CC BY
19
ИКАР-ХОБЛ) / Чучалин А.Г., Белевский А.С., Ов-чаренко С.И., Королева И.А // Пульмонология. -2006.- №5.- С.19-27.
5. Фармакодинамика милдроната: (обзор лит.) / Французова С.Б., Яценко В.П., Зотов А.С. и др. // Журн. АМН Украши. - 1997. - №3.- С. 612-624.
6. Хроническая обструктивная болезнь легких: Клинические рекомендации / Под ред. Чучалина А.Г.
- М.: Изд-во «Атмосфера», 2003. - 168 с.
7. Chronic obstructive pulmonary disease stage and health_related quality of life. The Quality of Life of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Study Group / Ferrer M., Alonso J., Morera J. et al. // Ann. Intern. Med.
- 1997. - Vol. 127. - P. 1072-1079.
8. Effect of pulmonary rehabilitation on quality of life in patients with COPD: the use of SF-36 summary scores as outcomes measures / Benzo R. Flume P.A., Turner D., Tempest M. // J. Cardiopulm. Rehabil. - 2000.
- Vol. 20, N 4. - P. 231-234.
9. Pauwels R.A., Rabe K.F. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 613-620.
10. Respondent satisfaction regarding SF-36 and EQ-5D, and patients' perspectives concerning health outcome assessment within routine health care / Nilsson E., Wenemark M., Bendtsen P., Kristenson M. // Qual. Life. Res. - 2007. - Vol. 16, N 10. - P. 1647-1654.
11. Quality of life measured with a generic instrument (Short Form-36) improves following pulmonary rehabilitation in patients with COPD / Boueri F.M.V., Bucher-Bartelson B.L., Glenn K.A., Make B.J. // Chest. - 2001. - Vol. 119. - P. 77-84.
12. SF-36 Health survey: manual and interpretation guide / Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M. et al. / Boston, MA: The Health Institute, New England Medical Center, 1993.
13. Sjakste N., Gutcaits A., Kalvinsh I. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications // CNS. Drug. Rev. - 2005. - Vol. 11, N 2. - P. 151-168.
14. Ware J.J., Sherburne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection // Med. Care. - 1992. - Vol. 30. -P. 473-483.
♦
УДК 616.12 - 008.331.1:612.397:575.113
Л.П. Сидорчук
Л1П1ДНИЙ ПРОФ1ЛЬ У ХВОРИХ НА АРТЕР1АЛЬНУ Г1ПЕРТЕНЗ1Ю ЗАЛЕЖНО В1Д ПОЛ1МОРФ1ЗМУ П'ЯТИ ГЕН1В
Буковинський державний медичний утверситет
кафедра с1мейно1 медицини
(зав. - д.мед.н., проф. С.В. Бшецький)
м. Чернгвц!
Ключовi слова: артергальна гтертензгя, полгморфгзм генгв, лгпгди
Key words: arterial hypertension, genes polymorphisms, lipids
Резюме. Исследовано изменение липидного профиля плазмы у больных с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) в зависимости от полиморфизма I/D в гене ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), А1166С в гене ангиотензина II рецептора первого типа (AGTR1), Arg389Gly в гене в 1-адренорецептора (ADRfi1), T894G в гене эндоте-лиальной NO-синтазы (eNOS), Pro12Ala в гене ядерного рецептора у2 активатора пролифератора пероксисом (PPAR-y2), ассоциированного с инсулинорезистентностью. Группами высокого риска возникновения дислипедимий среди больных на АГ являются: носители С-алеля гена AGTR1 (АА+СС-генотипы); РгоРго-генотипа гена PPAR-y2, Arg-алеля гена ADRfi1 (ArgArg+ArgGly-генотипы). Не выявлено чёткой зависимости изменения состава липидов крови и полиморфизма I/D в гене АСЕ, T894G в гене eNOS.
Summary. Plasma lipids profile changes in patients with essential arterial hypertension (AH) dependenting from polymorphisms of I/D in the angiotensin-converting enzyme gene (ACE), А1166С in the gene of the first type receptor of angiotensin II (AGTR1), T894G in the gene of endothelial NO-synthase (eNOS), Arg389Gly in the gene of в 1-adrenergic receptor (ADRB1), Pro12Ala in the gene of PPAR-y2 receptor associated with insulin resistance. Carriers of C-allele of AGTR1 gene (AA+AC-genotypes); ProPro-
genotype of PPAR-/2 gene, Arg-allele-carriers of ADR^1 gene (ArgArg+ArgGly-genotypes) are the groups of high cardiovascular risk of dyslipidaemia onset among patients with AH. There was no clear dependence of blood lipids content and polymorphisms of I/D in ACE gene, T894G in eNOS gene.
