CC BY
37
ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!хiрургi!, трансплантат! ендокринних органiв \ тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ДiАЛЕКТИКА ЗАСТОСУВАННЯ ПЕРОРАЛЬНИХ ЦУКРОЗНИЖУВАЛЬНИХ ПРЕПАРАПВ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ^АБЕТ 2-го ТИПУ: ГiПОГЛiКЕМiЗУЮЧА АКТИВНiСТЬ i КАРДiОЛОГiЧНА БЕЗПЕЧНiСТЬ
Резюме. У статт поданий огляд великих дослiджень ефективност комбiнованоí терапи глiмепiридом та метформiном у хворих на цукровий дабет 2-го типу. Такий терапевтичний п'ш'щ дозволяе одночасно впливати на основнi ланки патогенезу. Доведена ефективнсть / безпечнсть поеднання глiмепiриду та метформiну (препарат Дуглимакс) дозволяе рекомендувати його при лiкуваннi хворих на цукровий да-бет 2-го типу завдяки мiнiмальному ризику ппоглiкемiчних станiв, вщсутност збльшення маси тла, позитивному ефекту на серцево-судинну систему / прогресування атеросклерозу. Ключовi слова: глiмепiрид, метформiн, цукровий д1абет 2-го типу.
Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
Цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу — хрошчне захво-рювання, що характеризуемся шсулшорезистентшс-тю й недостатньою секрещею шсулшу для подолання бар'еру шсулшорезистентноста, яка прогресуе з часом унаслщок глюкозотоксичност та апоптозу Р-клгтин.
Цукровий дiабет 2-го типу е не лише проблемою ен-докринологи, а й кардюлоги, осюльки серцево-судин-на захворювашсть i летальнiсть, насамперед унаслiдок iшемiчноl хвороби серця (1ХС), вищi в груш пащенпв iз ЦД у 2—5 разiв. У зв'язку з цим, а також з юторич-ним контекстом вщмови вiд цiлих тдгруп пероральних цукрознижувальних препаратiв (ПЦЗП) дiалектика !х застосування полягае не просто в ефективноста, а й у кардюлопчнш безпечностi i можливiй кардюпро-тективностi. Невипадково рiзнi мiжнароднi настано-ви з питань ЦД 2-го типу вимагають оцiнити не лише цукрознижувальний, але й серцево-судинний ефект сучасних ПЦЗП.
Особлива увага з акцентом !х використання в ре-комендацiях Американсько! дiабетичноl асощаци та бвропейсько! асощаци з вивчення цукрового дiабету (2012 р.) придтяеться групi одних iз найпопулярш-ших препаратiв — похщних сульфонiлсечовини (ПСС) завдяки !х досить потужнш цукрознижувальнiй дй. При високих значеннях глшэзильованого гемоглобiну (HbAlc) обГрунтована комбiнована терапiя, що неми-слима без застосування ПСС у рiзних рацюнальних комбiнацiях.
Тому в плаш безпечностi ПСС особлива увага звер-таеться на низький ризик розвитку серцево-судинно! патологи, адже рiвень глшеми е одним iз вiрогiдних тривало дiючих факторiв ризику смертi. Гшмешрид характеризуеться низькою частотою гiпоглiкемiчних сташв, що обумовлено особливостями його фармако-
кiнетики. Ощадлива, делiкатна стимуляцiя гшмешри-дом секреци iнсулiну, а також його здатшсть коригува-ти шсулшорезистентшсть патогенетично обумовлюе нижчий ризик розвитку гiпоглiкемiчних станiв. Крiм того, гшмешрид пiдтримуе фiзiологiчну секрецiю ш-сулшу навiть на тлi фiзичного навантаження.
Особливе мюце глiмепiриду серед ПСС, врахову-ючи вимоги сучасно! кардюлоги, визначаеться також його рiзними плейотропними властивостями: анти-атерогенними, здатнiстю впливати на ендотелiальну дисфункцiю i коагуляцшний статус, вiдсутнiстю при-гнiчення iшемiчного прекондицiонування, що робить його препаратом вибору серед ПСС у терапи ЦД 2-го типу, особливо у пащенпв зi встановленою 1ХС.
