CC BY
35
Клштна пед1атр1я
УДК 575.113.2+616.248+613.95+616-02+616-092+616-071
ЛИТВИНЕЦЬ Л.Я., СИНОВЕРСЬКА О.Б. ДВНЗ «1ваноФранювський нацюнальний медичний ун/верситет» ГНАТЕЙКО О.З., ВИШТАКН.В.
ДУ «¡нститут спадково! патологи НАН Укра'/ни», м. Льв/в
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧН\ ОСНОВИ \ СТРАТЕГ\Я АНАЛ\3У БРОНХ\АЛЬНО1 АСТМИ В Д\ТЕЙ
Резюме. Вивчено феноmиnовi особливостi бронхiальноi астми (БА) в 94 дтей 1вано-Франтвсько1 об-ластiзрiзними варiантами стельного полiморфiзму гена Iфази детоксикацп ксеноботишв — тЕРХН1. Описана асощащя мiж полiморфiзмом гена тЕРХН1 та схильтстю до виникнення й тяжкстю перебгу БА в дтей. Установлено, що на реалiзацiю БА як екодетермiнованоi патологи впливають iндивiдуальнi варiанти метаболiчноi активностi гешв детоксикацп ксенобштишв. Доведено, що у хворих iз неконтро-льованою бронхiальною астмою вiрогiдно частшезустрiчались генотипи ССта GG (р < 0,05). У дтей з БА найчастше зустрiчаeться висока ферментативна активнсть гена тЕРНХ1 (полiморфнi варiанти АG-ТТта АА-ТТ). Доволi часто також спостеркаеться повльний функцональний стан гена тЕРНХ1, що вiдповiдае варiантам гомо- та гетерозигот по мутантних алелях: СС-АА та ТС-АА. Ключовi слова: бронхiальна астма, дти, гени детоксикацп ксеноботишв, полторфЬзм гетв.
Вступ
1дентифжашя специфiчних гешв й екзогенних факторiв, яю, взаемодшчи, формують стшюсть людини до середовища проживання, становить значний штерес для ктшчно! медицини. Однак, очевидно, спектр реакцш рiзних iндивiдуумiв на однотипш впливи зовшшнього середовища до-статньо варiабельний i коливаеться вщ збережен-ня упродовж певного перюду здоров'я в одних до розвитку тяжких захворювань в шших. Якщо од-наковi впливи призводять до рiзних реакцш оргашзму, то обов'язково постае питання про при-чинш фактори тако! вибiрковостi.
Ввдомо, що дгги е групою населення, найбшьш сприйнятливою до шкiдливих впливiв зовшшшх факторiв, унаслiдок недосконалого розвитку вих функцiональних систем органiзму. Тому в умовах несприятливо! еколопчно! ситуацп особливо! актуальной набирають проблеми вивчення внеску генетичних i факторiв зовшшнього середовища в патогенез хрошчних захворювань систем, що безпосередньо контактують iз факторами зовшш-нього середовща (дихальна система, шлунково-кишковий тракт i т.д.).
Бронхiальна астма (БА) займае проввдне мю-це у структурi бронхолегеневих захворювань, що викликаються впливом пневмотропних за-бруднювачiв. Доведено, що у 2—15 % пащенпв
основною причиною бронхiальноI обструкцп е безпосереднш вплив органiчних i неорганiчних хiмiчних сполук [2, 6, 14, 16, 18]. У той же час до-слвдження останнiх рокiв показали, що клжчш прояви й переб^ Б А в дiтей, якi проживають в однакових умовах, визначаються не стшьки характером, складом i тривалютю впливу несприят-ливих факторiв зовнiшнього середовища, скiльки iндивiдуальними особливостями оргашзму. Тому актуальним е вивчення тих систем оргашзму, яю визначають тип та стутнь його реакцш у ввдпо-вiдь на впливи середовища.
