CC BY
37
УДК 611-018.26:616.379-008.64:616.12-008.331.1:616-056.52 ЛАРН О.С., ЗУеВ К.О., КОГУТ Д.Г.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!хiрургi!, трансплантат! ендокринних органiв \ тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ВПЛИВ ФАСОВАНО! КОМБНАЦП МЕТФОРМНУ ЭР ТА ШМЕ^РИДУ НА ПОКАЗНИКИ ВУГЛЕВОДНОГО, ЛОДНОГО ОБМНУ ТА ЖОРСТКiСТЬ АРТЕРiАЛЬНОÍ СТiНКИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ^АБЕТ 2-го ТИПУ
Резюме. З метою вивчення впливу цукрознижувальноI терапи за допомогою комбiнацií глiмепiриду й метформiну БЯ упродовж 12 тижнiв на показники вуглеводного й лiпiдного обмiну, динамку рiвня ади-поюшв у плазмi кров/ та показники жорсткост артер'шльно'1 слнки великихартерiй (аорти та IIплок) спо-стер':гали 30 па^енлв (з них 18 — жiнки) з цукровим д1абетом 2-го типу вком 60,10 ± 1,08 року iз серед-ньою тривалстю основного захворювання 5,7 ± 0,9 року.
Результаты. Порiвняно з початковими значеннями вдзначено покращення показниюв вуглеводного об-мну. Так, рiвень НЬА1сзнизився на 1,7 % (р < 0,001), глiкемiíнатще — на 22 % (р < 0,001), постпран^аль-но1 глiкемií — на 44 % (р < 0,001). Кр'м того, на ш терапи спостергалося покращення лiпiдного обмiну: зниження загального холестерину на 13,2 % (р < 0,01), холестерину лiпопротеíнiв низько!' щльност — на 19,3 % (р < 0,01), триглiцеридiв — на 30,6 % (р < 0,05). Спостергалися змiни р^вня адипокiнiв у плазмi кров'1: зниження р^вня адипонектину з 5,98 ± 0,52 мг/мл до 4,45 ± 0,29 мг/мл (р < 0,01), а також тенден-Ця до збтьшення р^вня лептину в плазмi кров/ з 14,6 ± 2,3 нг/мл до 18,12 ± 2,90 нг/мл (р > 0,05). Зм'1-ни швидкост пульсово!' хвил'1 в аорт/ та аортального индексу аугментаци були статистично незначущими (р > 0,05). Змiни антропометричних показниюв (ваги, индексу маси тла, окружност тали i стегон), а також загально!' юлькост жирово1 тканини, визначено!' методом iмпедансометрií, були статистично незначущими (р > 0,05).
Висновки. Комбiнована цукрознижувальна терапiя глiмепiридом / метформiном БЯ упродовж 12 тижнiв призвела до статистично значущого покращення вуглеводного та лiпiдного обмiну, не впливала на ан-тропометричнi показники й загальну юльюсть жирово¡' тканини, запобгала прогресуванню артериосклерозу великих судин за даними показниюв жорсткост\ артерiальноí слнки.
Ключовi слова: цукровий д1абет 2-го типу, метформiн, глiмепiрид, лептин, адипонектин, л'п'щи, жорстюсть артерiальноí слнки, швидюсть пульсово¡'хвил'1 в аорт'1, iндекс аугментаци.
о £ ® Оригинальные исследования
Цг^ /Original Researches/
International journal of endocrinology
Поняття цукрознижувально! терапи як важливого шструменту для запобиання ускладненням цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу й уповтьнення !х набуло нового значення в наш час. Велиы дослщження останшх роив, так! як ADVANCE, ACCORD, VADT, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, ORIGIN, надали нам шформащю про обмежеш можливосп цукрознижувально! тераш! в певних категорш хворих на ЦД 2-го типу, особливо стосовно макроваскулярних кшцевих точок i зниження смертносп [1—6]. У той же час кордони для зниження рiвня гшкеми iз досягненням майже такого рiвня компенсаци, як в ошб без ЦД, були встановлеш надто дорогою цшою шляхом збтьшення частоти гшогшке-мiчних сташв i, отже, збтьшення смертносп внаслток макроваскулярних ускладнень ЦД 2-го типу [2, 21].
Тому новою парадигмою цукрознижувально! терапи е зниження рiвня глюкози в плазмi кровi наслльки, насктьки це потрiбно для конкретного хворого з ура-хуванням його вшу, тривалосп ЦД, супутшх захворю-вань, перенесених макроваскулярних подш, очшувано! тривалосп життя, сощального становища, доступносп медично! допомоги та шших чинниыв. У той же час шдхщ, що передбачае зменшення глюкози в плазмi
Адреса для листування з авторами:
Ларш О.С.
E-mail: [email protected]
© Ларш О.С., Зуев К.О., Когут Д.Г., 2015 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
кровi будь-якою цшою до найнижчого рiвня у всiх па-цieнтiв iз ЦД 2-го типу, виявив свою неспроможнють.
