; 469,45) МО/мл та 48,77 (20,42; 162,41) МО/мл у груш з генотипами GA+AA та GG вщповщно.
Дослщження ¡мунного статусу показало вГрогщ-не пщвищення циркулюючих ¡мунних комплексГв (Ц1К) та зниження шдексу активносп нейтрофь
Рисунок 3. Характеристика бактерiального пейзажу мокротиння залежно вД мутацн гена 1Л-10 G1082A
5
0
лiв (1АН) спонтанного у дiтей з мутащею ropiBra-но з пащентами без мутацй гена. При порiвняннi з контрольною групою встановлено в1рогщне тдви-щення CD3, CD25, фагоцитозу з латексом, 1АН сти-мульованого (стим.) та зниження CD8, спонтанного тесту з ниросишм тетразолiем (НСТ), 1АН спонтанного (табл. 4).
Обговорення
Полiморфiзми гена 1Л-10 обумовлюють мшли-вiсть перебiгу багатьох захворювань. Так, вивчався вплив полiморфiзму гена 1Л-10 G1082A на перебя позалжарняно! пневмони. Пiд час дослщження науковцi визначили, що вiн знаходиться в перел^ тих генiв, мутацй яких найчастiше зустрiчаються у
Таблиця 3. Показники функци зовн1шнього дихання дтей з муковсцидозом залежно вщ мутацп гена
1Л-10 G1082A (медана; Q1; Q3)
—-—Генотип Показники ФЗД,% " "—-—— GG (n = 20) GA+AA (n = 22)
жел 74,0 (68,5; 80,0) 67,0 (61,25;68,25)*
Фжел 70,0 (69,0; 80,5) 65,5 (59,0; 69,0)*
ОФВ, 74,0 (71,0; 82,0) 70,0 (65,0; 72,0)*
ОФвужел 106,0 (90,0; 114,0) 93,5 (82,25; 104,0)*
Примтки: * — p < 0,05 при порiвняннi з генотипом GG.
Таблиця 4. Показники iмунологiчного статусу дтей з муковсцидозом залежно вщ мутацй гена 1Л-10
G1082A (мед1ана; Q1; Q3)
Показник Генотип 1Л-10 Група контролю (n = 30) P2 P3
GG (n = 20) GA+AA (n = 22) Pi
Лейкоцити, х 109/л 6,25 (5,0; 7,75) 6,3 (5,25; 7,17) > 0,05 6,35 (5,47; 7,0) > 0,05 > 0,05
Нейтрофти, % 49,5 (37,7; 61,0) 49,0 (41,8; 56,5) > 0,05 51,0 (48,0; 63,0) > 0,05 > 0,05
Лiмфоцити, % 50,0 (39,25; 63,0) 50,5 (43,5; 58,3) > 0,05 43,0 (36,5; 47,0) < 0,05 < 0,05
CD3, % 66,0 (64,0; 69,0) 69,0 (64,8; 70,0) > 0,05 61,0 (58,7; 69,0) < 0,05 < 0,05
CD4, % 39,0 (38,0; 40,0) 40,0 (38,8; 41,0) > 0,05 44,0 (39,0; 48,0) < 0,05 > 0,05
CD8, % 28,0 (27,0; 29,0) 27,5 (26,7; 29,0) > 0,05 30,0 (29,0; 32,0) < 0,05 < 0,05
CD16, % 14,0 (10,0; 18,0) 13,0 (9,8; 15,3) > 0,05 14,0 (13,75; 15,0) > 0,05 > 0,05
CD22, % 19,0 (18,0; 21,0) 19,0 (18,0; 20,0) > 0,05 18,0 (17,0; 20,0) > 0,05 > 0,05
CD25, % 22,5 (18,2; 37,0) 21,0 (18,0; 25,3) > 0,05 17,0 (14,0; 22,0) < 0,05 < 0,05
Фагоцитоз i3 латексом, % 6,0 (58,0; 67,5) 66,5 (58,0; 70,0) > 0,05 60,0 (54,0; 65,0) > 0,05 < 0,05
Фагоцитарне число 3,8 (3,72; 4,1) 3,8 (3,65; 4,1) > 0,05 3,5 (3,3; 3,7) > 0,05 > 0,05
Загальний комплемент СН50 62,5 (58,2; 66,5) 64,5 (62,0; 67,0) > 0,05 48,0 (45,5; 52,0) > 0,05 > 0,05
Ц1К i3 3,5% ПЕГ, од. 7,65 (5,12; 8,7) 8,65 (7,6; 10,55) < 0,05 7,95 (6,8; 9,5) < 0,05 > 0,05
HCT спонтанний, % 30,5 (18,0; 47,0) 18,0 (12,75; 36,5) > 0,05 30,0 (22,0; 32,0) > 0,05 < 0,05
