CC BY
11
Влияние дефицитных вариантов альфа-1 антитрипсина на заболеваемость
М. 3. Дадашов
Институт Физики НАН Азербайджана, г. Баку
Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости целенаправленной профилактики развития ИДС в постреанимационном периоде. Один из путей предупреждения послеоперационной заболеваемости в результате вторичного ИДС - совершенствование известных и разработка новых методов премедикации и послеоперационной анальгезии, методов и средств интенсивной терапии и реанимационных мероприятий, с учетом тяжести хирургической травмы, исходного состояния иммунной и эндокринной систем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волкова Л.В. Морфофункциональные изменения в тимусе и селезенке при стрессовых воздействиях. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Кишинев, 1996, 40 с.; 2. Колобов С.В., Ярема И.В., Зайрать-янц О.В. Основы регионарной иммунотерапии. - М., 2001, 182 с. 3. Новиков В.С., Смирнов В.С. Иммунофизиология экстремальных состояний. - М.: Наука, 1995, 172 с.; 4. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. - М., 2000, 184 с.; 5. Селье Г. Стресс без дистресса. - М.: Наука, 1984, 115 с.; 6. Смирнов В.С., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. - СПб., 2000, 557 с.; 7. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. - М., 1998, 263 с.; 8. Царева С.В. Морфология лимфатических узлов при эмоциональном стрессе. - Автореф. дисс....канд. мед. наук, Москва, 1993, 25 с.; 9. Ягмуров О.Д. Функциональная морфология лимфоидных органов при вторичных им-
мунодефицитных состояниях. - Автореф. дисс....докт. мед. наук.
СПб., 1997; 10. Faist E., Schinkel C., Zimmer S. Update on the mechanisms of immune suppression of injury and immune modulation. -World Journal of Surgery, 1996. v.20, N.4. p.454-459; 11. Taub D.D.,
Eisenstein T.K., Geller E.B. et al. Immunomodulatory activity of- and k-selektive opioid agenists. - Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, v.88, p.360-364; 12. Solomon G.F., Fiatarone M.A., Benton D. et al. Psychoimmunologic and endorphin function in the aged. - Am. N.Y. Acad. Sci., 1988, v.521, p.43-58; 13. Wiedermann C.J. Shared recognition molecules in the brain and lymphoid tissues: the polypeptide mediator network of psychoneuro-immunology. - Immunol. Letter, 1987, v.16, p.371-378.
SUMMARY
Morphological changes in organs of immune system in postreanimation period in conditions of intensive therapy AGasanov, E.Agayev
In the article the authors presented results of study dedicated to the problem of changes in organs of immune system in postreanimation period.
40 corps were morphologically investigated and results obtained demonstrated that in the time of terminal health conditions there was strong structural changes in organs of immune system. This changes expressed in T- and then B-cells immunodeficiency.
Immunodeficiency in time of intensive therapy and reanimation have to be considered as complex dysfunctions of immune and neuro-endocrine systems .
nocrynHJia 04.04..2006
Альфа-1 антитрипсин (А1АТ) - один из основных ингибиторов сериновых протеаз - обладает широким спектром антипротеазной активности и обусловливает 90% антипротеазной активности сыворотки крови. Многочисленные исследования показали, что у больных с различными формами функциональных нарушений характерны высокие частоты мутантных вариантов А1АТ, продукты которых отличаются пониженной активностью (на 40-80% ниже нормы) [3, 11, 13]. Особый интерес в этом отношении представляют
часто встречающие варианты S и Z, так как эти варианты ассоциируются с определенными заболеваниями легких и печени в раннем возрасте, чаше всего с летальным исходом (13). В меньшей степени низкая концентрация А1АТ ассоциируется с рядом других заболеваний: ревматоидным артритом, болезнью Вебера-Христиана, панкреатитом, псориазом, хроническом простатитом и др. (2, 3, 7, 8, 11, 15). Имеются также сообщения о причастности дефицита А1АТ к простудным заболеваниям в целом (9, 12). То
есть, А1АТ является маркером наследственной предрасположенности людей к различным формам патологии. Однако, несмотря на многочисленные исследования, данные о наличии ассоциаций различных аллелей А1АТ с различными заболеваниями противоречивы (7).
Целью настоящей работы явилось изучение связи между вариантами А1АТ с определенными заболеваниями.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Материалом для данного исследования являлась 219 образцов крови людей, полученных из различных клиник г.Баку. Были анализированы образцы сыворотки крови у лиц с неспецифическими заболеваниями легких (п=93), печени (п=60) и сердечно-сосудистой системы (п=66). В качестве контроля обследовали 100 образцов донорской крови.
Для фенотипирования вариантов А1АТ использовали методику ИЭФ в тонком слое ПААГ при рН 3,5-6,0 [10, 14].