Сьогоднi не може бути однозначно! вщповщ на пи-тання про цiльовi показники глiкемii для вшх хворих на ЦД 2-го типу. Бтьш перспективним е обрання шдивь дуалiзованого цiльового рiвня глтэваного гемоглобiну (НЬА1с) для всiх пащенпв iз цим захворюванням [7]. При анатз1 даних клiнiчних дослiджень було доведено, що незалежно вiд того, за допомогою якого цукрозни-жувального препарату досягаеться компенсацiя ЦД, обрання шдивщу&тзованого рiвня НЬА1с спрацьо-вуе краще щодо подовження життя й профилактики ускладнень ЦД 2-го типу. На наш погляд, ттьки вщ найшвидшо! й найбiльш широко! iмплементацii цього пiдходу залежить сьогоднi те, чи зможемо ми покращи-ти прогноз у дано! категори пащентав.
У новому алгоритмi цукрознижувально! терапи АБА/ЕА8Б зразка 2015 року цукрознижувальним препаратом першо! лiнii для бшьшосл пацieнтiв iз ЦД 2-го типу, як i в попереднiх редакцiях цього алгоритму,
е метформiн (рис. 1) [8]. У той же час вибiр препарату друго! лши цукрознижувально! терапи, згiдно з цим алгоритмом, е доволi широким. Ним може бути препарат з групи похщних сульфонiлсечовини (ПСС), таазоль диндiони, iнгiбiтори дипептидилпептидази 4-го типу (ДПП-4), iнгiбiтори натрш-калieвого котранспортера 2-го типу, агонюти рецептора до глюкагоноподiбного пептиду (ГПП) 1-го типу або шсулш. Звичайно, кож-на група препаратiв мае сво! переваги й недолги. Ми-стецтво лiкаря полягае в тому, щоб обрати для пащента найбiльш ефективний, безпечний, зручний щодо при-йому й доступний препарат. Беззаперечною перевагою ПСС для бшьшосл систем охорони здоров'я у свт е !х доступна цiна, що робить вибiр цiei' групи препаратав економiчно виправданим.
Комбiнацiя метформiну з ПСС широко використо-вуеться в клшчшй практицi. Найбiльш часто застосо-вуеться комбiнацiя метформiну з тбенкламщом. Про-те, наприклад, у Флорентшському дослiдженнi було показано, що найменша рiчна смертнiсть була саме
Рисунок 1. Алгоритм цукрознижувально1 терапи у хворих на ЦД 2-го типу АЭЛ/ЕАБЭ 2015 року [8] Примтки: ТЗД — лазолщиндюн; ПСС — похщне сульфонлсечовини, НЗКТГ-2 — натрйзалежний котранс-портер глюкози 2-го типу, ГПП-1-РА — агошст рецептора до глюкагоноподiбного пептиду 1-го типу.
у хворих на ЦД 2-го типу (п = 2002), яю на додачу до метформшу отримували гшметрид (0,4 %), на в1дм1ну в1д пац1ент1в, як1 отримували гл1клазид, репаглшщ або гл1бенклам1д: 2,1; 3,1 1 8,7 % вщповщно [9]. З метою вивчення особливостей впливу на оргашзм хворих на ЦД 2-го типу комбшовано! цукрознижувально! терапй метформшом 1 гл1меп1ридом й було сплановане це до-сл1дження.
Мета дослщження — вивчити вплив цукрознижувально! терапй' 1з застосуванням комб1нац1! гл1мешриду й метформ1ну SR на показники вуглеводного, лшщно-го обм1ну, динам1ку р1вня адипок1н1в в плазм1 кров1 та показники жорсткост1 артер1ально! стшки.
Матерiали й методи
До дослщження було залучено 30 пащентав (18 жь нок 1 12 чоловтв) 1з ЦД 2-го типу вшом 60,10 ± 1,08 року 1з середньою тривал1стю основного захворюван-ня 5,7 ± 0,9 року, як1 перебували на амбулаторному та/або стацюнарному л1куванн1 у в1дд1л1 проф1лактики ендокринних захворювань Укра!нського науково-пра-ктичного центру ендокринно! хирурги, трансплантаци ендокринних оргашв 1 тканин (УНПЦЕХТЕО1Т) МОЗ Укра!ни. 1ндекс маси т1ла (1МТ) дослщжуваних пащен-т1в становив 30,90 ± 0,99 кг/м2, тобто вс1 пац1енти мали ожир1ння певного ступеня.
Визначення антропометричних показниюв окруж-ност1 тали й стегон (ОТ 1 ОС), а також зросту й маси тла пащента з подальшим розрахунком 1ндексу маси т1ла зд1йснювали звичайним методом за допомогою росто-м1ра, сантиметрово! стр1чки й ваг1в. Визначення ступеня ожиршня проводилося вщповщно до рекомендац1й ВООЗ (1997 р.) 1з розрахунком 1МТ за формулою: 1МТ = = маса тта/зрют2 (кг/м2). Надлишкова вага тта визна-чалася при 1МТ вщ 25,0 до 29,9 кг/м2, ожиршня I ступеня — при 1МТ вщ 30,0 до 34,9 кг/м2, ожиршня II 1 III ступешв встановлювали при значеннях цього показника вщ 35,0 до 39,9 кг/м2 та понад 40 кг/м2 вщповщно. Кр1м того, проводилося визначення загального вм1сту жиро-во! тканини методом бЫмпедансометри за допомогою приладу Ошгоп BF-306 (Япон1я). Цей метод Грунтуеться на визначенн1 опору тканин оргашзму, ступ1нь якого за-лежить вщ к1лькост1 жирово! тканини.
