CC BY
84
УДК [615.454.1:547.854.4]:615.015.14:618.15-085.2 © Г.В. Аюпова, А.А. Федотова, В.А. Катаев, Д.В. Плечева, 2014
Г.В. Аюпова, А.А. Федотова, В.А. Катаев, Д.В. Плечева ВЛИЯНИЕ КОМПОНЕНТОВ ОСНОВЫ НА АДГЕЗИОННЫЕ СВОЙСТВА ГЕЛЕЙ
С ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
С целью разработки состава и технологии вагинальных гелей с оксиметилурацилом изучено влияние вспомогательных веществ на адгезионные свойства данной лекарственной формы. Исследовано влияние компонентов основы: структурооб-разователей (аэросила), растворителей (диметилульфоксида, пропиленгликоля, глицерина), адгезивных компонентов (гид-роксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон низкомолекулярный, коллидон). Гравиметрическим методом установлены адгезионные свойства изучаемых составов. Выявлено существенное влияние всех компонентов основы на адгезию гелей с оксиметилурацилом, определены составы гидрофильных мазей с оксиметилурацилом с наилучшими адгезионными свойствами.
Ключевые слова: гели, адгезионные свойства, оксиметилурацил, математическое планирование эксперимента, струк-турообразователи, растворители, адгезивные компоненты, бактериальный вагиноз.
G.V. Ayupova, A.A. Fedotova, V.A. Kataev, D.V. Plecheva INFLUENCE OF COMPONENTS OF A BASE ON THE ADHESIVE PROPERTIES OF THE GELS WITH OXYMETHYLURACIL
The influence of auxiliary substances on adhesion has been studied to develop the composition and technology of vaginal gels with oxymethyluracil.
The influence of the components of the base has been investigated: structure forming compounds (silicon dioxide), solvents (dimethylsulfoxide, propylene glycol, glycerin), adhesive components (hydroxypropylmethylcellulose, low-molecular polyvinylpyr-rolidone, kollidon). Adhesive properties of the compound under study have been established by gravimetric method. Significant influence of all components of a base on the adhesion of gels with oxymethyluracil has been revealed, the composition of the hydro-philic ointments with oxymethyluracil with the best adhesive properties have been determined.
Key words: gels, adhesion, oxymethyluracil, mathematical modeling of the experiment, structure forming compounds, solvents, adhesive components, bacterial vaginosis.
Проблема инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов имеет особое значение, так как данная патология влияет на репродуктивную функцию женщины, уровень рождаемости и здоровье нации в целом [1]. Следует особо отметить, что с каждым годом прогрессивно увеличивается частота заболеваний, связанных с нарушением нормоценоза влагалища у женщин, в частности, отмечено увеличение выявляемости бактериального ва-гиноза (БВ). Он представляет собой комплекс количественных и качественных изменений вагинальной микрофлоры и характеризуется резким снижением концентрации лактобактерий на фоне разрастания анаэробной флоры. Известно, что БВ является фактором риска, а иногда и одной из причин возникновения тяжелой патологии женских половых органов и осложнений беременности и родов. Исследования ряда авторов показали, что БВ может привести к развитию хориоамнионита, послеродового эндометрита, преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела, воспалительных процессов половых органов [2].
Известно, что БВ сопровождается нарушениями в системе местного иммунитета (уменьшение концентрации ^А, slgA, IgG и увеличение концентрации ^М, дисфункция нейтрофилов вагинального содержимого). Нарушения в системе общего иммунитета за-
метны лишь при длительно текущем заболевании (более 5 лет) [1].Учитывая наличие местного иммунодефицита у таких больных, перспективно использование иммуномодуля-торов для интравагинального применения.
Наибольший интерес представляют те препараты, иммуномодулирующий эффект которых обеспечивается несколькими механизмами действия. Таким поливалентным действием обладают пиримидины, в частности оксиметилурацил (ОМУ), обладающий иммуностимулирующим, противовоспалительным, анаболическим, антиоксидантным и репаративным действиями [3].
Целью наших исследований являлось изучение влияния вспомогательных веществ на адгезионные свойства гелей с оксиметилу-рацилом.