Холестерол (ХС) вадграе ключову роль у naToreHe3Í атеросклерозу. Зростання холестеролу лтопротешв низько! щшьносп (ХС ЛПНЩ) втричi збшьшуе ймовiрнiсть розвитку iшемiчно! хвороби серця (1ХС) [11]. Дислшдемп визнача-ють прогноз захворювання i включенi в ев-ропейську систему стратифшаци ризику суб'ек-пв iз артерiальною гiпертензiею (АГ) [12]. Висо-кий ризик е найбшьш очевидним у осiб iз шмейною гiперхолестеролемiею, у котрих шдви-щений рiвень ХС ЛПНЩ супроводжуеться симптомами 1ХС у вiцi до 30 роюв [13]. Gaziano G.M. та ствавт. довели, що виражений атеросклероз iз розвитком шфаркту мiокарда (1М) бiльш нiж у 50% випадюв поеднуеться з нор-мальним рiвнем загального ХС, при значному зростанш лшопротешв, збагачених триацил-глiцеролами (ТГ). Окрiм того, було встановлено, що збшьшення ТГ у поеднанш зi змiнами спектру лшопротешв та !х складових е бшьш ва-гомим фактором атерогенезу, шж пперхолесте-ролемiя [14]. 2-3-разове зростання ризику розвитку 1ХС при збiльшеннi ТГ визначаеться поя-вою гiперфiбриногенемil, ремнантоподiбних час-тин та лшопротешв дуже низько! щшьносп (ЛПДНЩ), перенасичених ТГ [10]. ЛПДНЩ зв'язуються з тромбоцитами через мембранний глшопротеш CD36, збiльшуючи синтез TxA2 i !х агрегацiю, активують VII фактор згортання кровi i збшьшують продукцiю iнгiбiтора активатора плазмiногена (РА1-1). Аналогiчним чином ЛПДНЩ зв'язуються з рецепторами CD36 макрофагiв, що призводить до утворення т-нистих кттин [2, 4]. У дослiдженнях Yasunori Abe та спiвавт. видiлили з плазми гомозиготних за шмейною гiперхолестеролемiею пацiентiв най-бiльш електронегативну L5-субфракцiю ЛПНЩ i довели, що саме вона регулюе синтез ендо-телiальними клiтинами та моноцитами деяких молекул адгезп (VCAM-1, ICAM-1, E-селектину) i хемокiнiв (CXCL1-3, 5, 6, 8), впливаючи на розвиток атеросклерозу [16]. Також ЛПДНЩ, збагачеш ТГ та ефiрами ХС - апо-В100-ЛПДНЩ (вiдомо близько 15 рiзновидностей), захоплю-ються макрофагами без додатково! модифшаци апо-бiлку i перетворюються в пiнистi клiтини. Окрiм того, !х iнтенсивна елiмiнацiя через рецептори гепатоцита апоЕ iз наступним л> полiзом може призвести до зростання концен-траци вiльних жирних кислот (ВЖК) до рiвня
токсичного i, вiдповiдно, спровокувати клггин-ний некроз гепатоцита [10].
1ншим аспектом проблеми е зниження piBHH холестерину лшопроте!шв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ) у хворих на 1ХС, який бере участь у транспортуванш ХС i3 тканин до печiнки, при-гшчуе продукцiю TNF-a ендотелiоцитами i, вщ-повiдно, мiтохондрiальний та каспаза-1 i -3 опосередкований шляхи апоптозу, збшьшуе синтез еNOS, зменшуе ендотелiальну дисфун-кцiю [13, 17].
Застосування статишв вагомо змiнило ситу-ацiю. Так, у дослщженш 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), виконаному за участю 4444 пащенпв iз дислiпiдемiями з метою вто-ринно! профшактики 1ХС, пiд впливом терапи симвастатином протягом 5 рокiв спостерiгали зниження загально! смертностi вiд 1ХС на 42%, зменшення частоти основних серцево-судинних ускладнень (ССУ) на 37%, потреби в коронарнш реваскуляризацп - на 37%. Це стало додатковим вагомим аргументом активно! участ дислшдеми в розвитку атеросклерозу.
Наявшсть сiмейно! дислiпiдемi! вказуе на можливу генетичну детермiнованiсть цього про-цесу. Однак в Укра!нi таких дослщжень проводиться вкрай мало, i стосувались вони пере-важно I/D полiморфiзму гену ангютензин-пере-творюючого ферменту (АСЕ) [3].
Невивченими е питання взаемозв'язку пол> морфiзму гешв-кандидапв АГ, котрi беруть ак-тивну участь в активностi ренш-ангютензин-альдостероново! (РААС) та еNOS систем, i рiвнiв лiпiдiв. Особливий iнтерес, на нашу думку, ста-новить стратифшащя клiнiчно-генетичних мар-керiв, котрi асощюються зi змiнами лiпiдного профiлю у хворих на АГ, iз наступним видь ленням груп високого ризику розвитку дис-лiпiдемiй i ефективних способiв !х профiлактики та лiкування.
Мета дослщження - вивчити змiни лшщного профiлю у хворих на АГ залежно полiморфiзму I/D в геш АСЕ, А1166С в генi ангютензину II рецептора першого типу (AGTR1), T894G в геш ендотелiально! NO-синтази (eNOS), Arg389Gly в генi Pi-адренорецептора (ADRpi), Pro12Ala в генi нуклеарного рецептора-у2 активатора прол> фератора пероксисом (PPAR-y2), асоцiйованого з iнсулiнорезистентнiстю.