За дизайном досл1дження було наглядовим (не ш-тервенц1йним) в1дкритим локальним контрольованим непор1вняльним проспективним. Тривал1сть спостере-ження становила 12 тижн1в. Ус1 хвор1 отримували ком-б1новану цукрознижувальну терап1ю гтмешридом 1 метформ1ном SR (препарат Дуглимакс, «Кусум Фарм», Укра!на) без поеднання або в поеднанш з метформшом SR (препарат Метам1н, «Кусум Фарм», Укра!на) залеж-но в1д ступеня компенсаци гл1кем1!. Дози отримуваних пащентами препарат1в зм1нювались п1д час в1зит1в з метою досягнення ц1льових значень глшеми натще й через 2 години шсля !ж1, а також у раз1 виникнен-ня гшогл1кем1чних стан1в. Пац1ентам необх1дно було приходити на в1зити до кл1н1ки УНПЦЕХТЕО1Т МОЗ Укра!ни на початку дослщження, через 14, 28, 60 1 90 дшв. П1д час кожного в1зиту проводилася рев1з1я що-
денника самоконтролю глiкемii пацieнтiв i вносилися корективи в дозування препаратав. yci пащенти отри-мали поради щодо корекци режиму харчування й фь зичних навантажень. Як супутню терапiю вш пацieнти отримували аспiрин у дозi 75—150 мг на добу й симва-статин у дозi 40 мг на добу, а також антигшертензивш препарати.
Дослщжуваним пацieнтам на початку та наприюнщ дослщження проводилися визначення загальноклшчних показниюв (загальний аналiз кровi й сечi), бiохiмiчний аналiз кровi (загальний бiлiрубiн, АЛТ, АСТ, креатинш, сечовина), визначалися електролiти (кал1й, натрш, каль-щй iонiзований), показники вуглеводного обмшу (глюкоза плазми кровi натще, глюкоза плазми кровi через 2 години шсля (власноруч за допомогою глюкометра), HbAlc, шсулш, С-пептид, iмунореактивний iнсулiн, а також щдекс iнсулiнорезистентностi (НОМА2-1Р), показники лшщного обмiну: загальний холестерин (ЗХС), холестерин лшопротешв низько! щiльностi (ХС ЛПНЩ), холестерин лiпопроте!нiв високо! щшь-носп (ХС ЛПВЩ), триглщериди (ТГ), а також рiвень адипокiнiв (лептин i адипонектин) у плазмi кровi.
Оцшку чутливостi тканин до iнсулiну й секреторну функцш P-клiтин пiдшлунковоi залози оцiнювали за допомогою удосконалено! НОМА2-моделi (homeostasis model assessment) iз використанням НОМА-калькулятора (HOMA Calculator v.2.2) [10]. Початковими дани-ми для оцшки всiх НОМА2-iндексiв у хворих на ЦД 2-го типу були: базальний рiвень С-пептиду в сироват-цi та глюкоза плазми кровi кровi натще [11]. Секретор-на функщя P-клiтин (НОМА2-Р) подаеться у вщсотках. За 100 % прийнят однойменнi показники, отриманi в здорових дослщжуваних молодого вiку. Рiвень шсуль норезистентностi оцiнювався за iндексом HOMA2-IP, що у здорових дослiджуваних був прийнятий за 1.
Бiохiмiчнi показники й лшщи кровi визначалися на бiохмiчному аналiзаторi Sapphire-400, Tokio Boek L.T.D. за допомогою реактиву Elitech diagnostics виробництва Seppin S.A.S. (Франщя). HbA1c визначали хромато-графiчним методом на апарат D-10 фiрми BIORAD (США) за допомогою реактиву D-10 Hemoglobin Testing System, Dual Program Recorder Pack (Франщя). Рiвень адипонектину, лептину та iмунореактивного шсулшу в плазм1 кровi визначався за допомогою реактивiв для iмуноферментного аналiзу фiрми DRG (Нiмеччина).
Крiм того, дослщжуваним пацieнтам на початку i через 12 тижшв спостереження проводилося визначення показниюв жорсткостi судинно! стшки великих артерш (аорти та и гiлок) осцилографiчним су-прасистолiчним методом за допомогою артерiографа TensioClinic фiрми TensioMed (Угорщина). Дослщжен-ня проводилося в ранковий час натще шсля 15-хви-линного вщпочинку в лежачому положенш. Визначалися показники швидкост пульсово! хвилi в аорта та аортальний iндекс аугментаци.