Материал и методы
В качестве гелеобразователя для разрабатываемой лекарственной формы с ОМУ использовали натриевую соль карбоксиметил-целлюлозы (К^МЦ), широко применяемую в производстве гелей, обладающую хорошими структурообразующими свойствами, не вызывающую аллергических и сенсибилизирующих проявлений. Исходя из выполненных нами ранее реологических исследований оптимально выбрана концентрация NaKМЦ (CP Kelco, США) 3% [4]. Концентрация ОМУ (ООО
Таблица 2
Таблица 3
«НПО «Башбиомед», Россия) составила 5% [5]. При этом учитывалась рациональность введения в состав известных в технологии мазей гидрофильных растворителей - диметилуль-фоксида (ДМСО) (ООО «Тульская фармацевтическая фабрика», Россия), пропиленгликоля (ПГ) (Dow Chemical, Германия), глицерина (Glaconchemie GmbH, Германия), которые могут способствовать повышению растворимости ОМУ, повышению стабильности лекарственной формы и уменьшению высыхаемости.
Для обеспечения более плотного и длительного контакта геля со слизистой влагалища в лекарственную форму вводились вещества, повышающие адгезию, - гидроксипро-пилметилцеллюлоза (ГОПМЦ) (Colorcon, Великобритания), поливинилпирролидон (ПВП) низкомолекулярный (ООО «Синтвита АК», Россия), коллидон - VA 64 (BASF, Германия).
Так как ОМУ малорастворим, вероятна седиментация его частиц в геле. Для обеспечения высокой стабильности лекарственной формы в ее состав в различных концентрациях вводилось структурообразующее вещество - аэросил (АЭ) (Evonik, Германия).
Математическое планирование эксперимента способствует повышению производительности труда экспериментатора и надежности полученных результатов. Достоинствами этого метода являются универсальность и быстрота получения данных [6].
Для выбора оптимального состава геля мы применяли трехфакторный метод математического планирования эксперимента без повторных наблюдений. В качестве значимых факторов были выбраны и изучены: А - высокомолекулярные соединения, повышающие адгезию; В - растворители; С - структурооб-разователи.
Результаты и обсуждение Изучаемые факторы, их уровни и матрица составов представлены в табл. 1, 2. В соответствии с матрицей были приготовлены 16 образцов гелевых композиций с оксиметилурацилом, составы которых представлены в табл. 3.
Гель КаКМЦ во всех прописях готовили на водяной бане вместе с компонентами, повышающими адгезию. После остывания вводили растворитель. Затем полученную основу добавляли к водной суспензии ОМУ.
Таблица 1
Изучаемые факторы и их уровни
А - повышающие адгезию В - растворитель С - структурообразователи
А1 ГОП МЦ 1,0 В1 ДМСО 5,0 С1 аэросил 1,0
А2 ПВП низком. 1,0 В2 ПГ 5,0 С2 аэросил 2,0
А3 коллидон-VA 64 1,0 В3 глицерин 5,0 С3 аэросил 3,0
А4 без адгезива В4 без растворителя С4 без аэросила
Матрица составов
Фактор
В1
В2
В3
В4
А1
С1 - Сост. №1
С2- Сост. №5
С3- Сост. №9
С4- Сост.№13
А2
С2 - Сост. №2
С3- Сост. №6
С4- Сост. №10
С1 - Сост. №14
А3
С3 - Сост. №3
С4- Сост. №7
С1- Сост. №11
С2- Сост. №15
А4
С4 - Сост. №4
С1- Сост. №8
С2- Сост. №12
С3- Сост. №16
Составы гелей с оксиметилурацилом
Компоненты, г / воды очищенной до 100, 0 г
ОМУ Na-КМЦ АЭ ДМСО ПГ Глицерин ГО ПМЦ ПВП Коллидон VA 64
5,0 3,0 1,0 5,0 - - 1,0 - -
5,0 3,0 1,0 5,0 - - - 1,0 -
5,0 3,0 3,0 5,0 - - - - 1,0
5,0 3,0 - 5,0 - - - - -
5,0 3,0 2,0 - 5,0 - 1,0 - -
5,0 3,0 3,0 - 5,0 - - - -
5,0 3,0 - - 5,0 - - - 1,0
5,0 3,0 1,0 - 5,0 - - - -
5,0 3,0 3,0 - - 5,0 1,0 - -
5,0 3,0 - - - 5,0 - 1,0 -
5,0 3,0 1,0 - - 5,0 - - 1,0
5,0 3,0 2,0 - 5,0 - - -
5,0 3,0 - - - - 1,0 - -
5,0 3,0 1,0 - - - - 1,0 -
5,0 3,0 2,0 - - - - - 1,0
5,0 3,0 3,0 - - - - - -
Адгезию исследуемых образцов гелей с ОМУ оценивали по силе отрыва, используя равноплечие весы, на одном конце коромысла которых подвешена чашечка для гирь, а на
другом - уравновешенная с ней стеклянная пластинка размером 3,5*11 см. Исследуемые образцы помещали на стеклянную поверхность. Гель накрывали прикрепленной к ко-
ромыслу весов стеклянной пластинои, которую прижимали стандартным грузом массой в 100,0 г в течение 10 секунд. В чашечку весов помещали постепенно увеличивающийся груз до отклеивания стеклянной пластины от геля. Опыт повторяли трижды, набирая дробно последнюю массу гирь, вызвавших первоначально отклеивание стеклянной пластинки [7]. Результаты испытаний представлены на рисунке.