08/ Том XIII/ 3
33
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Пщ спостереженням знаходилось 370 хворих на есенцшну АГ I-III ступешв тяжкостi за piBHeM АТ (ESH 2007) [12], i3 появою уражень оргашв-мiшеней переважно у пащенпв II-III ступеня; у 250 осiб виконано забiр венозно! кровi на генетичний аналiз, у 1 пащента не вдалося ус-пiшно провести генотипування у зв'язку з ге-молiзом. Серед обстежуваних 66 (26,5%) оаб - з АГ I, 114 (45,8%) - з АГ II, 69 (27,7%) - з АГ III ст.; 120 (48,2%) жшок, 129 (51,8%) чоловшв; середнш вш 50,5±10,4 року. Тривалiсть АГ вщ 3 рокiв у хворих на АГ I до 25 у хворих на АГ II-III. Обстеження пащенпв проводили через тиж-день шсля вiдмiни препарапв. Групу контролю склали 20 практично здорових осiб, репрезен-тативних за вшом та статтю.
Методи дослщження. Офiсний середнiй сис-толiчний АТ (САТ) та дiастолiчний АТ (ДАТ), ЧСС вимiрювали згiдно з рекомендащями Американсько! асощаци кардiологiв. 24-годинне мошторування АТ виконували на апаратi "АВРЕ-02" ("SOLVAIG") за стандартним протоколом. Аналiз показникiв поводили за допомогою програмного забезпечення даного апарата. Також всi хворi проходили комплекс обстежень: ЕКГ в 12 вщведеннях, Ехо-КГ, доплерографiя сонних артерiй (товщина "iнтима-медiа"), УЗО нирок, загальноклiнiчнi та бiохiмiчнi аналiзи, консуль-таци офтальмолога i невропатолога.
Показники лiпiдного обмiну вивчали на спек-трофотометрi ("ФП", Фшлянщя), з довжиною хвилi 500±20 нм, за допомогою реактивiв фiрми BioSystems S.A. (Iспанiя). У плазмi венозно! кровi обстежуваних, стабiлiзовано! ЕДТА, взято! натще, пiсля 12 годинного голодування, визна-чали рiвнi: загального холестеролу (ЗХС), три-ацилглiцеролiв (ТГ), холестерину лшопроте!шв низько!, дуже низько! та високо! щiльностей (ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ). Iндекс атеро-генностi (IА) розраховували за формулою А.Н. ^мова: IА = (ЗХС-ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ. За нормальш вважали: !А < 2,5; ЗХС < 5,0 ммоль/л, ХС ЛПНЩ < 3,0 ммоль/л, ХС ЛПВЩ у чоловтв > 1,0 ммоль/л, у жшок >1,2 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л [12].
Алелi щотморфних дшянок I/D в геш АПФ, А1166С в геш рецептора AGTR1, T894G в геш еNOS, Pro12Ala в геш PPAR-y2 рецептора, Arg389Gly в геш ADRß1, вивчали один раз до лшування шляхом видшення геномно! ДНК з лейкоципв периферично! кровi обстежуваних iз наступною амплiфiкацiею полiморфно! дiлянки
за допомогою полiмеразно! ланцюгово! реакцi! (ПЛР) на амплiфiкаторi "Amply" (Москва). Рес-трикцiю алелей генiв AGTR1, еNOS, PPAR-y2 та ADRpi виконували за допомогою ферменпв фiрми "Fermentas" (США): Ddel, BanII, CseI та FaqI, вщповщно. Фрагменти амплiфiковано! ДНК роздшяли методом гель-електрофорезу й забар-влювали бромистим етидiем. Фрагменти вiзуа-лiзували за допомогою УФ-випромiнювача в присутност маркера молекулярних мас.
Статистичну обробку проводили за допо-могою прикладних програм MS® Excel® 2003™, Primer of Biostatistics® 6.05 та Statistica® 7.0 (StatSoft Inc., США). Дост^рнють отриманих даних вираховували методом парного тесту iз застосуванням t-критерiю Student (розподш за тестом Колмогорова-Смирнова був близьким до нормального); аналiз яюсних ознак - за кри-терiем j2 (при частотах менше 5 - точний тест Фшера); кореляцшш зв'язки - за коефiцiентами Pearson та рангово! кореляцi! Spearman; зв'язок генотишв (як фактору ризику) та дослщжуваних показникiв оцiнювали в моделi множинно! ло-гiстично! регресi!. Рiзницю вважали вiрогiдною при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Показники плазмового рiвня лiпiдiв у хворих на АГ залежно вщ рiвнiв АТ наведено в таблиц 1. Спостериали вiрогiдне зростання вмiсту ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ та 1А у хворих на АГ II-III у порiвняннi з пацiентами з АГ I та практично здоровими особами. При цьому ХС ЛПДНЩ мав тенденщю зростання (р>0,05) по мiрi збiльшення АТ i появи уражень органiв-мiшеней (переважно АГ II-III), а ХС ЛПВЩ навпаки - зменшувався, хоча i недостовiрно. Середньодобовi значення АТ за даними холтерiвського мошторування склали: у хворих iз АГ I САТ становив 134,5±1,8 мм рт.ст., ДАТ - 83,4±3,1 мм рт.ст.; у хворих iз АГ II САТ - 142,7±4,7 мм рт.ст. (р:<0,05), ДАТ -86,9±2,5 мм рт.ст.; у пацiентiв iз АГ III САТ -155,6±5,9 мм рт.ст. (р1-2<0,05), а ДАТ - 89,8,5±6,5 мм рт.ст. Показники АТ вiрогiдно перевищували аналогiчнi значення у груш контролю (0,003<р<0,05).