Важливу роль у захист легень вiд токсичних продуктiв вщграють ферменти системи бютранс-формацп ксенобютиюв (ДТК). Бютрансформа-цiя полягае у модифжацп фiзичних властивостей ксенобiотикiв ввд лiпофiльних до гiдрофiльних, що полегшуе !х виведення з органiзму. Дисбаланс мж здатнiстю органiзму знешкоджувати ксенобь отики i !х надходженням в оргашзм може призвес-ти до небажаних наслщюв, таких як порушення гомеостазу та накопичення токсичних речовин. Система захисту вiд ксенобiотикiв представлена трьохетапним процесом, що включае фази акти-вацп, нейтралiзацri й виведення ксенобютиюв з органiзму та забезпечуеться системою ферменпв ДТК [1, 5, 6, 11, 15, 18, 20]. Важливою особливю-тю цих ферменпв е вибiркова локалiзацiя i висока актившсть на головних шляхах надходження
ксенобютиюв в оргашзм — харчовому (печшка, ШКТ) i дихальному (легенi, бронхи). У кожнш rpyni ферментiв, що беруть участь у детоксикацп, можуть виявлятись мутантш iзоформи, фyнкцiя яких порушена порiвняно з нормальними алеля-ми. На сьогоднi вiдомо, що функщонально не-повноцiннi алелi значно частше зyстрiчаються в осiб i3 захворюваннями, в етюлогп яких важливу роль вiдiграють несприятливi екзогеннi фактори [3, 4, 6, 10, 13, 15, 18-20].
Процес ДТК регулюеться ввдповщними генами, що контролюють кожну з фаз детоксикацп. До таких гешв належать: гени цитохромiв Р450, цитоплазматично! та мжросомально! EPHX1, ро-дини GST — GSTNT1, GSTM1, GSTP1, гени аце-тилювання ксенобiотикiв — NAT1, NAT2, VDR та ш. Гени, що контролюють синтез ферменпв ДТК, належать до типових представниюв генiв схильностi (predisposing genes). Гени схильнос-тi — це, по суп, мутантш алел^ сумюш з наро-дженням i життям у постнатальному перiодi, але при певних умовах можуть сприяти розвитку того чи шшого захворювання. Залежно вщ природи провокуючого фактора !х зараховують до генiв зо-внiшнього середовища (environmental genes) або до генiв-тригерiв, що запускають патологiчний процес при поеднанш будь-яких несприятливих факторiв [1, 4, 5, 9, 14, 16, 17, 21].
На ввдмшу ввд моногенних хвороб, для виник-нення яких достатньо наявност мyтацiй у структурному геш, БА належить до групи мультифак-торних захворювань, у розвитку яких задiянi як генетичш, так i екзогеннi фактори. Гени фермен-тiв бютрансформацп розглядаються як кандидати для формування БА у зв'язку з тим, що вони беруть участь у метаболiзмi медiаторiв алерпчного запалення лейкотрiенiв i простагландинiв, а та-кож у регуляцп механiзмiв оксидативного стресу, що суттево в патогенезi БА [3, 11, 13, 15]. Одним iз гешв, що можуть бути причетним до розвитку БА, е ген EPHX1, локалiзований на хромосомi 1 у локус 1q42.1. Фермент гена EPHX1 складаеть-ся з 445 амшокислотних залишкiв. Ген EPHX1 може знаходитись у двох функщонально рiзних станах — повшьному i швидкому, якi обyмовленi однонуклеотидними замшами у 3-му екзош (му-тацiя Т337С) (Tyr113His), генотип S/S й у 4-му екзош (мутащя А415G) (His139Arg), генотип F/F (Zusterzeel et al., 2001).
Метою нашо! роботи була ощнка розподiлy ва-рiантних алелей гена ферментiв I фази бютрансформацп ксенобiотикiв mEPHX1 у дггей, хворих на БА, залежно ввд тяжкостi перебiгy недуги та встановлення характеру його полiморфiзмy в по-пуляцп здорових та д^ей iз БА.
