CC BY
58
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
ЦЕЛУИКО В.И., ЯКОВЛЕВА Л.М.
Харшська медична академ'я пюлядипломно!освти
ПОЛiМОРФiЗМ ГЕЫВ ЕНДОТЕ^АЛЬНОТ NO-СИНТАЗИ, АНГiОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ТА РЕЦЕПТОРА АНГЮТЕНЗИНУ II ТИПУ 1 У ХВОРИХ НА ^Mi4Hy ХВОРОБУ СЕРЦЯ З АРТЕРiАЛЬНОЮ ГiПЕРТЕНЗieЮ
Резюме. Мета до^дження — вивчити особливостi клтчних nponeie rneMiuHoi хвороби серця (1ХС) у хворих з артерiальною гineртeнзieю (АГ) та можливi асощацп мутаци гешв ендотелiальноiNO-синтази (eNOs), ангштензинперетворюючого ферменту (АПФ) та рецептора анготензину II типу 1 (ATR1) з розвитком гтертензи у цих хворих.
Обстежеш 120 хворих на 1ХС 1з наявшстю гeмодинамiчно значимих стeнозiв коронарних артерш (КА) за даними селективноi коронарног вентрикулографи (СКВГ), 1з них 25 — без АГ (I група) та 95 — з АГ в анамнeзi (II група). Групу контролю становили 35 оаб без АГ в анамнeзi та без атеросклеротичних змш коронарних артерш. Обстеження включало визначення швидкостi клубочковог фыьтраци (ШКФ), гомлково-плечового тдексу та допплер-ультразвукове доЫдження судин нижшх кшщвок та сонних артерш з кльксною оцшкою товщини комплексу iнтима-мeдiа (ТК1М), проведення навантажувального тесту за модифкованим протоколом Bruce. До^дження алельного полiморфiзму Т-786С промотора гена eNOs, шсерцшно-делецшного (I/D) полiморфiзму гена АПФ та полiморфiзму А1166С гена АГ2Я1 проводили методом полiмeразноiланцюговог реакщ.
Установлено, що у хворих на IXC при наявностi АГ машфестащя IXC вiдбуваeться в бльш молодому вщ, перебг захворювання в бльшому вiдсотку випад^в ускладнюеться розвитком шфаркту мокарда, атеросклеротичне ураження КА за даними СКВГчастше мае багатосудинниш характер. При наявностi АГ у хворих на IXC вiрогiдно частше зустрiчаються так фактори ризику, як цукровиш дiабeт II типу, обтяжена спадковсть щодо раннього розвитку IXC та суб^шчне ураження сонних артерш (за TKIM) та нирок (за ШКФ). Установлено незалежниш зв'язок D-алeлi I/D-полiморфiзму гена АПФ 1з розвитком АГ у хворих на IXC — житeлiв Хар^вськог областi. Доведено наявшсть незалежного впливу С-алeлi по-лiморфiзму Т-786С промотора гена eNOs на ТК!М, D-алeлi I/D-полiморфiзму гена АПФ — на ШКФ та незалежниш зв'язок С- та D-алелеш зазначених полiморфiзмiв гешв 1з багатосудинним ураженням КА (за даними СКВГ).
Артерiальна гшертензш (АГ) сьогодш залишаеться од-шею з найбтьш значимих медико-сощальних проблем, що в основному зумовлено великою поширешстю захворювання та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Збтьшення артерiального тиску (АТ) е неза-лежним та потужним фактором ризику (ФР) багатьох сер-цево-судинних захворювань (ССЗ), ^зними ускладнен-нями яких е порушення мозкового кровообиу (ПМК), шфаркт мюкарда (1М) та серцева недостатнють (СН) [2].