Розподiл генотипiв за аналiзованими генами знаходився у вщповщносп до шкали Hardy-Weinberg (p>0,05). У групi здорових дистрибущя генотипiв не вiдрiзнялась вагомо вщ аналогiчно! серед хворих (р>0,05). Варто зазначити, що 8 ошб (40%) контрольно! групи були родичами (сибсами) обстежуваних пробацщв iз АГ.
Таблиця 1
Показники плазмового р1вня лшдав у хворих на есенцiйну АГ, n=269 (M±m)
Показники
Практично Хвор1 на АГ I, Хвор1 на АГ II, (n=114), Хвор1 на АГ III, (n=69),
здоров1, (n=20) (n=66), 1 група 2 група 3 група
ЗХС, ммоль/л
ТГ, ммоль/л
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л
ХС ЛПНЩ, ммоль/л
ХС ЛПВЩ, Ч ммоль/л
Ж
1ндекс
атерогенност1
4,49±0,50
1,24±0,22
0,64±0,15
2,52±0,39
1,38±0,27 1,52±0,26
2,11±0,48
5,03±0,60
1,38±0,23
0,86±0,10
2,68±0,25
1,39±0,21 1,51±0,32
2,59±0,25
6,19±0,56 р=0,003, р1<0,04
1,70±0,16 р=0,002, р1<0,03
0,89±0,10
3,86±0,72 р<0,05, р1=0,02
1,16±0,28 1,29±0,27
4,04±0,81 р<0,05, р1<0,03
5,77±0,51 р=0,006
1,66±0,20 р<0,02
0,91±0,08
3,58±0,51 р<0,05 р1<0,04
1,13±0,23 1,34±0,35
3,92±0,67 р<0,05, р 1=0,006
П р и м i т к и : ЗХС -загальний холестерол; ТГ - триацилглiцероли; ЛПДНЩ, ЛПНЩ, ЛПВЩ - лшопротеши дуже низько!, низько!, високо! щiльностей; 1А - iндекс атерогенностi; Ч - чоловши; Ж - жiнки; р - вiрогiднiсть рiзниць показникiв вщносно контролю; р1 -вiрогiднiсть рiзниць показникiв вiдносно таких у пащенпв 1 групи; р2 - вiрогiднiсть рiзниць показникiв вiдносно таких у пащенпв 2 групи; n - число спостережень
Показники лшщного профшю залежно вiд по-лiморфiзму аналiзованих генiв наведено в таб-лицях 2-3. За геном АСЕ аналiзованi показники мiж носiями генотипiв суттево не вiдрiзнялись, хоча 1А, ХС ЛПНЩ i ХС ЛПДНЩ у носив DD-генотипу перевищували таю у ошб контрольно! групи (0,01<p<0,05). При аналiзi кореляцiйних зв'язкiв середньодобових САТ, ДАТ iз показни-ками лшщв виявили вiрогiдну залежнiсть тшьки у носив DD-генотипу за вмютом ЗХС (r=0,66, р=0,002 i r=0,50, р=0,024) i ХС ЛПНЩ (r=0,48, р=0,031 i r=0,51, р=0,022), а в гетерозиготних носив I/D-генотипу ДАТ зворотно слабко, хоча i вiрогiдно, впливав на рiвень ХС ЛПВЩ (r=-0,26, р=0,047). Отриманi нами даш узгоджуються з дослiдженнями американських вчених (The Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), котрi теж не спостериали вiрогiдноl рiзницi за рiвнями лшщв кровi (ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС apoB) мiж генотипами гену АСЕ у хворих iз АГ, 1ХС та перенесеним 1М в анамнезi до лiкування; при цьому носи DD-генотипу давали найкращу вщповщь на терашю флувастатином [15].
При аналiзi А1166С полiморфiзму гену AGTR1 (табл. 2-3) спостериали вiрогiдне пре-валювання на 26,2% ХС ЛПДНЩ у пащенпв iз СС-генотипом над нолями iз АС-генотипом, окрiм того, рiвень ТГ був вищим у носив С-алелю (СС+АС-генотипи) за такий у хворих iз АА-генотипом на 50,0% (р=0,008) i 37,7% (р=0,001), вщповщно. Решту показникiв вагомо мiж генотипами не в^^знялись. Виявили вiро-пдний зворотний взаемозв'язок середньодобових
САТ i ДАТ is ХС ЛПВЩ тшьки у носив СС-генотипу (r=-0,50, р=0,035 i r=-0,54, р=0,022, вщповщно). У дослщженнях, проведених арген-тинськими вченими Lapierre A.V. та спiвавт., було виявлено вищi рiвнi ЗХС, ХС ЛПНЩ та шдексу маси тша у гiпертензивних пацiентiв iз шмейним анамнезом АГ, але тiльки у носив АС генотипу гену AGTR1 [5], що не зовшм уз-годжувалось iз отриманими нами результатами.