1АН спонтанний, од. 0,64 (0,33; 0,92) 0,31 (0,24; 0,78) < 0,05 0,58 (0,46; 0,8) > 0,05 < 0,05
HCT стим., % 63,5 (53,0; 69,5) 64,0 (60,5; 72,0) > 0,05 55,0 (49,7; 70,0) > 0,05 > 0,05
1АН стим., од. 1,33 (1,14; 1,49) 1,35 (1,12; 1,49) > 0,05 1,18 (0,87; 1,29) < 0,05 < 0,05
Лiзосомальнi катюнш бтки, од. 1,18 (1,14; 1,49) 1,18 (1,01; 1,23) > 0,05 1,12 (0,93; 1,17) > 0,05 > 0,05
IgA, г/л 1,4 (0,93; 1,52) 1,34 (1,09; 1,59) > 0,05 1,18 (0,83; 1,33) > 0,05 > 0,05
IgM, г/л 0,91 (0,8; 1,21) 1,03 (0,89; 1,22) > 0,05 0,97 (0,64; 1,2) > 0,05 > 0,05
IgG, г/л 10,32 (9,9; 10,88) 10,37 (10,26; 10,89) > 0,05 10,09 (8,53; 10,9) > 0,05 > 0,05
Прим1тки: р1 — пор'вняння м'ж генотипами GG та GA+AA; р2 — генотип GG пор1вняно з групою контролю; р3 — генотипи GA+AA у пор1внянн1 з групою контролю.
хворих на позалжарняну пневмонiю — 86,4 % хворих мали мутащю даного гена, серед яких близько 50 % — у гомозиготному стан [13].
А.Ю. Акпарова та ствавт. (2016) повщомляють про зв'язок полiморфiзму гена 1Л-10 з розвитком хротчного обструктивного захворювання легенiв i вказують на те, що у хворих на дану патолопю по-лiморфiзм G1082A зустрiчаeться частiше та юнуе пщвищений ризик розвитку захворювання за умови наявносп мутацïï гена 1Л-10 [14].
1снують науковi дослщження, що вказують на зв'язок мутацИ гена 1Л-10 з розвитком професшних алергiчних дерматозiв [10]. Iншi автори повщомля-ють, що пщ час дослщження не виявлено вiрогiдних зв'язюв мш перебiгом астми, атопiчним дерматитом i полiморфiзмом G1082A гена 1Л-10 [15].
Описано вплив полiморфiзму G1082A гена 1Л-10 на тяжшсть перебiгу перипортального фiброзу пе-чшки у жителiв Бразилïï, iнфiкованих Schistosoma mansoni, та встановлено вщсутнють впливу мутацïï гена 1Л-10 на рiвень даного цитокiну в кровi пащен-тiв, якi перебували пщ спостереженням [16].
Стосовно впливу полiморфiзму гена 1Л-10 на перебiг МВ юнують нечисленнi дослщження. Loic Guillot та ствавт. (2014) вказують на вщсутнють впливу мутацИ G1082A гена IL-10 на колошзащю P. aeruginosa, коли R. Tesse та спiвавт. свщчать про мiцний вiрогiдний зв'язок мш мутацiею цього гена та шфжуванням синьогнiйною паличкою [2, 17]. У нашому дослiдженнi виявлено вiрогiдний зв'язок поширення даного патогену в груш з мутащею.
Вiдомi данi Leonieke de Vries та спiвавт., яш ви-вчали полiморфiзми TNF-a, 1Л-8, 1Л-10, IЛ-1ß та ][хнш вплив на стутнь ураження легенiв у дггей, хворих на МВ. Пщ час дослiдження виявлено вiрогiдне додаткове зниження функцïï легенiв у хворих, яю мали мутацiю гена 1Л-10 (G1082A) [6].
Отже, подальше дослщження впливу генiв цито-кшв запалення е надзвичайно актуальним, допомо-же розширити знання про особливосп патогенезу МВ i видiлити чинники, що беруть участь у модифь кацИ захворювання.