Содержание А1АТ определяли спектрофото-метрически по разнице расщепления низкомолекулярного субстрата - NБензоил^-Аргинин этиловый эфир известным количеством трипсина и фермента, оставшегося после его взаимодействия с А1АТ сыворотки крови [1].
Результаты обработаны общепринятыми статистическими методами.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. В таблице № 1 и 2 представлены данные распределения фенотипов и определения концентрации А1АТ в изученных группах, соответственно. По количеству фенотипов группа больных почти не отличается от контроля. Концентрация ингибитора в первой группе больных с выраженным дефицитом А1АТ была 0,90 ± 0,07 г/л, а с гетерозиготными вариантами 1,70 ± 0,03 г/л. По данным большинства исследователей, у индивидуумов с А1АТ дефицитом, симптомы поражения респираторного тракта развиваются в возрасте 30-45 лет, в результате долголетнего, бесконтрольного воздействия эластазы на легочную ткань (7, 15). В нашем исследовании средний возраст в группе
больных с НЗЛ составил 36,0±4,2 года. Судя по табличным данным, при НЗЛ (хронический обструктивный бронхит - 44 чел., хронический бронхит - 15, хроническая пневмония - 17, бронхиальная астма - 15 и эмфизема легких - 2) характерно достоверное повышение частоты варианта Z как в гетеро-, так и в гомозиготном состоянии. Поэтому активность А1АТ в сыворотке крови не может подняться до нужного уровня. Кроме того, у этой группе больных частота М3 варианта была примерно 2,5 раза выше (18,3%), чем в контроле (7%). Это наводит на мысль о том, что в патогенезе заболеваний кроме А1АТ-дефи-цита играют роль и другие факторы, способствующие развитию патологии, по той причине, что при генотипе М2М3 концентрация ингибитора в сыворотке крови находится в пределах нормы. Продолжая обсуждение данного вопроса, логично будет предположить, что генетические механизмы организма обуславливают ослабление определенных защитных барьеров и это в свою очередь, повышает уязвимость организма к воздействиям разнообразных повреждающих агентов внешней среды.
По нашему мнению, в развитии патологии легких у лиц с недостаточностью А1АТ есть определенный вклад молекулярных вариантов структурных белков соединительной ткани - эластина и коллагена. Так как у аномальных молекул соединительной ткани, во внеклеточном матриксе наблюдается повышенная чувствительность к протеазам и действиям активных форм кислорода (4, 5).
Механизмы нарушения функции печени при А1АТ-генотипических аномалиях остаются малоизученными. В нашем исследовании концентрация А1АТ у больных с заболеваниями печени (хронический гепатит, желтуха и цирроз печени) была: при нормальных фенотипах - 3,40±0,11 г/л, при МZ - 1,60±0,08 г/л, MS - 1,90±0,06 г/л и ZZ -0,56 г/л. Частота распределения вариантов бы-
Таблица 1. Варианты альфа-1 -антитрипсина у больных с различными диагнозами
Обсл. Группы N Фенотипы А1АТ X2
М1М1 М1М2 М1МЗ М2М2 М2МЗ мг МБ М ^ 77
1 НЗЛ 93 48 (41,3) 51,6% 16 (21,9) 17,2% 6 (11,3) 6,5 % 3 (2,9) 3,2 % 11 (3,0) 11,8% 3 (4,7) 3,2 % 1 (1.9) 1,1 % 2 (1.3) 2,1 % 2 (0,1) 2,1 % 1 (0,0) 1,1 % 24,60 р<0,05
II Печеночные заб. 60 30 (29,4) 50% 12 (12,6) 20% 4 (4,2) 6,6 % 2 (1.4) 3,3 % 2 (0,9) 3,3 % 7 (7,7) 11,7% 1 (0,7) 1,6% - 2 (0,5) 3,3 % - 1,79 р<0,05
III Сердеч-сосуд. Забол. 66 35 (34,9) 53,0% 15 (16,7) 22,7% 4 (4,4) 6,0 % 3 (2,0) 4,5 % 2 (1,1) 3,0 % 4 (2,9) 6,0 % 3 (2,2) 4,5 % - - - 2,15 р<0,05
IV Контроль 100 56% 25% 5% 4% 2% 2% 3% 1 % - 2% 1,08
Примечание: В первой строке каждого фенотипического класса приводится наблюдаемые значения, во второй строке - ожидаемые обсолютные значения, рассчитанные в предположении выполнения закона Харди - Вайнберга, во третьем - наблюдаемые частоты в процентах. ГЧ* - другие редкие фенотипы.
Таблица 2. Концентрация A1AT у больных с различными диагнозами
Обсл. группы N Фенотипы Сред, конц.