За геном eNOS суттевих вщмшностей за вмiстом лiпiдiв у плазмi кровi мiж носiями генотипiв не встановлено (табл. 2-3). При цьому спостериали сильний прямий вплив середньо-добового ДАТ у пащенпв iз GG-генотипом на вмiст ХС ЛПНЩ (r=0,75, р=0,051) i зворотний -на ХС ЛПВЩ (r=-0,87, р=0,011). Решта залеж-ностей були недостовiрними. Було проведено ряд дослiджень iз достатньо суперечливими результатами. Так, у робот Sampaio M.F. i спiвавт. T894G полiморфiзм гену eNOS асощювався з гiпертензiею i ендотелiальною дисфункцiею у молодих хворих тсля перенесеного гострого 1М, однак не мав залежносп з рiвнем лшщв кровi, на вiдмiну вiд Т784С полiморфiзму даного гену [20], що узгоджувалось iз отриманими нами даними. Тод^ як у проектi, проведеному в Та!-ландi за участю 1740 гшертензивних пацiентiв вiком понад 35 роюв, T894G (Glu298Asp) пол> морфiзм гену eNOS асоцiювався з гшерхолес-теролемiею (0R=0,66, р=0,025), а присутшсть D-алеля гену АСЕ асощювалась iз гшертриглще-ридемiею (0R=0,72, р=0,033) [7].
08/ Том XIII/ 3
35
Таблиця 2
Показники плазмового р1вня лшдав у хворих на есенцшну АГ залежно вiд полiморфiзму генiв АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), ADRB1 (Arg389Gly), eNOS (T894G) та
PPAR-Y2 (Рго12А1а), п=249 (М±т)
Алел1, (п=249)% ЗХС, ммоль/л ХС ЛПВЩ , ммоль/л
Гени Генотипи, (п=249) % ч ж 1А, од.
Практично здоров1, п=20 4,49±0,50 1,38±0,27 1,52±0,26 2,11±0,48
АСЕ I, (п=115) 46,18% II, (п=50) 20,08% 5,20±0,42 1,39±0,18 1,23±0,19 3,06±0,36
D, (п=134) 53,82% Ш, (п=130) 52,21% DD, (п=69) 27,71% 5,84±0,98 5,92±0,68 1,32±0,19 1,33±0,24 1,53±0,24 1,48±0,30 3,65±0,74 3,57±0,47 р
AGTR1 А, (п=171) 68,67% АА, (п=123) 49,40% 5,21±0,68 1,35±0,29 1,55±0,27 2,73±0,29
С, (п=78) 31,33% АС, (п=96) 38,55% СС, (п=30) 12,05% 5,76±0,22 6,23±0,5р 1,32±0,09 1,27±0,10 1,47±0,21 1,66±0,18 3,65±0,26 р 3,81±0,68 р
eNOS G, (п=161) 64,66% GG, (п=94) 37,75% 5,95±0,72 1,37±0,33 1,66±0,27 3,52±0,91
Т, (п=88) 35,34% ТG, (п=134) 53,82% ТТ, (п=21) 8,43% 5,74±0,42 5,97±1,69 1,31±0,14 1,25±0,23 1,51±0,11 1,46±0,25 3,56±0,27 р 3,67±0,49 р
PPAR-y2 А1а, (п=153) 61,45% 12A1a, (п=72) 28,92% 5,33±0,24 1,43±0,20 1,73±0,24 2,62±0,31
Рго, (п=96) Pгo12A1a (п=162) 65,06% 5,81±0,25 1,31±0,14 1,43±0,10 3,70±0,54 р*
38,55% Рго12, (п=15) 6,02% 6,62±0,68 р 1,08±0,55 1,09±0,19* 5,16±0,85 р*
ADRB1 G1y, (п=173) 69,48% 389G1y, (п=122) 49,0% 5,95±0,34 1,35±0,11 1,55±0,12 3,52±0,40 р
Aгg, (п=76) 30,52% Arg389G1y, (п=102) 40,96% Aгg389, (п=25) 10,04% 5,50±0,31 6,36±0,46 р 1,34±0,12 1,24±0,18 1,53±0,25 1,08±0,09 р* 3,29±0,32 р 4,63±0,45 р#
П р и м i т к и : ЗХС - загальний холестерол; ЛПВЩ - лшопротеши високо! щiльностi; 1А - iндекс атерогенностi; Ч - чоловши; Ж - жiнки; р - вiрогiднiсть рiзниць показникiв вщносно контролю (0,001<р<0,05); * - вiрогiднiсть рiзниць показникiв за окремим геном вщносно гомозигот (II, АА, GG, 12А1а, 389Gly) 0,001<р<0,05; # - вiрогiднiсть рiзниць показникiв за окремим геном вщносно гетерозигот (1Ю, АС, GT, Рго12А1а, Arg389Gly) 0,001<р<0,05; п - кiлькiсть спостережень; % - вщсоток спостережень за кожним генотипом
У гомозиготних носив Рго12-генотипу гену PPAR-y2 були найвищ1 показники ТГ та ХС ЛПНЩ (табл. 2-3), котр1 переважали таю у хворих ¡з А1аА1а-генотипом на 29,4% (р<0,05) 1 87,0% (р<0,0001), вщповщно. При цьому вдекс атерогенносп був вагомо вищим у носив Рго-алелю (РгоРго+РгоА1а-генотипи) в 1,9 раза (р=0,002) 1 1,4 раза (р=0,05), шж у хворих на АГ ¡з А1аА1а-генотипом, а вмют ХС ЛПВЩ -нижчим у жшок-носив РгоРго-генотипу на 36,9% (р=0,028), шж у хворих 1з А1аА1а-генотипом. Серед добових показниюв АТ тшьки ДАТ в1ро-пдно впливав на вмют ХС ЛПДНЩ у пащенпв ¡з