Матер1али i методи досл1дження
Обстеженi 94 дитини вiком вiд 6 до 18 роюв, хворих на БА, якi лжувалися в алергологiчномy вiддiленнi ОДКЛ м. !вано-Франювська у 2009-
2010 рр. Дiагноз БА верифiкували згiдно з Протоколом дiагностики i лжування БА у дiтей. Щодо рГвня контрольованостi БА, то за результатами застосування тесту контролю астми (GINA, 2009) дгти були розподiленi так: 44 (46,8 %) — iз частко-во контрольованою БА (ЧКБА), 50 (53,2 %) — iз неконтрольованою БА (НБКА). Групу контролю становили дгги, вiдiбранi методом випадково! вибiрки, що проживають у рГзних районах 1ва-но-Франювсько! областi (157 осГб). Матерiалом генетичних дослiджень служила ДНК, видГлена з лейкоцитiв периферично! кровГ пацieнтiв. Видь лення та очистку ДНК проводили за допомогою комерцiйних наборГв DIAtom™ DNA Prep200, GenePak DNA PCR test (ООО «Лаборатория Изо-Ген», м. Москва, РФ), зпдно з рекомендацiями виробника.
На подальших етапах дослщження проводили амплiфiкацiю послiдовностей ДНК in vitro, вико-ристовуючи метод полГмеразно! ланцюгово! реак-цп (ПЛР). ПЛР проводили в автоматичному режи-мГ на термоциклерГ «Терцик» («ДНК-технология», РосГя), використовували олпонуклеотидш прай-мери (Fermentas, Вгльнюс»Лаборатория ИзоГен», м. Москва, РФ). СпецифГчшсть ПЛР-продукпв визначали послвдовшстю специфГчних прайме-рГв, температурою вщпалу та складом реакцшно! сумшь Для генотипування полГморфних локуав дослщжуваних гешв використовували рГзш про-грами проведення полГмеразно! ланцюгово! реак-цп та кшьюсть циклГв.
ПолГморфш варГанти гена EPHX1 визначали за допомогою мультилокусно! ПЛР [6]. Матема-тичну обробку результата проводили з викорис-танням статистично! програми Statistica. ВГропд-шсть рГзниць у розподт частот алелей, генотитв i фенотитв мГж групами визначали за критерГем X2. У випадку попарного порГвняння вибГрок за частотою одше! ознаки використовували точний критерш Фшера.
Результати та ix обговорення
Ыд час дослвдження нами проаналГзовано по-лГморфГзм гешв першо! фази ДТК у загальнш ви-бГрцГ пащеплв ¡з рГзною тяжюстю перебГгу БА i контрольнш груш Проведений нами комплек-сний аналГз полГморфГзму гену EPHX1 виявив ряд закономГрностей (табл. 1).
АналГз частоти комбшацш генотитв mEPHX1 гешв детоксикацп ксенобютиюв у дгтей ¡з рГзним ступенем контрольованостГ БА показав, що фено-типовий варГант БА значною мГрою визначаеться станом генотипу. Зокрема, гомозиготна мутантна делецГя СС (His113His) мала мюце у 20,5 % об-стежених ¡з НКБА та у 12,0 % пащеплв ¡з ЧКБА (p < 0,05). При цьому вказаний показник у пащ-енпв ¡з НКБА ввдрГзнявся вед такого у здорових (pN > 0,05). ПорГвняння частот аллелей i генотитв ТС (Tyr113His) у дгтей ¡з рГзним ступенем контролю БА виявило, що в дгтей ¡з НКБА гетероно-
Примтки: тут i в табл. 2: ус дан наведен! в абсолютних цифрах; у дужках подано в'щсоток осб ¡з певним генотипом до загальноI клькост дтей у груш; Р — в1рогщн1сть р 'зниц '!, визначена методом порiвняння двох часток.