Критериями включення в дослiдження були: наяв-нiсть пiдписаноi iнформованоi згоди на участь в клшч-ному дослщженш, вiк > 18 рокiв, встановлений дiагноз ЦД 2-го типу, наявнють показань до цукрознижуваль-
но! терапи з використанням метформiну й гшмешриду. Критерiями виключення з дослщження були: тдви-щена чутливiсть до гшмешриду, метформiну або ком-поненпв препаратiв Дуглимакс i/або Метамiн, шдви-щена чутливiсть до iнших ПСС, наявнють ЦД 1-го типу, вагггшсть, лактацiя, дiабетичний кетоацидоз, дiабетична прекома або кома, гострий чи хрошчний метаболiчний ацидоз, молочнокислий ацидоз (у тому чи^ в анамнезi), тяжи порушення функцй нирок, пе-чшки, гострi захворювання, що перебiгають iз ризиком розвитку порушення функцй нирок, депдратащя (при дiареí, блювотi), лихоманка, тяжы шфекцшш захворювання, госщ або хронiчнi стани чи захворювання, що характеризуются гiпоксieю або можуть призвести до не! (шок, сепсис, нирковi iнфекцií, бронхолегеневi захворювання, серцева чи дихальна недостатнiсть, гострий чи недавно перенесений шфаркт мiокарда), серйозш хiрургiчнi операци чи травми (коли доречне проведення шсулшотерапи), хронiчний алкоголiзм або гостре отруення алкоголем, потреба в проведенш дiагностичних процедур iз внутрiшньовенним введен-ням йодовмiсного контрасту, дотримання гшокалорш-но! дieти (менше 1000 кал/добу), гiпофункцiя гшофь за чи надниркових залоз, iншi стани чи хвороби, яи, на думку дослщника, можуть вплинути на результати дослщження, участь у будь-якому шшому клiнiчному дослiдженнi.
Дослiдження проводилося iз дотриманням усiх ви-мог Гельсшсько! деклараци, а також Державного екс-пертного центру Укра!ни для кшшчних випробовувань.
Порiвняння вибiркових середнiх проводили за до-помогою парного критерш Стьюдента. Результати статистичного аналiзу наведеш у виглядi середнього (М) та похибки середнього (± SE). Для перевiрки типу розподiлу на вщповщшсть закону Гауса (нормальнiсть вибiрки) використовували параметри асиметри та ек-сцесу. Було встановлено, що вс отримаш данi вщпо-вiдають нормальному розподту.
Результати та Тх обговорення
З урахуванням того, що середнiй рiвень НЬА1с серед дослiджуваних пащенпв на початку дослiдження становив 9,20 ± 0,36 %, зрозумiло, що з огляду на су-
часний алгоритм лшування ЦД 2-го типу бтьшють i3 них потребували комбшовано! цукрознижувально! те-рапй' [8]. Тому наприинщ дослiдження в дослiджуванiй rpyni з 30 пацieнтiв 9 (30 %) отримували монотерапiю Дуглимаксом, 16 (53 %) — комбшовану тератю Дугли-максом i Метамiном, а 5 (17 %) — комбшовану тератю Дуглимаксом, Метамшом та шпбггорами ДПП-4. При цьому добова доза метформшу становила 2000 мг у вшх пацieнтiв, тодi як доза гшмешриду перебувала в межах вщ 1 до 4 мг на добу (у середньому становила 3,2 мг). Залежно вщ добово! дози гшмешриду наприкiнцi до-слiдження пащенти були розподiленi таким чином: добову дозу гшмешриду 1 мг отримували 2 (6,66 %) пащенти, 2 мг — 9 (30 %), 4 мг — 19 (63,33 %), а дозу 3 мг не отримував жоден.
У процеш дослщження був виявлений позитивний вплив рiзних схем терапй' на показники, що характеризуюсь вуглеводний обмш. Так, було вiдзначено стати-стично значуще зниження рiвня HbA1c з 9,20 ± 0,36 % до 7,5 ± 0,2 % (на 1,7 %, р < 0,001), глшеми натще з 10,60 ± 0,71 ммоль/л до 8,25 ± 0,28 ммоль/л (на 22 %, р < 0,001), а також постправддально! гшкеми — з 15,44 ± 5,68 ммоль/л до 8,23+3,71 ммоль/л (на 44 %, р < 0,001) (табл. 1).
Серед ПСС гшмешрид найбтьше знижуе резис-тентнiсть до iнсyлiнy [12]. Отримане нами досягнення компенсацй' вуглеводного обмшу не було пов'язане зi зниженням iнсyлiнорезистентностi, оскшьки в процеш лшування дослiджyваними препаратами показник ш-дексу iнсyлiнорезистентностi НОМА2-1Р статистично значуще не змшився: 3,15 ± 0,50 % i 3,16 ± 0,19 % до й шсля лшування вiдповiдно (р > 0,05).