РгоРго-генотипом гену PPAR-y2 (г=0,89, р=0,043) з1 зворотними асощащями з ХС ЛПВЩ у хворих ¡з Рго-алелем незалежно вщ стат - бшьше у носив РгоРго-генотипу (г=-0,72, р=0,048), дещо слабше - РгоА1а-генотипу (г=-0,27, р=0,033). У робот^ виконанш нещодавно в Япони на 379 особах загально! популяци, було виявлено в1ро-пдно вищ1 р1вш сироваткових ТГ у жшок 1з А1а-алелем гену PPAR-y2 (р=0,001), а також бшьший вм1ст мsma11 density4-7м лПнЩ (sdLDL4-7) (р=0,002), шж у носив РгоРго-генотипу [8]. Дещо шш1 даш отримали ВепШоуа В. та ствавт. (Чех1я) при обстеженш 324 здорових ос1б без чи
з шмейним анамнезом ЦД II: вони не виявили змш лшщного профшю при генотипуванш хворих за геном PPAR-y2, однак вмiст вшьних жирних кислот у жшок-носпв РгоРго-генотипу iстотно впливав на базальний рiвень глюкози, лептину, ТГ, ХС ЛПВЩ i чутливiсть до iнсулiну, що доводило захисну роль присутност А1а-алелю, де такого впливу не було навггь за наяв-
ност сiмейного ЦД II [19]. У Свропейському проект "Genes in Hypertension" за участю 2553 хворих i3 АГ при аналiзi 3 гешв-кандидапв MeTa6onÎ4Horo синдрому (МС) доведено ади-тивнiсть Pro12Pro генотипу гену PPAR-gamma2, -825T генотипу гену GNB3 та GG-генотипу гену RGS2 у реалiзацiï МС при АГ [21].
Таблиця 3
Показники плазмового р1вня л1п1д1в у хворих на есенц1йну АГ залежно вщ пол1морф1зму ген1в АСЕ (I/D), AGTR1 (А1166С), ADRB1 (Arg389Gly), eNOS (T894G) та
PPAR-y2 (Pro12Ala), n=249 (M±m)
Гени
Алел1, Генотипи, (n=249) % ТГ, ммоль/л ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПНЩ,
(n=249)% ммоль/л ммоль/л
Практично здоров1, n=20
АСЕ I, (n=115)
46,18%
D, (n=134) 53,82%
AGTR1
А, (n=171) 68,67%
С, (n=78) 31,33%
II, (n=50) 20,08%
I/D, (n=130) 52,21%
DD, (n=69) 27,71%
АА, (n=123) 49,40%
АС, (n=96) 38,55%
СС, (n=30) 12,05%
1,24±0,22 1,69±0,28
1,61±0,25 1,55±0,26
1,22±0,13 1,68±0,12 р* 1,83±0,14р*
0,64±0,15 0,86±0,09
0,89±0,11 0,92±0,08 р
0,98±0,19 0,84±0,05 1,06±0,15p#
2,52±0,39 3,02±0,34
3,51±0,26 р 3,61±0,45 р
2,72±0,48 3,53±0,21 3,78±0,56
eNOS
PPAR-y2
ADRB1
G, (n=161) 64,66%
Т, (n=88) 35,34%
Ala, (n=153) 61,45%
Pro, (n=96) 38,55%
Gly, (n=173) 69,48%
Arg, (n=76) 30,52%
GG, (n=94) 37,75%
TG, (n=134)
53,82% TT, (n=21) 8,43%
12Ala, (n=72) 28,92%
Pro12Ala (n=162) 65,06% Pro12, (n=15) 6,02%
389Gly, (n=122) 49,0%
Arg389Gly, (n=102) 40,96%
Arg389, (n=25) 10,04%
1,67±0,17
1,63±0,26 1,44±0,32
1,53±0,15
1,60±0,12 1,98±0,12 р*
1,45±0,09 1,75±0,17 р*
1,69±0,13 р*
0,87±0,16
0,90±0,07 p 0,89±0,13
0,93±0,09 p
0,89±0,14 0,92±0,21
0,97±0,06 р 0,81±0,05*
0,97±0,13
3,54±0,73
3,42±0,22 3,71±0,58
2,77±0,23
3,54±0,23 4,88±0,61 р*
3,52±0,32 3,24±0,29
4,20±0,44 р
Прим1тки: ТГ - триацилглщероли; ЛПДНЩ, ЛПНЩ - лшопротеши дуже низько! [ низько! щшьностц р - в!рогщшсть р1зниць показниюв вщносно контролю (0,001<р<0,05); * - в!рогщшсть р1зниць показниюв за окремим геном вщносно гомозигот (II, АА, GG, 12А1а, 389G1y) 0,001<р<0,05; # - в!рогщшсть р1зниць показниюв за окремим геном вщносно гетерозигот (1Ш, АС, GT, Рго12А1а, Arg389G1y) 0,001<р<0,05; п - кшьюсть спостережень; % - вщсоток спостережень за кожним генотипом
У обстежуваних iз Arg-алелем 20,7% (р=0,012), вiдповiдно, нiж у носi!в 01у01у-(ArgArg+ArgG1y-генотипи) гену ADRp виявили генотипу (табл. 2-3). Гомозиготш носi! мутан-вищi рiвш ТГ плазми кровi на 16,5% (р<0,05) i тного А^-алелю - жiнки мали нижчий рiвень ХС
08/ Том XIII/ 3
37
ЛПВЩ на 30,3% (р=0,048), шж аналопчш хвор1 з GlyGly-генотипом. Окр1м того, 1А був най-бшьшим у пащенпв 1з ArgArg-генотипом, в1ро-пдно перевищуючи такий на 40,7% у гете-розиготних хворих за даним геном (р=0,039). Вплив добових р1вн1в САТ i ДАТ спостерпався тшьки за ДАТ у жшок, гомозиготних за Gly-алелем, на рiвень ХС ЛПВЩ - слабка, негативна залежшсть (r=-0,37, р=0,036). В рядi дослiджень Arg-алель даного гену асощюеться з АГ, бшь-шою частотою серцевих скорочень як у сташ спокою, так i при навантаженнi, бiльшим сту-пенем гшертрофи ЛШ, деякi автори вказують на вищi рiвнi загального холестеролу плазми кровi та ренiну, бшьшу контрактильнiсть на введення добутамiну, кращу вiдповiдь при лiкуваннi ме-топрололом i атенололом, нiж у гомозиготних носив Gly-алелю [6, 18].