Висновки
Охарактеризовано фенотип МВ залежно вщ наявносп полiморфiзму G1082A гена-модифiкатора запалення 1Л-10, для якого характерна бiльш рання манiфестацiя при кишкових симптомах та бшьш тз-ня — при легеневих ознаках, тяжкий перебя захворювання (раннш розвиток бронхоектазiв легешв, цирозу печшки, прогресуюче зниження показниюв ФЗД), переважання серед респiраторних збудниюв P. aeruginosa у бактерiальному пейзаж1 мокротиння, змiни iмунного статусу (пщвищення Ц1К i зниження 1АН спонтанного).
Конфлiкт ÏHTepecÏB. Автор заявляе про вщсутнють конфлiкту iнтересiв при пщготовщ даноï статтi.
Подяки. Велика подяка головному лiкарю д.м.н., професору О.В. Ыонтковськш, завщува-
ny nynbMOHonoriHHoro BiggineHHa O.B. naciHHHK; K3O3 «O6nacHa gHrana KnimHHa .niKapHa № 1» m. XapKOBa.
References
1. Bombieri C, SeiaM, Castellani C. Genotypes andPhenotypes in Cystic Fibrosis and Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator -Related Disorders. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Apr;36(2):180-93. doi: 10.1055/s-0035-1547318.
2. Guillot L, Beucher J, Tabary O, Le Rouzic P, Clement A, Corvol H. Lung disease modifier genes in cystic fibrosis. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52:83-93. doi: 10.1016/j.biocel.2014.02.011.
3. Yokoyama E, Chavez-Saldana M, Orozco L, et al. Influence of SNPs in Genes that Modulate Lung Disease Severity in a Group of Mexican Patients with Cystic Fibrosis. Arch Med Res. 2018 Apr 24. pii: S0188-4409(18)30110-3. doi: 10.1016/j.arcmed.2018.04.010.
4. KapranovNI, Kashirskaya NU. Mukoviscidoz [Cystic fibrosis]. Moscow: Medpractice; 2014. 672 p. (in Russian).
5. Flume PA, Mogayzel PJ Jr, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: treatment of pulmonary exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Nov 1;180(9):802-8. doi: 10.1164/ rccm.200812-1845PP.
6. de Vries L, Griffiths A, Armstrong D, Robinson PJ. Cytokine gene polymorphisms and severity of CF lung disease. J Cyst Fibros. 2014 Dec;13(6):699-705. doi: 10.1016/j.jcf.2014.04.007.
7. Cutting GR. Modifier genes in Mendelian disorders: the example of cystic fibrosis. Ann N Y Acad Sci. 2010 Dec;1214:57-69. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05879.x.
8. Accurso FJ, Sontag MK. Gene modifiers in cystic fibrosis. J Clin Invest. 2008Mar;118(3):839-41. doi: 10.1172/JCI35138.
9. Li W, Soave D, Miller M, et al. Unraveling the complex genetic model for cystic fibrosis: pleiotropic effects of modifier genes on early cystic fibrosis-related morbidities. Hum Genet. 2014 Feb;133(2):151-61. doi: 10.1007/s00439-013-1363-7.
10. Kuz'mina LP, Izmerova NI, Kolyaskina MM. Role of Interleukin-4, Interleukin-10, and Tumor Necrosis Factor-a Polymorphic Genes in the Pathogenesis of Occupational Allergic Dermatoses. Bull Exp Biol Med. 2015 Oct;159(6):779-81. doi: 10.1007/s10517-015-3074-7.
11. O'Neal WK, Knowles MR. Cystic Fibrosis Disease Modifiers: Complex Genetics Defines the Phenotypic Diversity in a Monogenic Disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2018 Apr 25. doi: 10.1146/ annurev-genom-083117-021329.
12. Weiler CA, Drumm ML. Genetic influences on cystic fibrosis lung disease severity. Front Pharmacol. 2013 Apr 23;4:40. doi: 10.3389/fphar. 2013.00040.
13. Koljubaeva SN, Gajvoronskij IN, Mjakoshina LA, et al. Investigation of polymorphisms of some genes of cytochrome P450, VCORC1, folate cycle, SSRDEL32, TNFA and IL-10 in community-acquired pneumonia. In: Collection of proceedings of the IX Russian Scientific and Practical Conference with international participation. Molecular Diagnostics 2017. Moskow: Ylis; 2017. 61-62 pp. (In Russian).