Враховуючи пiзне виявлення ЦД 2-го типу, пе-реважна бiльшiсть пацiентiв потребуе комбшовано! цукрознижувально! терапи з використанням препа-ратав iз рiзним мехашзмом дй. Найширше в кшшч-нш практицi застосовуеться комбiнацiя метформiну та ПСС. Цукрознижувальна ефективнiсть комбшаци метформшу й глiмепiриду була доведена в багатьох великих дослщженнях (Pareek A. et al., 2011). Так, при додаванш глiмепiриду до монотерапи метформшом у пацiентiв iз неадекватним контролем гшкеми через 12 тижнiв було досягнуто зниження HbA1c iз 8,35 ± 0,93 % до 7,65 ± 1,70 % (р < 0,001). Частка хворих iз досягнен-ням HbA1c < 7 % становила 65,79 %.
Проте останшм часом все бiльше дискутуються пи-тання кардюлопчно! безпечностi поеднання метформшу з ПСС. При аналiзi результат UKPDS було ви-явлене шдвищення загально! смертностi i смертности пов'язано! з ЦД, у хворих, яы отримували комбiноване лiкування метформшом i ПСС. Показники смертно-ст були вiрогiдно вищими (вiдповiдно на 96 i 60 %)
iE!
Практикующему эндокринологу /To Practicing Endocrinologists/
nopÍBHHHO з хворими, яи приймали тiльки ПСС (UK Perspective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998). При цьому переведення на комбшовану тератю метформь ном Í3 ПСС не супроводжувалося збiльшенням ризикiв захворюваностi на 1ХС.
В iнших великих дослщженнях також продемон-стровано виражене збтьшення вiдносного ризику смертностi хворих в!д 1ХС на тлi комбiнованого лшу-вання ПСС i бiгуанiдами (Fisman E.Z. et al., 2001; Monami M. et al., 2006; Olsson J. et al., 2000). Важливо вiдзначити, що цi несприятливi наслщки виявлялися в першу чергу у хворих на ЦД 2-го типу на rai наявно! 1ХС, бтьшють пацieнтiв у цих дослiдженнях як компонент ПСС отримували гшбенкламщ. Проте аналiз зарубiжних реeстрiв пащентав i3 ЦД 2-го типу показав зниження серцево-судинно! смертностi на rai комбь новано! терапй' бiгуанiдами i ПСС порiвняно з моно-терашею ПСС (Gulliford M. et al., 2004; Johnson J. A. et al., 2005). Але в цих дослщженнях як компонент ПСС гшбенкламщ використовувався лише в незначного в!д-сотка хворих.
Розбiжнiсть отриманих результатiв аналiзу застосу-вання комбшаци метформiну i ПСС при ЦД 2-го типу можна пояснити рiзнорiднiстю когорт пацieнтiв. Проте факт використання рiзних ПСС впливае на подiбнi вiдмiнностi бiльшою мiрою.
Аналiз Флорентiйського реестру (2002 пащенти з ЦД 2-го типу з тривалютю спостереження 31,4 ± 10,4 мюяця) пiдтвердив вплив секретагогiв шсулшу в ком-бшаци з биуашдами на серцево-судинну смертнiсть (Monami M. et al., 2006). 696 хворих отримували ком-бшацш 1нсул1нових секретагопв (469 — глiбенкламiд; 16 — хлорпропамщ; 17 — глiклазид; 85 — гшмешрид; 109 хворих — репаглшщ) 1з бiгуанiдами (539 — метфор-м1н; 157 пацieнтiв — фенформш). 39,2 % 1з ще! групи хворих отримували також шсулш.