Отже, отримаш данi е результатом реатзацл генетично детермiнованого клiнiчного фенотипу АГ. Проявляеться чiтка тенденцiя полпенно! природи цього захворювання. Полiморфiзм гешв АСЕ та eNOS не асощюеться у наших до-слiдженнях зi змiнами лiпiдного профiлю, однак добовий ритм АТ, переважно за ДАТ, мав ч^кий вiрогiдний вплив на метаболiзм лiпiдiв у носив DD-генотипу гену АСЕ, СС-генотипу гену AGTR1, GG-генотипу гену eNOS, Pro-алелю гену PPAR-y2 i GlyGly-генотипу гену ADRß. Таким чином, генетичнi дослiдження серцево-судинних захворювань (ССЗ) дадуть можливiсть сформу-вати групи ризику за певним генотипом, котрi визначатимуть можливу появу недуги, тяжюсть li перебiгу та ймовiрний прогноз. Накопичений досвiд стане передумовою генетично детер-мiнованого лшування ССЗ [1, 9].
ВИСНОВКИ
1. Групами високого ризику появи дисл> шдемш серед хворих на есенцшну АГ е: носи С-алеля гену AGTR1 (АС+СС генотипи); ProPro-
генотипу гену PPAR-g2, Arg-алеля гену ADRß1 (ArgArg+ArgGly-генотипи). Не встановлено чггко! залежностi змiн вмiсту лiпiдiв кровi та полiморфiзму I/D в геш ACE, Т894G в генi eNOS.
2. Присутшсть С-алеля гену AGTR1 супро-воджуеться збiльшенням рiвня триацилглще-ролiв плазми на 50,0% (р=0,008) i 37,7% (р=0,001); носiйство ProPro-генотипу гена PPAR-у2 асоцiюеться з найвищими рiвнями ТГ (р<0,05), ХС ЛПНЩ (р<0,0001), низьким вмiстом ХС ЛПВЩ у жшок (р=0,028), у хворих на АГ iз Pro-алелем (ProPro+ProAla-генотипи) iндекс ате-рогенностi зростае в 1,9 (р=0,002) i 1,4 (р=0,05) разiв. Наявнiсть Arg-алелю (ArgArg+ArgGly) в генотипi хворих на АГ характеризуеться високим вмютом ТГ (0,012<р<0,05), а гомозиготне його носiйство в жшок супроводжуеться найнижчим рiвнем ХС ЛПВЩ (р=0,048) та зростанням 1А (р<0,04).
3. Середньодобовi показники САТ i ДАТ вiрогiдно позитивно корелюють iз рiвнями ЗХС i ХС ЛПНЩ кровi у носив DD-генотипу гену АСЕ (0,002<р=0,031), негативно впливають на вмют ХС ЛПВЩ у хворих iз СС-генотипом гену AGTR1 (0,03<р=0,035); рiвень ХС ЛПНЩ (р=0,05) асоцiюеться з середньодобовим ДАТ у пащенпв iз GG-генотипом гену eNOS; рiвень ДАТ визначае зниження ХС ЛПВЩ у носив GG-генотипу гену eNOS (р=0,011), Pro-алелю гену PPAR-y2 (р<0,05) та GlyGly-генотипу гену ADRß1 (р=0,036) переважно у жiнок, а також сприяе пiдвищенню ХС ЛПДНЩ у хворих iз ProPro-генотипом гену PPAR-y2.
Перспектива даного дослiдження полягае в аналiзi результатiв лiкування хворих на АГ залежно вiд генотипу основними групами пре-паратiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Бабак О.Я., Кравченко Н.А., Виноградова С.В. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии // Укр. терапевт. журн. - 2006.- №2.- С.92-99.
2. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром. - К.: Четверта хвиля, 2004. -576с.