14. Akparova AYU, Abdrakhmanova BM, Imanbay AK, et al. Association of Polymorphism of IL-10 and IL-17F with Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the Kazakh Population. Veles. 2016;(31):10-12. (InRussian).
15. Babic Z, Sabolic Pipinic I, Varnai VM, Kezic S, Macan J. Associations of TNFa -308G>A, TNFa -238G>A, IL-1a -889C>T and IL-10 -1082G>A Genetic Polymorphisms with Atopic Diseases: Asthma, Rhinitis and Dermatitis. Int Arch Allergy Immunol. 2016;169(4):231-40. doi: 10.1159/000445434.
16. Silva PC, Gomes AV, de Souza TK, et al. Association of SNP (-G1082A) IL-10 with increase in severity of periportal fibrosis in schistosomiasis, in the northeast of Brazil. Genet Test Mol Biomarkers. 2014 Sep;18(9):646-52. doi: 10.1089/gtmb.2014.0098.
17. Tesse R, Cardinale F, Santostasi T.Association of interleukin-10 gene haplotypes with Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2008 Jul;7(4):329-32. doi:10.1016/j. jcf.2007.11.004.
OTpuMaHO 15.06.2018 ■
Дробова Н.Н.
Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
Влияние полиморфизма гена интерлейкина-10 на течение муковисцидоза у детей
Резюме. Актуальность. Муковисцидоз (МВ) — генетическое заболевание, течение которого зависит не только от мутации гена трансмембранного регулятора МВ, но и от других генов-модификаторов. Ген интерлейкина-10 (ИЛ-10) входит в перечень таких модифицирующих факторов. Цель. Усовершенствование медицинской помощи больным МВ путем уточнения прогноза течения заболевания на основании определения патогенетической роли полиморфизма гена-модификатора воспаления ИЛ-10. Материалы и методы. 42 ребенка с диагнозом МВ обследованы согласно стандартной методике. Определение полиморфизма G1082A гена Ш-10 проводили с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. ДНК выделяли из клеток буккального эпителия. Результаты. В группе больных МВ с мутаци-
ей G1082A гена IL-10 установлена более ранняя манифестация при кишечных симптомах и более поздняя — при легочных признаках, тяжелое течение (снижение ОФВ1 — 70,0 (65,0; 72,0) %), раннее развитие бронхо-эктаз легких (72 %) и пневмофиброза (95,4 %), цирроза печени (36,4 %), преобладание Pseudomonas aeruginosa (59,1 %) среди респираторных возбудителей в бактериальном пейзажи мокроты, изменения иммунного статуса (повышение циркулирующих иммунных комплексов — 8,65 (7,6; 10,55) ед. и снижение индекса активности нейтрофилов спонтанного — 0,31 (0,24; 0,78) ед. Выводы. Охарактеризован фенотип МВ, ассоциированный с мутацией гена IL-10 G1082A.
Ключевые слова: дети; муковисцидоз; полиморфизм; ген интерлейкина-10
N.M. Drobova
Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
Influence of interleukin-10 gene polymorphism on the course of cystic fibrosis in children
Abstract. Background. Cystic fibrosis (CF) features depend on a number of gene modifiers. Interleukin-10 (IL-10) gene is a one of these gene modifiers. The purpose was to improve medical care for patients with CF by clarifying the pathogenetic role of the IL-10 gene polymorphism in the disease course. Materials and methods. Forty-two children with CF were examined with standard methods during the remission period. Detection of the G1082A polymorphism of the IL-10 gene was carried out using real time polymerase chain reaction. DNA was isolated from buccal epithelium cells. Results. Patients with IL-10 gene mutation (G1082A) were characterized by the earlier manifestation of intestinal symptoms, later manifestation of pulmo-
nary signs, more severe course of CF (bronchiectasis (72 %) and lung fibrosis (95.4 %), severe liver lesions (36.4 %), a decrease in forced expiratory volume in one second (70.0 (65.0; 72.0) %)), Pseudomonas aeruginosa predominance (59.1 %) among respiratory pathological microorganisms in the sputum, immune status changes (an increase of the circulating immune complexes (8.65 (7.6; 10.55) units) and a decrease of spontaneous index of activated neutrophils test (0.31 (0.24; 0.78) units)). Conclusions. CF phenotype associated with the G1082A polymorphism of the IL-10 gene was examined. Keywords: children; cystic fibrosis; polymorphism; interleu-kin-10 gene