Сьогодш переконливо доведений причинно-наслщ-ковий зв'язок АГ iз надлишковою вагою тла, палшням, надшрним вживанням кухонно! солi та алкоголю, низь-кою фiзичною активнютю, психосощальним стресом та спадковгаю [2]. Генетичш чинники можуть вщгравати суттеву роль у розвитку АГ, але спроби пов'язати 11 роз-виток iз мутащею ушкального гена або гешв не зазнали усшху. Доведено, що успадкуванню АГ притаманш ряд
особливостей, яи пщтверджують його полиенний характер [1, 6]. Саме тому в останш роки значна юльюсть дослщжень присвячена пошуку так званих гешв-канди-далв, продукта експресй яких (фермент, рецептор, струк-турний або транспортний бток) можуть модулювати внесок тае! чи шшо! ланки патогенезу й тим самим прямо або опосередковано впливати на розвиток АГ та клЫчш прояви патогенетично пов'язаних iз нею ССЗ [9, 10, 17].
Мета дослщження: вивчити особливост клшчних проявiв iшемiчноl хвороби серця (1ХС) у хворих з АГ та можливi асощаци мутаци гешв ендотелiальноl NO-синтази ^NOs), ангютензинперетворюючого ферменту (АПФ) та рецептора ангютензину II типу 1 (АТ2Ш) iз розвитком гшертензи у цих хворих.
© Целуйко В.Й., Яковлева Л.М., 2013 © «Артер1альна гтертенз1я», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
Матерiали та методи досл^дження.
Обстеженi 120 хворих на 1ХС (108 чоловiкiв, 12 жь нок), яю перебували на обстеженнi та лшуванш в Хар-кiвськiй мюькш клiнiчнiй лiкарнi № 8. Середнш вiк обстежених — 58,67 ± 0,77 року. Критерieм включення в дослщження були стабiльна стенокардiя напруження II—III функцюнального класу за класифiкацieю Ка-надського серцево-судинного сусптьства (1974 р.) та наявнють гемодинамiчно значимих стенозiв коронар-них артерш (КА) за даними селективно! коронарно! вентрикулографй' (СКВГ). Критерiями виключення були хронiчна СН бiльше шж IIA стадй' за класифша-щею В.Х. Василенка та М.Д. Стражеска, тяжка супутня патологiя (онкологiчнi захворювання, хронiчна нир-кова недостатнiсть II стадй', тяжкий переб^ цукрового дiабету II типу (ЦД) тощо). До дослщження не включали ошб, вiк яких був меншим за 45 роив.
У 95 (79,2 %) пащентав була дiагностована гшер-тонiчна хвороба (ГХ). Вiд ожиршня (iндекс маси тiла
(IMT) бтьше за 30 кг/м2) страждали 48 (40,0 % ) хворих, ЦД II типу — 26 (21,7 %), riперлimдемiя зус^ча-лася в 98 (81,7 %) обстежених. Таы ФР, як палшня та зловживання алкоголем, були виявлеш у 72 (60 %) та 20 (16,7 %) хворих вщповщно. IM в анамнезi перенесли 86 (71,7 %) пащенпв.
Групу контролю становили 35 ошб (середнiй вiк — 57,7 ± 2,2 року), як1 не мали в анамнезi АГ, гад час об-стеження яких iз рiзних причин результат навантажу-вального тесту був негативним, при проведенш СКВГ не було виявлено атеросклеротичних та морфолопч-них змш КА.