3. Полиморфизм гена ангиотензинпревращаю-щего фермента при сердечно-сосудистой патологии / Целуйко В.Й., Кравченко Н.А., Львова А.Б., Ляшенко А.В. // Цитология и генетика. - 2002. - №.5. - С.30-33.
4. A novel role for CD36 in VLDL-enhanced platelet activation / Englyst N.A., Taube J.M., Aitman
T.J. et al. // Diabetes. - 2003. - Vol.52. - P.1248-1255.
5. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism and essential hypertension in San Luis / Lapierre A.V., Arce M.E., Lopez J.R. et al. // Biocell.-
2006. - Vol.30, N 3. - P.447-455.
6. Association of beta (l)-adrenergic receptor gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy in human essential hypertension / Fu C., Wang H., Wang S. et al. // Clin. Biochem. - 2008. - Vol.15. - P.392-397.
7. Association between polymorphisms of ACE, B2AR, ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-based study in the Matsu area / Hu C.J., Wang C.H., Lee J.H. et al. // Clin. Chem. Lab. Med. -
2007. - Vol.45, N 1. - P.20-25.
8. Association of Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 gene with small dense low-density lipoprotein in the general population / Hamada T., Kotani K., Tsuzaki K. et al. // Metabolism. - 2007. - Vol. 56, N 10. - P.1345-1349.
9. Cardiovascular pharmacogenetics in the SNP era / Mooser V., Waterworth D.M., Isenhour T., Middleton L. // J. Thromb. Haemost.- 2003.- Vol.1, N 7. - P.1398-1405.
10. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice / Klover P.J., Zimmers T.A., Koniaris L.G., Mooney R. // Diabetes. - 2003. - Vol.52. -P.2784-2789.
11. Expert panel on detection, evaluation and treatment of high cholesterol in adults // JAMA. - 2001. -Vol.285. - P.2486-2497.
12. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension 2007. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. - 2007. - Vol.25. -P.1105-1187.
13. High density level lipoprotein cholesterol regulates endothelial progenitor calls by increasing eNOS and preventing apoptosis / Raza Noor, Umar Shuaib, Chen Xu Wang et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol.192. - P.92-
99.
14. Fasting triglycerides, high density lipoprotein and risk of myocardial infarction / Gaziano G.M., Hennekens S.H., O'Donnel C.J. et al. // Circulation. - 1997. -Vol.96, N 8. - P.2520-2525.
15. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and response of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment
with fluvastatin. The lipoprotein and coronary atherosclerosis study / Ali J. Marian, Faye Safavi, Laura Ferlic et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000.- Vol.35.-P.89-95.
16. L5, the most electronegative subfraction of plasma LDL, induces endothelial vascular cell adhesion molecule 1 and CXC chemokines, which mediate mononuclear leukocyte adhesion / Yasunori Abe, Myriam Fornage, Chao-yuh Yang et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol.192. - P.56-66.
17. . Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidyl-choline in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans / Lavi S., McConnell J.P., Rihal C.S. et al // Circulation. -2007. - Vol.115, N 21. - P.2715-2721.
18. Michael A. Pacanowski, Julie A. Johnson. PharmGKB Submission Update: IX. ADRB1 Gene Summary // Pharm. Rev. - 2007. - Vol. 59, N 1. - P.2-4.
19. PPARgamma2 Pro12Ala polymorphism in relation to free fatty acids concentration and composition in lean healthy Czech individuals with and without family history of diabetes type 2 / Bendlova B., Vejrazkova D., Vcelak J. et al. // Physiol. Res. - 2008. - Vol. 57, Suppl. 1. - P.1827-1835.
20. Sampaio M.F., Hirata M.H., Hirata R.D. AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and FGB but not in PAI-1 genes in young adults //Clin. Chim. Acta. -2007. - Vol. 377, N 1-2. - P.154-162.
21. The metabolic syndrome in relation to three candidate Genes in 6 European populations / Tikho-noff V., Stolarz K., Brand E., Freson K et al. // J. Hypertension. - 2006. - Vol. 24, Suppl. 4. - P. 145.
УДК 616.24-002-036.1/.2-007.272-039.36:613.84
Л.1. КонопкЫа
ХРОН1ЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ: РОЛЬ ТЮТЮНОПАЛ1ННЯ У ФОРМУВАНН1 ХРОН1ЧНОГО СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра факультетсько'1 терапИ та ендокринологИ
(зав. - член-кор. АМН Укра'ши, д. мед. н., проф. Т.О.Перцева)
K^ronoBi CTOBa: xpoHiuHe o6cmpyKmu8He 3axeop№eaHH.% мегенb (X03H), xpomnm cucmeMHe sanaMeHHa, mmmmHonaMiHHM Key words: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic systemic inflammatory state, smoking
Резюме. Известно, что хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) ассоциируется с хроническим системным воспалением, что проявляется повышением маркеров воспаления в сыворотке крови больных. В соответсвии с целью проведенного нами исследования было изучено влияние табакокурения на сывороточные уровни туморнекро-тического фактора-а (ТЫЕ-а), растворимой молекулы межклеточной адгезии (&1САМ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора (ОМ-СБЕ). Установлены особенности изменений вышеуказанных маркеров в зависимости от наличия фактора табакокурения у мужчин и женщин, больных ХОЗЛ. Проанализированы факторы развития системных эффектов при ХОЗЛ.
08/ Том XIII/ 3
39