7(42) • 2012 - КлШчна пед!атр!я
Таблиця 1. Розподл пол1морф1зму гена тЕРНХ1 у здорових та дпей, хворих на бронхiальну астму
Варiант генотипу НКБА (п = 50) ЧКБА (п = 44) Р1-2 Здоровi (п = 157) Р1-3 Р2-3
Генотип тЕРНХ1 Т337С
ТС 14 (31,8) 23 (46,0) 0,08 64 (41,0) 0,14 0,26
ТТ 21 (47,7) 21 (42,0) 0,29 69 (44,0) 0,33 0,40
СС 9 (20,5) 6 (12,0) 0,13 24 (15,0) 0,21 0,28
Генотип тЕРНХ1 А415в
GG 6 (13,6) 5 (10,0) 0,004 13 (8,0) 0,00003 0,354
AG 17 (38,8) 21 (42,0) 0,29 46 (29,0) 0,011 0,047
АА 21 (47,6) 24 (48,0) 0,003 99 (63,0) 0,000003 0,029
Таблиця 2. Частота алелей пол1морфних вар1ант1в гена тЕРНХ1 у д'ией ¡з БА залежно в'щ ферментативной активност та тяжкост нозологн
Генотипи ЧКБА (п = 44) НКБА 2 (п = 50) Р1-2 Усього (п = 94)
АА-ТТ 7 (15,9) 9 (18,0) 0,393905 16 (17,0)
AG-TT 10 (22,7) 13 (26,0) 0,356328 23 (24,5)
СС-АА 4 (9,1) 7 (14,0) 0,230007 11 (11,7)
ТС-АА 9 (20,5) 14 (28,0) 0,197908 23 (24,5)
ТС^ 2 (4,6) 2 (4,0) 0,447994 4 (4,3)
3 (6,8) 2 (4,0) 0,271751 5 (5,3)
ТС^ 5 (11,4) 2 (4,0) 0,087401 7 (7,5)
4 (9,1) 1 (2,0) 0,063180 5 (5,3)
сп становили 31,8 проти 46,0 % у дггей iз ЧКБА (р < 0,05), причому вiрогiдно спостерпалась рiзниця з аналопчним показником у здорових (рм < 0,01). Щодо порiвняння частот нормального гомозиготного алеля ТТ (Туг113Туг) у дггей iз рiз-ними фенотипами БА та у здорових, то вiроriдноI рiзницi виявлено не було.
Щодо наявност полiморфних варiантiв ло-кусу А415G гена тЕРНХ1 у дiтей iз рiзним сту-пенем контролю недуги, то отримаш такi данi: у дггей iз НКБА — гомозиготний варiант GG фж-сувався вiрогiдно частiше (13,6 проти 8,0 % у здорових (рм < 0,05)). Ввдомо, що переважання гомозиготного варiанта GG вказуе на збгльшення активностi ферментiв, що кодуються тЕРНХ1, до 20,0 % [1, 6, 26]. За таких умов можна при-пустити, що в дггей iз тяжчим перебiгом БА, незважаючи на високу активнiсть фермеплв, тяжкiсть перебiгу недуги може визначатися не-достатньою активнiстю продуктiв гешв II фази ДТК. У той же час зростання активност фермен-тiв, що кодуються тЕРНХ1, шдукуе накопичен-ня активних iнтермедiатiв, сприяе виникненню оксидативного стресу i, як наслвдок, розвитку захворювання. Гомозиготний варiант АА (His139 His) у дггей iз ЧКБА та НКБА був на рiвнi 48,0 i 47,6 % ввдповвдно та зустрiчався значно рвдше, нiж у здорових (рм < 0,05). Гетерозиготний варь ант АG (His139Arg) практично з однаковою частотою був зафiксований у дггей iз НКБА (42,0 %) та ЧКБА (38,8 %). У той же час у здорових цей
варiант зустрiчався вiрогiдно частше, нiж у дiтей iз БА (рм < 0,05).
1з лггературних даних вiдомо, що в носив му-тантного генотипу СС швидюсть ДТК знижуеть-ся до 50,0 %, оскгльки полiморфiзм гена тЕРНХ1 чiтко корелюе з рiвнем ферментативное актив-ностi бiлка (Zusterzeel й а1., 2001). Проаналь зувавши фенотиповi прояви БА та спираючись на те, що фермент може знаходитись у декгль-кох функщонально рiзних станах — повiльному, швидкому, нормальному, обумовлених мутацiя-ми в 3-му i 4-му екзонах вiдповiдно, видшили 3 фенотипи — швидкий (мае 1 або 2 мутацп в 4-му екзош i не мае мутацш у 3-му екзонi (ТТ-GG або АG)); повiльний (2 мутацп в 3-му екзош i вщсутш в 4-му екзонi (СС-АА)); нормальний або промiж-ний (немае мутацп в геш тЕРНХ1 або е гетерози-готним по мутацiях у 3-му i 4-му екзонах (ТТ-АА, або ТС-АG)) (табл. 2).