Звертають на себе увагу також позитивш змши показникiв, що свiдчать про покращення секреторно! функцй ß-клгган шдшлунково! залози. Так, на rai лiкyвання дослiджyваними препаратами статистично значуще тдвищився рiвень С-пептиду в плаз-мi кровi з 3,08 ± 0,23 нг/мл до 3,66 ± 0,23 нг/мл (на 19 %, р < 0,01), а також шдекс НОМА-ß — з 57,70 ± ± 6,74 % до 84,1 ± 7,3 % (26,4 %, р < 0,001). Можливо, покращення секреторно! функцй' ß-клгган пов'язане зi зменшенням глюкозотоксичностi внаслщок досягнення компенсацй' попередньо! гшергакеми, а мож-
Таблиця 1. Зм1ни показниюв компенсацй порушень вуглеводного обмНу, чутливост до нсулну, а також секреторноi активност ß-кл/тин пщшлунково/ залози на фон комбновано'/' терапи гл1меп1ридом i метформном до i тсля л/кування (M ± SE)
Показник До лiкування Пюля лiкування Парний критерм Стьюдента, р
Глюкоза плазми кровi натще (ммоль/л) 10,60 ± 0,71 8,25 ± 0,28 < 0,001
Глюкоза плазми кровi через 2 години тсля 'ж (ммоль/л) 15,44 ± 5,68 8,23 ± 3,71 < 0,001
НЬД1е(%) 9,20 ± 0,36 7,5 ± 0,2 < 0,001
1мунореактивний iнсулiн (мкОд/мл) 17,20 ± 1,42 16,60 ± 1,38 > 0,05
С-пептид (нг/мл) 3,08 ± 0,23 3,66 ± 0,23 < 0,01
1ндекс НОМА2-1Р 3,15 ± 0,50 3,16 ± 0,19 > 0,05
1ндекс НОМА-р (%) 57,70 ± 6,74 84,1 ± 7,3 < 0,001
ливо, з1 стимулюючим впливом на секрецш 1нсул1ну гл1меп1риду [13, 14].
Переваги комбшаци гл1меп1риду й метформ1ну щодо зменшення ступеня атерогенно! дисл1п1дем1! вже були доведет рашше [15, 16]. Серед позитивних зм1н, досягнутих за допомогою цукрознижувально! терапи досл1джуваними препаратами, слщ також за-значити динам1ку показник1в л1п1дного обм1ну. На тл1 терапи комб1нац1ею гл1меп1риду й метформшу в1д-булося статистично значуще зниження ЗХС з 5,94 ± ± 0,31 ммоль/л до 5,15 ± 0,21 ммоль/л (на 13,2 %, р < 0,01), ХС ЛПНЩ — з 3,56 ± 0,24 ммоль/л до 2,87 ± ± 0,18 ммоль/л (на 19,3 %, р < 0,01), ТГ — з 2,32 ± ± 0,38 ммоль/л до 1,61 ± 0,11 ммоль/л (на 30,6 %, р < 0,05) (рис. 2, табл. 2). У той же час р1вень ХС ЛПВЩ не зазнав статистично значущих змш (р > 0,05).
У завдання нашого дослщження також входило вивчення динам1ки секреци адипок1н1в жировою тканиною в дослщжувашй груп1 пац1ент1в. Наприинш дослщження було виявлено статистично значуще зниження р1вня адипонектину з 5,98 ± 0,52 мг/мл до 4,45 ± ± 0,29 мг/мл (р < 0,01), а також спостер1галась тенден-
15,15 4,13,2 %
j □ До л1кування □ ГНспя л1кування|-
4,19,3 %
S S SI
3,56 *** 1 2,87
4,30,6 %
2,32
Загапьний холестерин (ммоль/л)
ХС ЛПВЩ (ммоль/л)
ХС ЛПВЩ (ммопь/л)
Тригтщериди (ммоль/л)
Рисунок 2. Зм1ни показниюв л1пщного обмну на тлi комб1новано1 терапи гл1меп1ридом I метформшом до i псля лкування
Примтки: * - р < 0,01; ** - р > 0,05; *** - р < 0,01; # - р < 0,05.
щя до збтьшення р1вня лептину в плазм1 кров1 з 14,6 ± ± 2,3 нг/мл до 18,12 ± 2,9 нг/мл (р > 0,05) (табл. 2). Зна-чення цих змш потребуе подальшого вивчення.
У зв'язку 1з наявшстю суперечливих кл1н1чних да-них про те, що цукрознижувальна терап1я гл1мешри-дом призводить до п1двищення маси тша, неабиякий 1нтерес становило вивчення впливу терапи досль джуваними препаратами на антропометричш показ-ники пащенпв [17, 18]. При анал1з1 антропометрич-них показник1в (маса т1ла, 1МТ, ОТ 1 ОС), а також загально! к1лькост1 жирово! тканини при визначенш методом б1о1мпедансометр1! було виявлено, що в на-шому дослщженш комб1нована терап1я гл1меп1ридом 1 метформшом не справляла статистично значущо-го впливу на щ показники (табл. 3). Можливо, це пов'язано 1з протективною д1ею метформ1ну, адже вс1 пац1енти отримували комб1новану терап1ю 1з максимально ефективною добовою дозою метформшу (2000 мг).
Одшею з основних причин високо! 1нвал1дизац1! та смертност хворих на ЦД 2-го типу е макроваску-лярн1 ускладнення: 1нфаркт м1окарда (1М), 1нсульт, под1!, пов'язан1 з розвитком обл1теруючого атеросклерозу нижшх к1нц1вок тощо. З огляду на це питан-ня скриншгу атеросклеротичного ураження великих артерш е досить важливим. Одним 1з сучасних ме-тод1в д1агностики прихованого атеросклеротичного ураження великих судин е визначення параметр1в жорсткосп артер1ально! стшки. За нашими даними, в обстеженш груп1 пац1ент1в через 12 тижшв комб1-нованого л1кування гл1меп1ридом 1 метформшом не спостер1галося статистично значущих змш швид-кост1 пульсово! хвил1 в аорт1 та аортального шдексу аугментац1! (р > 0,05) (табл. 4). Це може свщчити про вщсутшсть впливу вищезазначено! цукрознижувально! терапи на прогресування атеросклерозу впродовж зазначеного термшу досл1дження.