У хворих, як1 отримували терашю ПСС у поеднан-н1 з биуашдами, вiдмiчена в1рог1дно бiльша смертнють (6,4 проти 5,2 %, p < 0,05) пор1вняно з уйма шшими групами хворих на ЦД 2-го типу. Виявлена асощащя збер^алася навiть п1сля корекцй' за супутшми факторами (p = 0,01). При цьому терашя глiбенкламiдом асо-цiювалася з в1рог1дно 61льш високою р1чною смертню-тю (8,7 %) пор!вняно з репаглiнiдом (3,1 %; p = 0,002), глiклазидом (2,1 %; p = 0,001) i гшмешридом (0,4 %; p < 0,0001). У пащенпв, як1 отримують репаглiнiд або глiклазид у поеднанш з метформiном, рiчна смертнiсть була в!ропдно вищою, н1ж у хворих на комбшованш терапй' з тмешридом (в1дпов1дно p = 0,024 i р = 0,034). У той же час вщмшносл стосовно р!вня смертност м1ж репаглiнiдом i гшклазидом були статистично невiрогiд-ними.
кр1м того, даш Флорентiйського реестру ще раз подтвердили залежнiсть м1ж кращою компенсащею ву-глеводного о6м1ну (за р!внем НЬА1с) та комбiнованоi терапй' ПСС i метформшом i зменшенням смертност хворих на ЦД 2-го типу.
Щдсумки проведеного анал1зу привертають особ-ливу увагу до поеднаного застосування гл1меп1риду
з метформшом пролонговано!' до в rpyni пащента i3 ЦД 2-го типу i вираженою гiперглiкемieю (початковий HbAlc 7,6—9,0 %) як i3 позиций високо!' ефективностi, так i безпечностi. Фжсована комбшащя глшешриду й метформiну повiльного вивтьнення (2 мг/500 мг) за-реестрована в Укра'ш у вигляд1 препарату Дуглимакс. Дослвдження, що вивчали можливкть використання фжсовано!' комбшацп цих двох препарат1в, подтвердили належну бiодоступнiсть i бiоеквiвалентнiсть, а також переносишсть, якi в1дпов1дають роздiльному при-йому метформшу й глiмепiриду (Kim B.H. et al., 2009; Gu N. et al., 2010; Shin K.H. et al., 2011).
Враховуючи значну частоту полшрагмази i необ-хщшсть призначення велико! кiлькостi лiкарських препарапв пацieнтам i3 ЦД 2-го типу, фасована комбь нацiя глiмепiриду й метформшу здатна реально полш-шити показники прихильностi до лiкування. Подiбна тенденцiя була виявлена в дослщженш Baik S.H. et al. (2005) порiвняно з роздiльним прийомом препаратав.
Великий iнтерес становлять результати подвшного слiпого проспективного багатоцентрового досльджен-ня, проведеного M. Gonzalez-Ortiz et al. (2009), при порiвняннi ефективност фшсованих комбiнацiй тме-пiриду з метформшом проти тбенкламщу з метформь ном у 152 пащентав iз ЦД 2-го типу, яы не досягнули компенсаци на монотерапи метформiном (2000 мг) або тбенкламщом (20 мг). Пащенти першо! групи отри-мували глiмепiрид (1 мг) 1з метформшом (500 мг) по
2 таблетки 1 раз на день, друго! групи — гшбенкламщ (5 мг) 1з метформшом (500 мг) також по 2 таблетки 1 раз на день. Р!вень HbA1c через 12 мюящв був нижчим при прийом! фшсовано! комбшацп глiмепiриду з метформшом (р = 0,025). При цьому частка пащентав, яы досягли цшьових значень, була в 1,7 раза вищою також у першш груш пор!вняно з другою (вщповщно 44,6 i 26,8 %, p < 0,05), а частота гiпоглiкемiчних епiзодiв легко! й середньо! тяжкост1 — бiльше шж удв1ч1 меншою (в1дпов1дно 17,1 i 28,9; р = 0,047).
На особливу увагу в цьому дослщженш заслуговуе динамша базально! й постправддально! глшемп пор1в-няно з1 змшою частки пацieнтiв, як1 досягнули цшьових показниыв глiкемiчного контролю. Так, р!вш глшеми в обох групах через 6 м1сяц1в терапй були пор!в-нянними (p > 0,05). Проте через 1 рш спостереження частка пащентав 1з ц1льовими значеннями глшеми, як1 отримували фiксовану комбшацш глiбенкламiду з мет-форм1ном, значно знизилася пор1вняно з групою, що отримувала терапiю фiксовану комбiнацiю гшмешри-ду з метформiном. Цей факт знайшов вiдображення у в1рог1дному зниженш числа пацieнтiв 1з рiвнем HbA1c менше 7,0 % на тл1 прийому глiбенкламiду з метформь ном пор1вняно з фiксованою комбiнацieю гшмешриду
3 метформiном (p < 0,05).