За отриманими нами даними, наявшсть повального генотипу в дiтей iз НКБА в 1,5 раза пе-ревищувала такий у дiтей iз ЧКБА. Висока актив-нiсть ферменту спостерпалася в дiтей iз НКБА вiрогiдно частiше (р < 0,05). При цьому в дггей iз БА незалежно вiд фенотипу найбгльш поширени-ми були комбшацп алелей АА-ТТ та АG-ТТ, що ввдповщають швидкому метаболiзму ферментiв ДТК в оргашзм^ тобто спостерiгалася тенденцiя до накопичення мутантного генотипу, що при не-достатнш активностi ферментiв II фази ДТК при-зводить до накопичення активних iнтермедiатiв.
Аналiз поширеностi частот генотипiв полiмор-фiзму ТС-АG, що вiдповiдаe промiжному рiвню ферментативно! активностi, виявив статистич-но вiрогiдну рiзницю частот у пащенпв iз ЧКБА (11,4 %) та НКБА (4,0 %) (р < 0,05). Найчастше в пацieнтiв iз БА мав мiсце швидкий функщо-нальний стан ферментiв, що кодуються геном тЕРНХ1. Зокрема, полiморфiзм АА-ТТ визна-чався у 18,0 % пащенпв iз НКБА та 15,9 % — iз ЧКБА, а АG-ТТ — у 26,0 та 22,7 % вщповвдно. Доволi часто спостерпався i повiльний функщ-ональний стан гена тЕРНХ1, що ввдповвдае ва-рiантам гомо- та гетерозигот по мутантних але-лях — СС-АА та ТС-АА. При аналiзi поширеност частот даних генотипiв м1ж пацieнтами iз НКБА та ЧКБА зареестроваш показники е бiльшими в дггей iз тяжчим перебiгом захворювання, хоча вь ропдно! рiзницi не виявлено. Поширешсть але-лей полiморфних варiантiв гена тЕРНХ1, що вшоввдають пром1жному рiвню ферментативно! активностi, була меншою в обох групах пащенпв, але при цьому вiрогiдно частше зустрiчалась у дь тей iз ЧКБА (р < 0,05).
Отже, тенденцiя до збiльшення частоти му-тантного генотипу в пацiентiв iз БА та !! пряма залежшсть вiд ступеня тяжкостi захворювання вказуе на те, що розвиток i прогресування БА в дггей можуть бути пов'язаш з накопиченням про-мiжних електрофiльних метаболiтiв, що сприяе виникненню оксидативного стресу. На осно-вi отриманих результатiв можна припустити, що комбiнацiя рiзних полiморфних варiантiв гена тЕРНХ1 та наявнiсть швидких i повiльних його варiантiв е доволi вагомим прогностичним фактором щодо розвитку та тяжкостi перебпу БА, а на реалiзацiю БА як екодетермшовано! патологи впливають шдиввдуальш варiанти метаболiчноi активностi генiв детоксикацп ксенобiотикiв.
Таким чином, генетичний полiморфiзм генiв ферментiв бютрансформацп ксенобiотикiв при-зводить до вiдмiнностей у !х активностi, а при-таманнi ферментам шдуцибельшсть i генетичний полiморфiзм лежать в основi широко! мiжiндивi-дуально! варiабельностi в метаболiзмi чужорiдних сполук, створюючи можливiсть дисбалансу про-цеив детоксикацп! i токсифжацп.
Висновки
1. На реалiзацiю БА як екодетермшовано! патологи впливають шдиввдуальш варiанти метабо-лiчноi активностi генiв детоксикацп ксенобюти-кiв. Наявнiсть генотипу СС та GG у дiтей iз БА iз високою ймовiрнiстю (р < 0,05) передбачае ц неконтрольований перебiг.