Ц1 даш дещо в1др1зняються в1д отриманих нами рашше даних про стимулюючий вплив монотераш!
Таблиця 2. Змни показниюв лтщного обмну, р1вня адипок1н1в та деяких б'юх'ш'чних показниюв на фон кюмб1нюваню1 терапи гл1меп1ридюм i метформном до i псля лкування (M ± SE)
Показник До л^ування Пюля лiкування Парний критерм Стьюдента, р
ЗХС (ммоль/л) 5,94 ± 0,31 5,15 ± 0,21 < 0,01
ХС ЛПНЩ (ммоль/л) 3,56 ± 0,24 2,87 ± 0,18 < 0,01
ХС ЛПВЩ (ммоль/л) 1,26 ± 0,05 1,28 ± 0,04 > 0,05
ТГ (ммоль/л) 2,32 ± 0,38 1,61 ± 0,11 < 0,05
Адипонектин(мг/мл) 5,98 ± 0,52 4,45 ± 0,29 < 0,01
Лептин (нг/мл) 14,6 ± 2,3 18,12 ± 2,90 > 0,05
Лептин/адипонектин 3,39 ± 0,76 4,80 ± 0,92 < 0,05
Креатинш (ммоль/л) 0,10 ± 0,02 0,09 ± 0,02 > 0,05
Сечовина (ммоль/л) 5,91 ± 0,26 6,10 ± 0,27 > 0,05
АЛТ (ммоль/л) 30,9 ± 3,6 25,2 ± 1,7 > 0,05
АСТ (ммоль/л) 21,60 ± 1,54 20,20 ± 1,16 > 0,05
Таблиця 3. Зм/ни антропометричних показниюв на фон/ комб/нованоi терапИ гл/меп/ридом
i метформном до i тсля лкування (M ± SE)
Показник До л^ування Пюля лiкування Парний критерм Стьюдента
Маса тта (кг) 86,70 ± 2,94 86,70 ± 2,94 > 0,05
1МТ (кг/м2) 30,90 ± 0,99 30,90 ± 0,99 > 0,05
Загальний BMicT жиру, чоловiки (%) 28,2 ± 1,6 28,2 ± 1,8 > 0,05
Загальний вмют жиру, жiнки (%) 34,8 ± 1,7 35,5 ± 1,5 > 0,05
ОТ, чоловки (см) 104,20 ± 3,04 104,30 ± 3,05 > 0,05
ОТ, жшки (см) 100,9 ± 3,1 100,3 ± 2,9 > 0,05
ОС, чоловiки (см) 105,3 ± 2,4 105,5 ± 2,3 > 0,05
ОС, жЫки (см) 113,6 ± 3,7 112,7 ± 3,5 > 0,05
Спiввiдношення ОТ/ОС, чоловки 0,98 ± 0,01 0,98 ± 0,01 > 0,05
Спiввiдношення ОТ/ОС, жiнки 0,89 ± 0,02 0,89 ± 0,01 > 0,05
Таблиця 4. Зм1ни показниюв жорсткост великих артерй на тлi комб1новано/ терапи гл1меп1ридом 1 метформНом до i тсля л1кування (М ± БЕ)
Показник До лiкування Пiсля лiкування Парний критерш Стьюдента, р
Швидюсть пульсово! хвилi в аорт (м/с) 10,60 ± 0,27 10,70 ± 0,28 > 0,05
1ндекс аугментацií (%) 32,50 ± 0,23 33,24 ± 0,17 > 0,05
ПСС пор1вняно i3 монотерапieю метформiном впро-довж > 1 року щодо прогресування атеросклеротич-ного ураження великих артерш, про що свiдчило зростання показниыв жорсткостi артерiальноl стш-ки [19]. Можливо, це пов'язано з тим, що, по-перше, у дослщжуванш нами популяцп пацieнтiв не було таких, яы б отримували лише монотерапш ПСС: усi пацieнти на додаток до ПСС отримували метфор-мш. По-друге, у нашому нинiшньому дослiдженнi пацieнти отримували як ПСС лише гаметрид, у той час як у попередньому дослщженш хворi отримували рiзнi препарати, зокрема також гаклазид i глiбенкламiд. По-трете, вiдсутнiсть прогресування атеросклеротичного ураження в нашому дослщжен-нi пов'язана з доведеною в кiлькох дослiдженнях на вщмшу вiд iнших ПСС антиатеросклеротичною дieю глiмепiриду [14, 15].