Обстеження хворих, окрiм загальноприйнятого, включало визначення швидкост клубочково! фшь-траци (ШКФ) за формулою MDRD, гомшково-плечового iндексу (ГПI) та допплер-ультразвукове дослщження судин нижнiх кшщвок (СНК) та сон-них артерш (СА) з кшьшсною оцiнкою товщини комплексу iнтима-медiа (ТКIМ), проведення на-
Таблиця 1. Клнко-анамнестична характеристика та результати додаткових обстежень у хворих на 1ХС
залежно вд наявност АГ
Показник 1група (n = 25) II група (n = 95) pi-ii
Bík середнш, роки 58,64 ± 1,00 58,74 ± 1,19 0,95
Систолiчний АТ, мм рт.ст. 132,2 ± 2,8 138,0 ± 3,2 0,36
Дiастолiчний АТ, мм рт.ст. 74,6 ± 2,2 80,4 ± 2,6 0,27
ЦД, % 8,0 (2) 25,3 (24) 0,034
1МТ, кг/м2 28,89 ± 1,12 28,57 ± 0,59 0,87
Ожиршня (1МТ > 30 кг/м2), % 52,0 (13) 36,8 (35) 0,15
Палшня, % 48,0 (12) 63,2 (60) 0,17
Зловживання алкоголем, % 8,0 (2) 18,9 (18) 0,19
Обтяжена спадковють щодо раннього розвитку ССЗ (для чоловшв вк < 55 роюв, для жшок < 65 роюв), % 44,0 (11) 63,2 (60) 0,036
Гiперлiпiдемiя (ЗХС > 5,2 ммоль/л, та/або ХС ЛПНЩ > 3 ммоль/л, та/або ТГ > 1,7 ммоль/л), % 76,0 (19) 83,2 (79) 0,41
Вк маыфестацп' 1ХС, роки 46,72 ± 0,73 45,11 ± 0,29 0,02
1М в анамнез^ % 48,0 (12) 77,9 (74) 0,004
Повторний 1М в анамнезi, % 4,0 (1) 11,6 (11) 0,12
ГПМК в анамнез^ % 4,0 (1) 3,2 (3) 0,80
ТК1М бiльше за 0,9 мм, % 8,0 (2) 22,1 (21) 0,05
ТК1М, мм 0,92 ± 0,01 1,01 ± 0,01 0,001
ГП1 менше за 0,9, % 32,0 (8) 36,8 (35) 0,65
ГП1 0,90 ± 0,03 0,87 ± 0,02 0,22
ШКФ менше за 60 мл/(хв • 1,73 м2), % 52,0 (13) 76,8 (73) 0,009
ШКФ, мл/(хв • 1,73 м2 ) 60,47 ± 1,14 56,02 ± 1,02 0,03
Гэмодинамiчно значимий атеросклероз КА за даними СКВГ
Односудинне ураження КА, % 4,0 (1) 11,6 (11) 0,24
Двосудинне ураження КА, % 8,0 (2) 22,1 (21) 0,02
Ураження трьох КА, % 16,0 (4) 40,0 (38) 0,027
Примтки: дан наведен! у вигляд'1 абсолютних та в'щносних частот — n (%) або середнього значення та похибки середнього (M ± m). ЗХС — загальний холестерин, ЛПНЩ — л'попроте'щи низькоí щльносп, ТГ — триглцериди.
вантажувального тесту за модифшованим протоколом Bruce.
Дослщження алельного полiморфiзму Т-786С промотора гена eNOs, iнсерцiйно-делецiйного (I/D) поль морфiзму гена АПФ та полiморфiзму нонсенс-мутацй' А1166С гена AT2R1 проводили методом полiмeразно! ланцюгово! реакцй' (ПЛР) з електрофоретичною схемою детекцй' результату з використанням наборiв рeактивiв «SNP-экспресс» виробництва ТОВ НПФ «Литех» (РФ). Видтення ДНК iз букального ештелш виконували за допомогою реагента «ДНК-экспресс» виробництва ТОВ НПФ «Литех» (РФ) за шструкщею. Правильнiсть розпо-длу частот гeнотипiв визначалася вiдповiднiстю рiвно-ваги Хардi — Вайнберга (p.2 + 2 p.p. + p.2 = 1). Вiдповiдно до Гельсинсько! декларацй' усi пацiенти були прошфор-мованi про проведення клiнiчного дослщження i дали згоду на визначення полiморфiзму дослщжуваних гeнiв.
Статистична обробка отриманих даних проведена за допомогою пакета статистичних програм Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США), Microsoft Office Ехсе1 2003. При нормальному розподш юльтсш ознаки були наведе-ш у виглядi середне ± стандартне вщхилення (М ± s), iз метою порiвняння сeрeднiх двох вибiрок викорис-товували критeрiй Стьюдента. Мiжгруповi вiдмiнностi якiсних ознак оцiнювали з використанням критерш х2 Пiрсона. Багатофакторний регресшний аналiз проводили для створення лшшного рiвняння регресй'. Кое-фiцiенти модeлi розраховували за методом найменших квадратiв. Вiдмiнностi коeфiцiентiв регресй' вважали статистично вiрогiдними при значенш р < 0,05.