2. У дiтей iз БА мае мiсце висока ферментатив-на активнiсть гена тЕРНХ1, що чига корелюе iз ступенем тяжкост захворювання.
3. Генетичне тестування д^ей iз БА дозволяе виявити наявш у геномi тенденцп до появи Б А та розвитку захворювання певного ступеня тяж-
косл, намiтити шляхи ранньо! профiлактики i за допомогою корекцп послабити несприятливi ефекти функщонально неповноцiнних алельних reHiB схильностi.
Перспектива подальших дослiджень. Розумiння MexaHi3MiB спадкових i середовищних факторiв у детермшащ! БА в дiтей повинно в nepcneKirai сприяти покращенню диференщально! дiагнос-тики i створенню принципово нових напрямюв терапп захворювання. А кшцева оцiнка практично! цiнностi генетичних маркерiв БА вимагае продовження наукових дослвджень У даному на-прямку у великш популяцiйнiй вибiрцi.
Список л1тератури
1. Ахмадишина Л.З. Полиморфизм генов цитохромов Р 450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) и риск развития профессионального хронического бронхита/Л.З. Ахмадишина, Г.Ф. Ко-рытина, О.В. Кочетова и др. // Мед. генетика. — 2007. — № 6(7). — С. 32-37.
2. Балаболкин И.И. Вчера, сегодня и завтра детской аллергологии / И.И. Балаболкин // Педиатрия. — 2002. — № 5. — С. 38-43.
3. Брагина Е.Ю. Полиморфизм генов бтотрансформа-ции ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой / Е.Ю. Брагина, М.Б. Фрейдин, И.А. Тен, Л.М. Огородова // Бюллетень СО РАМН. — 2005. — № 3(117). — С. 121-125.
4. Баранов В.С. Геном человека и гены «предрасположенности» / В.С. Баранов, В.Е. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев // Введение в предиктивную медицину. — СПб., 2000. — 272 с.
5. Баранов В.С. Тестирование генов системы детокси-кации в профилактике некоторых мультифакториальных болезней / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Е.В. Баранова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Том LII, № 2. — С. 11-16.
6. Вштак Н.В. Алельний полiморфiзм гена mEPHX як маркер схильностi до формування екологiчно детермшованих статв у дтей / Н.В. Вштак, О.З. Гнатейко // Довкыля та здоров 'я. — 2011. — № 2, 957. — С. 15-19.
7. Дрожжев М.Е. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей / М.Е. Дрож-жев, Н.С. Лев и соавт. // Пульмонология. — 2002. — № 1. — С. 42-46.
8. Иващенко Т.Э. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1-й и 2-й фазы детоксикации у больных эндометриозом/ Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед, Н.А. Крамаре-ва // Генетика. — 2003. — № 4, Т. 39. — С. 539-545.
9. Кононыхина Н.В. Вовлеченность полиморфных вариантов гена EPHX1 в формирование хронической патологии легких профессионального и непрофессионального генеза в популяции жителей Курской области / Н.В. Кононыхина, О.Н. Бачинский, В.И. Бабкина и др. // Пульмонология. — 2011. — № 5. — С. 25-28.
10. Мазурина С.А. Роль полиморфизма генов-кандидатов в развитии атопической бронхиальной астмы / С.А. Мазурина, В.А. Казначеев // Российский аллергологический журнал. — 2011. — № 3. — С. 14-22.
11. Мизерницкий Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей / Ю.Л. Мизерницкий // Пульмонология. — 2002. — № 1. — С. 56-62.
12. Огородова Л.М. Значение генетических предикторов для первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом/Л.М. Огородова, О.С. Федорова, Е.Ю. Брагина и др. // Педиатрия им. Сперанского. — 2005. — № 6. — С. 4-6.
13. Пузырев В.П., Степанов В.А., Фрейдин М.Б. Молекулярные основы распространенных мультифакториальных заболеваний / В.П. Пузырев, В.А. Степанов, М.Б. Фрейдин //
7(42) • 2012
Клтт'чна пед!атр!я
Геномика — медицине / Под ред. академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. — М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. — 392 с.