Результати нашого дослiдження щодо уповшьнен-ня прогресування артерюсклерозу на тлi комбшовано! терапи глiмепiридом i метформiном ще раз шдтвер-джують вазопротекторнi властивост глiмепiриду. Адже, як було показано в кшшчному дослiдженнi ACCORD, на rai терапи глiмепiридом, навiть незва-жаючи на те, що переважна бiльшiсть пацieнтiв у нь-ому отримувала з метою нормалiзацil рiвня глюкози в плазмi кровi розиглггазон, який, за даними одного з метааналiзiв клiнiчних дослiджень, вiрогiдно збiльшуe частоту 1М на 43 %, ыльысть випадкiв нефатального 1М статистично значуще знижувалася (р = 0,004) [2, 20]. У той же час у великому дослщженш ADVANCE цукрознижувальна терашя на основi глклазиду МВ не впливала на жодну макроваскулярну ынцеву точку, зокрема на частоту 1М [1].
Загалом терашя комбшащею глiмепiриду й мет-формшу SR (препарати Дуглимакс i Метамш) добре переносилася. Усi пацieнти повшстю завершили до-слiдження. Пацieнтiв, яы б вiдмовилися вiд терапи дослщжуваними препаратами, не було. Тяжких п-поглiкемiй не спостерiгалося, усi зареестроваш гшо-глiкемiчнi епiзоди були середнього, легкого ступеня тяжкост або безсимптомними. При лабораторному обстеженш не спостер^алося статистично значущих вiдмiнностей бiохiмiчних показниыв, що характери-зують функцiю нирок i печiнки (табл. 2), а також не спостерiгалось змiн у показниках електролтв кровi, у загальнокшшчних аналiзах кровi й сечi (в стагп не наводяться), що свщчить про лабораторно доведену безпеку препарапв.
Отже, як було доведено в нашому дослщженш, комбiнована цукрознижувальна терашя гамешридом i метформiном SR (препарати Дуглимакс i Метамiн, «Кусум Фарм», Украша) справляе комплексний i без-печний вплив на клiнiко-метаболiчнi показники у хворих на ЦД 2-го типу, спрямований на компенсацш вуглеводного й лшщного обмшу з вазопротекторною скерованiстю.
Висновки
Комбiнована цукрознижувальна терашя гаме-пiридом i метформiном SR упродовж 12 тижнiв:
— сприяла компенсаций порушень вуглеводного обмiну (зниження рiвня НЬА1с, глюкози плазми кровi натще й постправддально! глiкемií);
— покращенню лiпiдного обмiну (зниження рiвня в плазмi кровi загального холестерину, ЛПНЩ i три-глiцеридiв);
— не впливала на антропометричш показники (маса тiла, iндекс маси тта, окружнiсть талй' та стеган) i загальну кiлькiсть жирово1 тканини;
— як свiдчили показники жорсткост артерiальноï стiнки, запобiгала прогресуванню артерiосклерозу великих судин.
Список дператури
1. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - 358. - P. 2560-2572.
2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - 358. - P. 2545-2559.
3. Duckworth W, Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.
4. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus// N Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369 (14). - P. 1317-1326.
5. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369 (14). - P. 1327-1335.
6. The ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 319-328.
7. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M. et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials//Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 154. - Р. 554559.
8. Inzucchi S.E., BergenstalR.M., Buse J.B. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38. - Р. 140-149.
9. Monami M, Luzzi C, Chiasserini V. et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2006. - Vol.22. - P. 477-482.
10. www.dtu.ox.ac.uk/Homacalculator/index.phpi
11. Wallace T.M., Levy J.C, Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling// Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 6. -P. 1487-1495.
12. Müller G, Satoh Y. et al. Extrapancreatic effects of sulfonylureas — a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1995. — Vol. 28. — P. 115-137.
13. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O. et al. Beta-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes// Diabetes. — 2004. — Vol. 53, Suppl. 1. — P. 119-124.
14. Korytkowski M., Thomas A., Reid L. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion intype 2 diabetes//Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25(9). — P. 1607-1611.
15. Shakuto S., Oshima K., Tsuchiya E. Glimepiride exhibits prophylactic effect on atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits // Atherosclerosis. — 2005. — Vol. 182(2). — P. 209-217.
16. Shimpi R.D., Patil P.H. et al. Comparison of effect of metformin in combination with glimepiride and glibenclamide on glycaemic control in patient with type 2 diabetes mellitus // International Journal of Pharm. Tech. Research. — 2009. — Vol. 1. — P. 50-61.
17. Weitgasser R., Lechleitner M., Luger A. et al. Effects of glimepiride on HbA1c and body weight in Type 2 diabetes: results of a 1.5-year follow-up study // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2003. — Vol. 61, Issue 1. — P. 13-19.
18. Arechavaleta R., Seck T., Chen Y. et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial//Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2011. — Vol. 13, № 2. — P. 160-168.
19. ЗуевК..О., Паньмв В.1., Юзвенко Т.Ю., Когут Д.Г. Показники жорсткостi великих артерш у nau^ieHmie i3 цукровим dia6emoM 2-го типу з ожиршням та aрmерiaльною гтертен-зieю залежно eid типу цукрознижувальног' терапй'//Ендокри-нологiя. — 2014. — Т. 19, № 2. — С. 111-118.