Результати та обговорення
Залежно вiд наявностi АГ обстежеш нами хворi на 1ХС були розподiлeнi на двi групи (табл. 1). До I групи увiйшли 25 (20,8 %) хворих без АГ в анамнез^ II групу становили 95 (79,1 %) ошб iз дiагнозом ГХ (у 86 (80,5 %) хворих — ГХ III стада, 9 (9,5 %) — II стада).
Серед обстежених II групи була виявлена АГ I сту-пеня у 8,4 % (8), II ступеня — у 44,2 % (42), III — у 47,4 % (45) хворих. Осюльки на момент включення в досль дження вш пащенти з ГХ отримували адекватну анти-гiпeртeнзивну тeрапiю, то за такими показниками, як систолiчний АТ та дiастолiчний АТ, обстeжeнi групи хворих статистично не вiдрiзнялись.
Частка хворих на ЦД II типу в груш пащентав з АГ становила 25,3 %, що втричi бiльшe, нiж у I груш (8 %, p < 0,05). Отримаш данi збiгаються з результатами ш-ших дослiджeнь, у яких показано, що при наявносп АГ ЦД II типу розвиваеться у 2,5 раза часпше, шж у нормотензивних ошб [11]. Це пояснюють наявнiстю спiльних патогенетичних мeханiзмiв у розвитку обох захворювань, насамперед центрально!' та ренально! ri-персимпатикотонй' та шсулшорезистентносп [13].
Також у II груш питома вага хворих, яю мали об-тяжену спадковiсть щодо раннього розвитку ССЗ, була бтьшою (p < 0,05), а вк: машфестаци IXC — меншим (p < 0,05). IM в анамнeзi перенесли 77,9 % обстежених II групи, що вiрогiдно бтьше, нiж у I групi (48 %, p < 0,05). При анал1з1 рeзультатiв СКВГ встановлено, що у хворих II групи вiрогiдно часпше, нiж у I груш, зустрiчалося багатосудинне ураження КА (p < 0,05).
Таблиця 2. Частоти алелей та генотип1в ген1в-кандидат1в, що досл'щжувалися, у групах обстежених
хворих на 1ХС
Показник, % Контрольна група (n = 35) 1група (n = 25) II група (n = 95) рк-11 pi-ii
Полiморфiзм Т-786С промотора гена eNOs
TT-генотип 45,7 (16) 44,0 (11) 36,8 (35) НД НД
CT-генотип 48,6 (17) 48,0 (12) 38,9 (37) НД НД
CC-генотип 5,7 (2) 8,0 (2) 24,2 (23) 0,002 0,02
Т-алель 70,0 (49) 68,0 (34) 56,3 (107) 0,046 НД
С-алель 30,0 (21) 32,0 (16) 43,7 (83) 0,046 НД
I/D-полiморфiзм гена АПФ
II-генотип 40,0 (14) 28,0 (7) 16,8 (16) 0,01 НД
ID-генотип 42,9 (15) 60,0(15) 51,6 (49) НД НД
DD-генотип 17,1 (6) 12,0 (3) 31,6 (30) НД НД
I-алель 61,4 (43) 58,0 (29) 42,6 (81) 0,03 НД
D-алель 38,6 (27) 42,0 (21) 57,4 (109) 0,03 0,05
Полiморфiзм А1166С гена AT2R1
АА-генотип 31,4 (11) 24,0 (6) 15,8 (15) НД НД
АС-генотип 48,6 (17) 48,0 (12) 57,9 (55) НД НД
СС 20,0 (7) 28,0 (7) 26,3 (25) НД НД
А-алель 55,7 (39) 48,0 (24) 44,7 (85) НД НД
С-алель 44,3 (31) 52,0 (26) 55,3 (105) НД НД
Установлено, що вiдсоток хворих зi значенням ТК1М бiльше за 0,9 мм, що е маркером ураження СА та розглядаеться як ФР 1ХС та предиктор судинних катастроф, у II груш обстежених був бтьшим, шж у I грут (22 проти 8 %, вщповщно, р < 0,05). Середне зна-чення ТК1М у хворих II групи обстежених становило 1,01 ± 0,01 мм, тодi як у I — 0,92 ± 0,01 мм (р < 0,05).