14. Тюменцева Е.С. Использование молекулярно-генети-ческих методов исследования наследственных основ предрасположенности к атопическим болезням у детей / Е.С. Тюменцева, Н.В. Петрова, И.И. Балаболкин // Российский аллергологический журнал. — 2011. — № 3. — С. 48-55.
15. Фрейдин М.Б. Генетика атопии: современное состояние / М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, Л.М. Огородова и др. // Информационный вестник ВОГиС. — 2006. — Т. 10, № 3. — С. 492-503.
16. Фрейдин М.Б. Синтропные гены аллергических за-бролеваний / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев // Генетика. — 2010. — Т. 46, № 2. — С. 224-229.
17. Fryer A.A. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and athma /A.A. Fryer, A. Bianco, M. Hepple et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — V. 161. — P.1437-1442.
18. Garcia-Aymerich J. Phenotypic heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease / J. Garcia-Aymerich, A. Agusti, J.A. Barbera et al. //Arch. Bronconeumol. — 2009. — V. 45. — P. 133-142.
19. Just J. Air pollution and asthma in children / J. Just, L. Nisakinovic, Y. Laoudi, A. Grimfeld // Arch. Pediatr. — 2006. — V. 7. — P. l055-1060.
20. London S.J. Gene-air pollution interactions in asthma / S.J. London//Proc. Am. Thorac. Soc. — 2007. — V. 3. — P. 217-220.
OTpuMaHO 17.09.12 □
Аитвинец А.Я., Синоверская О.Б.
ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский
университет»
Гнатейко О.З., Виштак Н.В.
ГУ «Институт наследственной патологии НАН Украины», г. Аьвов
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И СТРАТЕГИЯ АНАЛИЗА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Резюме. Изучены фенотипические особенностии бронхиальной астмы (БА) у 94 детей Ивано-Франковской области с различными вариантами аллельного полиморфизма гена I фазы детоксикации ксенобиотиков — mEPXHl. Описана ассоциация между полиморфизмом гена mEPXHl и предрасположенностью к возникновению и тяжести течения БА у детей. Установлено, что на реализацию БА как экодетерминированной патологии влияют индивидуальные варианты метаболической активности генов детоксикации ксенобиотиков. Доказано, что у больных с неконтролированной бронхиальной астмой достоверно чаще встречались генотипы СС и GG (p < 0,05). У детей с БА чаще встречается высокая ферментативная активность гена mEPHXl (полиморфные варианты АG-ТТ и АА-ТТ). Достаточно часто встречается медленное функциональное состояние гена mEPHXl, отвечающее вариантам гомо- и гетерозигот по мутантным аллелям: СС-АА и ТС-АА.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, гены деток-сикации ксенобиотиков, полиморфизм генов.
LytvynetsL.Ya., Synoverska O.B.
State Higher Educational Institution «Ivano-Frankivsk National Medical University» Gnateyko O.Z., Vyshtak N.V.
State Institution «Institute of Hereditary Disease», Lviv, Ukraine
MOLECULAR AND GENETIC BASICS AND STRATEGY OF BRONCHIAL ASTHMA ANALYSIS IN CHILDREN
Summary. The phenotype features of bronchial asthma (BA) in 94 children from the Ivano-Frankivsk region with different types of the allelic polymorphism of microsomal epoxide hydrolase gene 1 (mEPXH 1) have been studied. The association between the polymorphism of mEPXH 1 gene and predisposition to appearance and severity of asthma in children has been described. It is found that individual types of metabolic activity of xenobiotic detoxification genes influence the BA realization. It's proved that CC and GG (p < 0.05) genotypes of BA were noticed more frequently in patients with uncontrolled bronchial asthma. High enzyme activity of mEPHX 1 gene (polymorphic AG-TT and AA-TT types) is more often observed in children with BA. Slow allele of mEPHX 1 gene responding to variants of homo- and heterozygotes by mutant alleles CC-AA and TC-AA is quite often.
Key words: bronchial asthma, children, xenobiotic detoxification genes.