Отримаш результати лог1чно пояснюються феноменом посилення апоптозу бета-клiтин на тл1 терапй глiбенкламiдом. Дослiдження апоптозу бета-клггин in vitro при обробщ !х глiбенкламiдом, хлорпропамiдом i тмешридом у терапевтичних концентрацiях показало, що здатнють секретувати 1нсул1н бета-клггинами,
№ 7(47) • 2012
www.mif-ua.com
41
Практикующему эндокринологу /To Practicing Endocrinologists/
ÏEJ
обробленими глiмепiридом, була найбiльш збереже-ною (Del Guerra S. et al., 2005). Можна вважати, що в результатi описаного механiзму впливу глiбенкпамiду виникае своeрiдний ефект «вислизання» з-пiд гтке-мiчного контролю навпъ у коротю термiни терапй' цим препаратом (Руяткина Л.А., Сорокин М.Ю., 2012).
Отже, сучасна стратег1я цукрознижувально" терапй" розц1нюе комбшацю метформшу з ПСС як ефек-тивну, що дозволяе одночасно впливати на основт ланки патогенезу, але i"i застосування не позбавлене ризику розвитку поб1чних ефект1в, таких як ппоглже-м1я, зб1льшення маси т1ла, негативш кардюваскуляр-н1 ефекти. Використання комбшованого препарату Дуглимакс в1дпов1дае вимогам ефективност й без-
печност1, що пред'являються до комбшовано!' цукро-знижувально'1' терапп, за рахунок високо!' аф1нност1 глшешриду до особливо'1 субодиниц1 рецептора суль-фошлсечовини SUR 1 на р-клтгаш i короткочасност1 стимулюючого впливу на секрещю iнсулiну — з одного боку, а також завдяки унжальному, не пов'язаному з SUR екстрапанкреатичному мехашзму ди' — з шшо-го. Доведена ефекгившсть i безпечшсть Дуглимаксу дозволяе рекомендувати його при лжувант хворих на ЦД 2-го типу завдяки мшмальному ризику гшоглже-мДчних сташв, вадсутносп збыьшення маси тыа, позитивному ефекту на серцево-судинну систему i прогре-сування атеросклерозу.
Отримано 26.10.12 П
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ДИАЛЕКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА: ГИПОГЛИКЕМИЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ И КАРДИОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Резюме. В статье представлен обзор крупных исследований эффективности комбинированной терапии глимепиридом и метформином у больных сахарным диабетом 2-го типа. Такой терапевтический поход позволяет одновременно влиять на основные звенья патогенеза. Доказанная эффективность и безопасность сочетания глимепирида и метформина (препарат Дуглимакс) позволяет рекомендовать его при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа благодаря минимальному риску гипогликемических состояний, отсутствию увеличения массы тела, позитивному эффекту на сердечно-сосудистую систему и прогрессирование атеросклероза.
Ключевые слова: глимепирид, метформин, сахарный диабет 2-го типа.
Pankiv V.I.
Ukrainian Research Center for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
DIALECTICS OF ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS USE IN PATIENTS WITH DIABETES
MELLITUS TYPE 2: HYPOGLYCEMIC ACTIVITY AND CARDIAC SAFETY
Summary. The article presents a review of the major studies of the effectiveness of combination therapy with glimepiride and metformin in patients with diabetes mellitus type 2. This therapeutic approach can simultaneously affect the main pathogenesis links. Proven efficacy and safety of the combination of glimepiride and metformin (Duglimax) can be recommended for the treatment of patients with diabetes mellitus type 2 due to minimal risk of hypoglycaemia, lack of weight gain, positive effects on the cardiovascular system and the progression of atherosclerosis.
Key words: glimepiride, metformin, diabetes mellitus type 2.