адгезивные свойства гелей: А - вид адгезива, В - вид растворителя, С - концентрация структурообразователя. Результаты исследования представлены в табл. 4. Результаты дисперсного анализа представлены в табл. 5.
Таблица 4
900
еоо
=> 700
со 600
п 500
Q. 1- 400
СО 300
С 200
и 100
0
Результаты определения силы отрыва (мН)
Фактор В Фактор А/ Фактор С
А1 А2 А3 А4
В1 С1 300,5 С2 396,9 С3 418,1 С4 346,9
В2 С2 573,2 С3 770,2 С4 650,0 С1 499,8
В3 С3 542,3 С4 681,2 С1 392,0 С2 480,2
В4 С4 548,8 С1 504,4 С2 491,0 С3 425,3
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 № состава
Рис. Показатели адгезионных свойств гелей с ОМУ
Был проведен дисперсный анализ [6] с целью изучения влияния трех факторов на
Значение Рэксп для всех трех факторов оказалось выше табличного, что указывает на существенное влияние изучаемых факторов на адгезию гелей. Особенно значительно влияние фактора В - растворителя. Наилучшие адгезивные свойства выявлены у составов 6,10,7,5,13,9 и 14.
Таблица 5
Дисперсный анализ экспериментальных данных
Источник изменчивости Сумма квадратов (SS) Число степеней свободы (f) Средний квадрат (MS) Fэксп. Fтабл.
Фактор А 47083,29 3 15694,43 0,3/9,0 4,76
Фактор В 135732,64 3 45244,213 3/25,95 4,76
Фактор С 42877,29 3 14392,43 1,0/8,26 4,76
Ошибка 10459,66 6 1743,234 - -
Общая сумма 236152,66 15 - - -
Выводы. С целью выбора оптимального состава интравагинального геля нами был применен трехфакторный метод математического планирования эксперимента. Исследование влияния значимых факторов (А - ВМС, повышающие адгезию; В - растворители; С -
структурообразователи) на адгезионные свойства гидрофильных мазей выявило существенное влияние всех трех факторов на адгезию гелей с ОМУ. Для дальнейших исследований отобраны составы с наилучшими адгезионными свойствами.
Сведения об авторах статьи:
Аюпова Гульнара Вазыховна - к.фарм.н., доцент кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347) 272-60-67. E-mail: Ayupova2007@mail.ru.
Федотова Анастасия Анатольевна - к.фарм.н., старший преподаватель кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347) 272-60-67. E-mail: FedotovaBGMU@rambler.ru.
Катаев Валерий Алексеевич - д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Плечева Дина Владимировна - к.м.н., доцент кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, руководитель центра эстетической флебологии Клиники БГМУ. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
ЛИТЕРАТУРА
Олина, А.А. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз / А.А. Олина, В.М. Падруль // Фарматека. -2007. - №1. - С. 49-54.
Анкирская, А.С. Бактериальный вагиноз: особенности клинического течения, диагностика и лечение / А.С. Анкирская, В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова [и др.] // Русский медицинский журнал. - 1998. - № 6 (5). - С. 276-282. Лазарева, Д.Н. Иммурег /Д.Н. Лазарева [и др.]. - Уфа, 2004. - 103 с.
Романко, Т.В. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы / Т.В. Романко, Г.В. Аюпова, А.А. Федотова // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т. 16, №3. - С.71-75.
Плечева, Д.В. Стимуляция репаративной регенерации кожи оксиметилурацилом: дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2004. - 136 с. Тенцова, А.И. Методические указания к обработке результатов эксперимента по технологии лекарств / А.И. Тенцова, Т.А. Грошовый, В.А. Головкин, С.М. Махнамов. - Ташкент, 1980. - С. 54-63.
Мизина, П.Г. Влияние вспомогательных веществ на влагопоглощение и адгезию фитопленок / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, В.А. Быков, О.И. Авдеева // Фармация. - 2000. - № 2. - С. 12-14.
1
2.
7