Проведений у нашому дослщженш аналiз ШКФ, що е визнаним маркером високого ризику несприят-ливих серцево-судинних подай, свiдчить, що найбть-ший вщсоток хворих з1 зниженням ШКФ та найменше значення показника зареестрованi у груш хворих з АГ (Р < 0,05).
При аналiзi полiморфiзму Т-786С промотора гена еNOs встановлено, що у груш обстежених з АГ частка
хворих iз патолопчним СС-генотипом була вищою, нiж у груш контролю (24,2 проти 5,7 %, х2 = 5,63, р = 0,002) та у I груш (24,2 проти 8,0 %, х2 = 3,17, р = 0,02) (табл. 2). У хворих II групи зустрiчальнiсть Т-алелi була меншою, шж у груш контролю (56,3 проти 70,0 %, X2 = 3,99, р = 0,046), а мутантно! С-алелi — бтьшою (43,8 проти 30,0 %, х2 = 3,99, р = 0,046). Отрима-ш нами даш пдтверджують результати шших до-слiджень, у яких доведено, що полiморфiзм Т-786С (rs2070744) у промоторнiй дiлянцi гена е найбтьш важливим щодо регулювання експреси гена eNOS, мутантна алель якого обумовлюе зменшення продук-Ш1 оксиду азоту [8, 14]. У метаанатз^ що узагальнив результати генотипування означеного полiморфiзму бiльше нiж в 11 тисяч ошб у европейськш популяцп,
Таблиця 3. Зв'язок кл1н1ко-анамнестичних, ¡нструментальних показник1в та генетичних чинниюв у обстежених хворих на 1ХС (регресйний анал1з)
Показник Бета B Р
АГ
1,56 0,0001
1М в aHaMHe3i 0,24 0,22 0,005
ЦД II типу 0,19 0,19 0,027
Палшня 0,21 0,17 0,03
BiK маыфестацп 1ХС -0,18 -0,01 0,04
D-алель I/D-полiморфiзму гена АПФ 0,14 0,08 0,05
ТК1М
0,67 0,0001
С-алель полiморфiзму Т-786С гена eNOs 0,146 0,070 0,007
Палшня 0,17 0,03 0,001
BiK маыфестацп 1ХС -0,13 -0,02 0,01
ЦД II типу 0,11 0,04 0,04
ГП1
1,92 0,0001
С-алель полiморфiзму Т-786С гена еNOs -0,45 -0,12 0,001
Палiння -0,22 -0,06 0,01
1М в анамнезi -0,16 -0,07 0,05
ШКФ
70,52 0,002
ЦД II типу -0,10 2,58 0,028
D-алель I/D-полiморфiзму гена АПФ -0,55 -8,49 0,03
Багатосудинне ураження КА за даними СКВГ
0,58 0,05
С-алель полiморфiзму Т-786С гена eNOs 0,14 0,27 0,008
IM в анамнeзi 0,14 0,17 0,01
D-алель I/D-полiморфiзму гена АПФ 0,22 0,18 0,038
BiK маыфестацп IXC -0,12 -0,01 0,048
Примтка: наведен стандартизован регрес1йн1 коеф1ц1енти — бета та звичайн регрес1йн1 коеф1ц1ен-ти — В, що дозволяють пор1вняти в'щносний внесок кожно/ незалежноУ зм1нно/ в передбачення залеж-ноУ змнно/.
доведено суттеве зростання ризику розвитку АГ за наявност C-алелi [12].