20. Полторак В.В., Горшунська М.Ю., Красова Н.С. Адипонектин та цукровий дiaбеm 2-го типу (патогенетич-т аспекти як мдГрунтя для оnmимiзaцií aнmидiaбеmичноí фармакотерапи) [Текст] / В. В. Полторак // Международный эндокринологический журнал. — 2014. — № 5(61). — С. 95-104.
21. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 2457-2471.
Отримано 28.04.15 Ш
Ларин А.С., Зуев К.А., Когут Д.Г.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ВЛИЯНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ МЕТФОРМИНА SR И ГЛИМЕПИРИДА НА ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО, ЛИПИДНОГО ОБМЕНА, ЖЕСТКОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Резюме. С целью изучения влияния сахароснижающей терапии при помощи комбинации глимепирида и метформина SR в течение 12 недель на показатели углеводного и липидного обмена, динамику уровня адипокинов в плазме крови и показатели жесткости артериальной стенки крупных артерий (аорты и ее ветвей) обследовано 30 пациентов (из них 18 — женщины) с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 60,10 ± 1,08 года со средней продолжительностью основного заболевания 5,7 ± 0,9 года.
Результаты. По сравнению с исходными значениями отмечено улучшение показателей углеводного обмена. Так, уровень НЬА1с снизился на 1,7 % (р < 0,001), гликемии натощак — на 22 % (р < 0,001), постпрандиальной гликемии — на 44 % (р < 0,001). Кроме того, на фоне терапии отмечено улучшение липидного обмена: снижение общего холестерина на 13,2 % (р < 0,01), холестерина липопротеинов низкой плотности — на 19,3 % (р < 0,01), триглицеридов — на 30,6 % (р < 0,05). Наблюдались изменения уровня адипокинов в плазме крови:
снижение уровня адипонектина с 5,98 ± 0,52 мг/мл до 4,45 ± ± 0,29 мг/мл (р < 0,01), а также тенденция к увеличению уровня лептина в плазме крови с 14,6 ± 2,3 нг/мл до 18,12 ± 2,90 нг/мл (р > 0,05). Изменения скорости пульсовой волны в аорте и аортального индекса аугментации были статистически незначимыми (р > 0,05). Изменения антропометрических показателей (веса, индекса массы тела, окружности талии и бедер), а также общего количества жировой ткани, определявшейся методом импедансометрии, были статистически незначимыми (р > 0,05).
Выводы. Комбинированная сахароснижающая терапия гли-мепиридом и метформином SR в течение 12 недель привела к статистически значимому улучшению углеводного и липид-ного обмена, не влияла на антропометрические показатели и общее количество жировой ткани, предупреждала прогресси-рование артериосклероза крупных сосудов по данным показателей жесткости артериальной стенки.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, метформин, гли-мепирид, адипонектин, лептин, липиды, жесткость артериальной стенки, скорость пульсовой волны в аорте, индекс аугментации.
Larin O.S., ZuievK.O., Kohut D.H.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
INFLUENCE OF FIXED COMBINATION OF METFORMIN SR AND GLIMEPIRIDE ON CARBOHYDRATE, LIPID METABOLISM AND ARTERIAL WALL STIFFNESS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2
Summary. To study the effect of hypoglycemic therapy with combination of glimepiride and metformin SR during 12 weeks on carbohydrate and lipid metabolism parameters, changes in the adipokines level in blood plasma and parameters of arterial wall stiffness of large arteries (aorta and its branches), we have observed 30 patients (18 of them — women) with type 2 diabetes mellitus aged 60.10 ± 1.08 years with an average duration of the underlying disease 5.7 ± 0.9 years.
Results. Compared with baseline values, we have marked improvement of carbohydrate metabolism parameters. Thus, HbA1c level decreased by 1.7 % (p < 0.001), fasting glucose — by 22 % (p < 0.001), postprandial blood glucose — by 44 % (p < 0.001). In addition, on the background of therapy, there was an improvement in lipid metabolism: decrease of total cholesterol by 13.2 % (p < 0.01), low-density lipoproteins cholesterol — by 19.3 % (p < 0.01), triglycerides — by 30.6 % (p < 0.05). Changes in plasma adipokine level were noted: decline of adiponectin level from 5.98 ± 0.52 mg/ml
to 4.45 ± 0.29 mg/ml (p < 0.01), as well as trend to increase of leptin level in blood plasma from 14.6 ± 2.3 ng/ml to 18.12 ± 2.90 ng/ml (p > 0.05). Changes in pulse wave velocity in the aorta and aortic augmentation index were statistically non-significant (p > 0.05). Changes in anthropometric parameters (body mass index, waist and hip circumference), as well as the total amount of adipose tissue, as defined by impedancemetry, were statistically non-significant (p > 0.05).
Conclusions. Combined hypoglycemic therapy with glimepiride and metformin SR for 12 weeks resulted in a statistically significant improvement of carbohydrate and lipid metabolism, had no effect on anthropometric parameters and the total amount of adipose tissue, prevented the progression of arteriosclerosis of large vessels according to the indicators of arterial wall stiffness.
Key words: type 2 diabetes mellitus, metformin, glimepiride, leptin, adiponectin, arterial wall stiffness, pulse wave velocity in the aorta, augmentation index.