При дослiдженнi I/D-полiморфiзму гена АПФ встановлено, що зусщчальшсть домшантно'1 D-алелi у хворих II групи становила 57,4 %, що вiрогiдно бiльше, нiж у груш контролю —38,6 % (х2 = 4,67, p = 0,03) та I груш — 42,0 % (х2 = 3,77, p = 0,05).
Сьогодш накопичено багато даних щодо асощаци I/D-полiморфiзму гена АПФ i3 розвитком АГ [1, 3, 6]. Так, наприклад, пiд час виконання Фремшгемського дослiдження було встановлено, що наявнють D-алелi гена АПФ асоцшеться з бiльшим рiвнем дiастолiчно-го АТ у чоловiкiв [7]. 6 також свщчення про те, що у хворих на АГ носив D-алелi, у яких не було шших ФР, рiвень АТ був бтьшим, нiж в ошб без АГ. У той же час в шших роботах, у яких дослщжувалися бтьш неодно-рщш групи хворих на АГ з шшими ФР, супутньою 1ХС, яю вже отримували антигiпертензивну терапiю, под16-нi закономiрностi встановленi не були.
Полiморфiзм А1166С гена АТ2Ю, зпдно з результатами одних дослщжень, асоцiюеться з розвитком АГ та з обтяженою спадковiстю щодо 11 розвитку [5, 16]. В шших роботах наявнють кореляци АГ iз по-лiморфiзмом гена АТ2Р1 не шдтверджена [4, 15]. У нашому дослiдженнi при проведеннi порiвняльного анатзу розподiлу частот алелей i генотишв пол1мор-фiзму А1166С гена АТ2Ю в групах обстежених хворих i в групi контролю статистично вiрогiдних вiдмiннос-тей не встановлено.
Проведений покроковий регресiйний анатз показав наявнiсть незалежного зв'язку АГ iз D-алеллю I/D-полiморфiзму АПФ, палiнням, перенесеним в анамне-зi IM, ЦД II типу та вшом машфестаци 1ХС (табл. 3).
Отримаш нами данi щодо вщсутносп зв'язку АГ з шшими кшшко-шструментальними та генетичними показниками, яю в1рог1дно в1др1знялись при пор1внян-ш груп обстежених хворих м1ж собою (табл. 2), можна пояснити незалежним характером впливу на них шших фактор!в, що вивчалися нами або не були предметом дослщження. Так, у нашому дослщженш збiльшення TKIM незалежно пов'язано з такими показниками, як наявнють алелi С пол!морф!зму Т-786С гена еNOs, палiння та ЦД II типу; ШКФ — 1з наявнiстю D-алелi I/D-полiморфiзму АПФ та ЦД II типу, а багатосудинне ураження КА за даними СКВГ — 1з наявнютю D-алел! I/D-полiморфiзму АПФ, С-алелi пол1МОРФ1ЗМУ Т-786С гена еNOs та перенесеним в анамнез! IM.
Висновки
1. Установлено, що у хворих на IXC при наявност АГ манiфестацiя IXC вiдбуваеться в 61льш молодому вщ1, перебiг захворювання в 61льшому вщсотку випад-к1в ускладнюеться розвитком IM, атеросклеротичне ураження КА за даними СКВГ частше мае багатосу-динний характер. При наявност АГ у хворих на IXC в1рог1дно частше зустрiчаються такi ФР, як ЦД II типу, обтяжена спадковють щодо раннього розвитку IXC та субклШчне ураженням СА (за ТКIМ) та нирок (за ШКФ).
2. Установлено незалежний зв'язок D-алелi I/D-пол1морФ1зму гена АПФ !з розвитком АГ у хворих на IXC — жителiв Харкiвськоí' областi.
3. Доведено наявнють незалежного впливу С-алелi пол1морФ1зму Т-786С промотора гена еNOs на ТК1М, D-алелi I/D-полiморфiзму гена АПФ — на ШКФ та незалежний зв'язок С- та D-алелей означених пол1морФ1зм1в генiв з багатосудинним ураження КА (за даними СКВГ).
Список лператури
1. Дзяк Г.В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных с гипертонической болезнью / Г В. Дзяк, Т.В. Колесник // Украинский кардиологический журнал. — 2008. — № 4.— С. 34-39.
2. аренко Ю.М. Ппертотчна хвороба i артерiальнi гтер-тензи: Монографiя / Ю.М. Оренко. — Донецьк: Видавець За-славський О.Ю., 2011. — 304 с.
3. Целуйко В.И. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на развитие и течение атеросклеротического процесса / В.И. Целуйко, И.В. Кузнецов, О.П. Медведь// Междунар. мед. журн. — 2008. — Т.14, № 2. — С. 36-40.
4. Ashavaid T.F. ACE and AT1R gene polymorphisms and hypertension in Indian population / T.F.Ashavaid, K.K. Shalia, K.G. Nair, J.J. Dalal // J. Clin. Lab. Anal. — 2000. — Vol. 14(5). — P. 230-237.
5. Bonnardeaux A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre et al.//Hypertension. —1994. — Vol. 24(1). — P. 63-69.
6. Butler M.G. Genetics of hypertension. Current status / M.G. Butler// J. Med. Liban. — 2010. — Vol. 58(3). — P. 175-178.
7. O'Donnel J. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood in men but women in the Framyngham Heart Study / J. O'Donnel, K. Lindpainter, M.G. Larson et al. // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 1772-1776.
8. Dosenko V.E. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V.E. Dosenko, V. Yu. Zago-riy, N.V. Haytovich et al. //Acta Biochem. Pol. — 2006. — Vol. 53, № 2. — P. 299-302.
9. Jiang X. Association between renin-angiotensin system gene polymorphism and essential hypertension: a community-based study / Jiang X., Sheng H., Li J. et al. // J. Hum. Hypertens. — 2009. — Vol. 23(3). — P. 176-81. doi: 10.1038/jhh.2008.123.
10. Lieb W. Genetic predisposition to higher blood pressure increases coronary artery disease risk / W. Lieb, H. Jansen, C. Loley et al. // Hypertension. — 2013. — Vol. 61(5). — P 995-1001. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.111.00275.
11. Makrilakis K., Bakris G. Diabetic hypertensive patients: improving their prognosis / K. Makrilakis, G. Bakris // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1998. — Vol. 31 (Suppl. 2). — P. S34-40.
12. Niu W. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension / W. Niu, Y. Qi// PLoS One. — 2011. — Vol. 6(9). — P. e24266.
13. Putnam K. The renin-angiotensin system: a target of and contributor to dyslipidemias, altered glucose homeostasis, andhypertension ofthe metabolic syndrome/ K. Putnam, R. Shoemaker, F. Yiannikouris, L.A. Cassis // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2012. — Vol. 302(6). — P. H1219-30. doi: 10.1152/ajpheart.00796.2011.
14. Salimi S. Association of plasma nitric oxide concentration and endothelial nitric oxide synthase T-786C gene polymorphism in coronary artery disease / S. Salimi, A. Naghavi, M. Firoozrai et al. // Pathophysiology. — 2012. — Vol. 19(3). — P. 157-162.
15. Takami S. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension / S. Takami, T. Katsuya, H. Rakugi et al. //Am. J. Hy-pertens. — 1998. — Vol. 11(3 Pt 1). — P. 316-321.
16. Wang J.L. Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism and essential hypertension in Chinese: a meta-analysis/ J.L. Wang, X. Li, P.P. Hao et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2010. — Vol. 11(2). — P. 127-35. doi: 10.1177/1470320310364181.
17. Zhang C. Genetic Associations with Hypertension: Meta-Analyses of Six Candidate Genetic Variants / C. Zhang, L. Wang, Q. Liao et al. // Genet. Test. Mol. Biomarkers. — 2013. — Jul 16 [Epub ahead of print].
OTpuMaHO 16.12.13 □
Целуйко В.И., Яковлева Л.Н.
Харьковская медицинская академия последипломного образования
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОИ NO-СИНТАЗЫ, АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II ТИПА 1 У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Резюме. Цель исследования — изучить особенности клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) у больных с артериальной гипертензией (АГ) и возможные ассоциации мутации генов эндотелиальной NO-синтазы ^NOS), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2R1) с развитием гипертензии у этих больных.
Обследованы 120 больных ИБС с наличием гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий (КА) по данным селективной коронарной вентрикулографии (СКВГ), из них 25 — без АГ (I группа) и 95 — с АГ в анамнезе (II группа). Группу контроля составили 35 человек без АГ в анамнезе и без атеросклеро-тических изменений коронарных артерий. Обследование включало определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), лодыжечно-плечевого индекса, допплер-ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей и сонных артерий с количественной оценкой толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), проведение нагрузочного теста по модифицированному протоколу Bruce. Исследование аллельного полиморфиз-
ма Т-786С промотора гена еNOS, инсерционно-делеционного (1,Ю) полиморфизма гена АПФ и полиморфизма А1166С гена АТ2Ш проводили методом полимеразной цепной реакции.
Установлено, что у больных ИБС при наличии АГ манифестация ИБС происходит в более молодом возрасте, течение заболевания в большем проценте случаев осложняется развитием инфаркта миокарда, атеросклеротическое поражение КА по данным СКВГ чаще носит многососудистый характер. При наличии АГ у больных ИБС достоверно чаще встречаются такие факторы риска, как сахарный диабет II типа, отягощенная наследственность по раннему развитию ИБС, а также субклиническое поражение сонных артерий (по ТКИМ) и почек (по СКФ). Установлена независимая связь D-аллели 1/О-полимор-физма гена АПФ с развитием АГ у больных ИБС, которые являются жителями Харьковской области. Доказано независимое влияние С-аллели полиморфизма Т-786С промотора гена еNOS на ТКИМ, D-аллели 1/О-полиморфизма гена АПФ — на СКФ и независимая связь С- и D-аллелей указанных полиморфизмов с многососудистым поражением КА (по данным СКВГ).
Tseluyko V.Y., Yakovleva L.M.
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
GENE POLYMORPHISM OF ENDOTHELIAL NO-SYNTHASE, ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME AND ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTOR IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE WITH ARTERIAL HYPERTENSION
Summary. The aim — to study the features of coronary heart disease (CHD) clinical manifestations in patients with arterial hypertension (AH) and the possible association ofmutations endotelial NO-synthase (eNOS), angiotensin-converting enzyme (ACE) and angiotensin II receptor type 1 (AT2R1) genes with hypertension development in these patients.
120 patients with CHD with the presence of hemodynamically significant stenoses of the coronary arteries (CA) according to selective coronary ventriculography (SCVG) were examined, 25 ofthem — without AH (I group) and 95 — with a history ofAH (II group). The control group included 35 people without a history ofAH, and without atherosclerotic changes in the coronary arteries. The examination included the determination of glomerular filtration rate (GFR), ankle-brachial index (ABI), Doppler ultrasound ofthe lower extremities vessels (LEV) and carotid arteries with quantitative assessment of the intima-media thickness (IMT), as well as conducting a load test with the modified Bruce protocol. Study of allelic polymorphism T-786S of gene eNOS promoter, insertion-deletion (I/D) polymorphism of the ACE gene and
polymorphism A1166S of AT2R1 gene was performed by polymerase chain reaction.
It is found that in patients with CHD in the presence of AH, CHD manifestation occurs at a younger age, course of disease in a larger percentage of cases is complicated by myocardial infarction, atherosclerotic lesion of CA, according to SCVG, is often of multivessel character. In the presence of AH in patients with CHD risk factors such as type II diabetes, family history of early CHD onset, as well as subclinical lesions of carotid artery (by IMT) and renal function (by GFR) were significantly more common. The independent association of the ACE gene I/D polymorphism D allele with the development of AH in patients with CHD who are residents of Kharkiv region was revealed. The independent influence of C allele ofT-786S eNOS gene promoter polymorphism at IMT, D allele of I/D polymorphism ofthe ACE gene — at GFR and independent association of C and D alleles of these polymorphisms with multivessel CA impairment (according to SCVG) were proved.