MM I MZ I MS I ZZ
Концентрация г/л, X + ст
1 Неспец, забол. легких 93 2,80±0,07 87 1,60±0,02 3 1,80±0,03 4 0,90±0,07 2 2,71 ±0,23 t=±2,7 р<0,01
II Печеночные заболев. 60 3,40±0,11 50 1,60±0,08 7 1,90±0,06 1 0,56±0,05 2 3,07±0,41 t=±2,4 р<0,02
III Серд.-сосуд. забол. 66 3,40±0,12 59 1,50±0,25 4 1,70±0,30 3 - 3,20±0,28 t=±0,48 р<0,01
IV Контроль 100 2,10±0,13 92 1,40±0,62 2 1,60±0,08 6 — 2,06±0,08
ли следующими: М1М1 - 50%, М1М2 - 20%, М2М2 - 3,3%, М2М3 - 3,3%, М1М3 - 6,6%, по дефицитным вариантам - 16,6%. Частота Z варианта была достоверно выше, чем в контроле. Частота нормального М3 варианта также была выше (0,0500) чем в контроле (0,0350). Однако, о роли М3 варианта в патогенезе печеночных заболеваний литературных данных не имеется, и необходимы дополнительные исследования. По результатам наших исследований, при патологиях печени MZ фенотип играет существенную роль. Это можно объяснить тем, что при наличии Z варианта поражения печени характеризуются некрозом отдельных гепатоцитов из-за нарушения секреции Z-белка (11, 17]. Этот вариант обладает повышенной способностью к агрегации, также в плазме. В отличие от обычного варианта М, у которого 1,5% всех молекул находятся в агрегированной форме, при наличии Z варианта от 15 до 70% всего белка находятся в форме агрегатов. Опасность в том, что полимеризация идет спонтанно при 37°С (6, 11]. Поэтому больным необходимо воздержаться от повышения температуры тела.
Клиническая картина больных с сердечнососудистыми заболеваниями была следующей: гипертония, стенокардия, кардиосклероз и ише-мическая болезнь сердце. Как видно из таблицы 2 у больных с ММ фенотипами концентрация ингибитора было выше среднего уровня на 165%, а в гетерозиготных фенотипах уровень выше, но несущественно. В этой группе больных частота варианта МZ была три раза выше, чем в контроле. Это дает основание считать, что повышение А1АТ является адаптирующим показателем организма в ответ на активацию калликреин-кинино-вой системы, а дефицит А1АТ обусловливает нарушение в системе микроциркуляции (8]. Другими словами, одним из факторов, осложняющих течение заболевания, являются варианты с низким уровнем А1АТ, в том смысле, что воспалительный процесс включает в себя активацию гу-
моральных и клеточных систем плазмы крови, в первую очередь, нейтрофилов и других фагоцитов (12). В литературе также высказывается мнение о том, что в условиях недостаточности A1AT возникают и циркуляторные нарушения, обусловленные гиперпродукцией трипсиноподобных ферментов и кининов в крови, что осложняет течение сердечно-сосудистых заболеваний (13).
Tаким образом, полученные результаты показывают достоверность увеличения частоты Z варианта у больных с НЗЛ, печеночными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а M3 варианта у больных с НЗЛ и заболеваниями печени. Эти результаты позволяют сделать вывод об ассоциации генотипа MZ с указанными заболеваниями, что подтверждается и литературными данными. Поэтому определение вариантов A1AT имеет важное значения для установления причин изучения патогенеза болезней и для разработки методов патогенетической терапии наследственно-предрасположенных заболеваний (16). Это также необходимо на предприятиях с неблагоприятными условиями труда, с целью выявления лиц с повышенным риском развития патологий (11). При обнаружении дефицитного варианта A1AT целесообразно исследовать родственников больных, особенно, если в семьях отмечены заболевания печени у детей и НЗЛ у взрослых молодого и среднего возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kapягинa И., Зapeмбcкий P., Бaлябинa M. Иcпoльзoвaниe мето-дa комплек^ого о^еделения a^ramcra тpипcинoпoдoбныx ^о-теитз а^штри^ит и а2-мaкpoглoбyлинa в гacтpoэнтepoлoги-че^ой клинике. - Heйpoтoкcикoлoгия и тepoтoлoгия, 1990, т.12, N.1, c.10-13; 2. Пузьфев В., Caвюк В. Moлeкyляpныe ocнoвы и клиничecкиe ac^obi нeдocтaтoчнocти al-aнтитpипcинa. - Пульмонология, 2003, N.1, c.105-115; 3. Crn^m В., Kyxoйзep В., Mara-poв C. и дp. Ру^кий генофонд. Чacтoты генетте^™ мapкepoв. -Генетик, 2001, т.37, N.3, c.386-401; 4. Чекнев C. Активные мeтa-болиты киcлopoдa в обешечении и котроле естественный цито-тoкcичecкиx peaкций. - Вестник PAMH., 1999, N.2, c.10-15; 5. Cardoso W., Sekhon H., Hyde D. et al. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. - Am. Rev. Respir. Dis., 1993, v.147, p.975-981; 6. Dafforn T., Mahadeva R., Elliott P. et al. A kinetic mecha-
nism for the polymerization of ai-antitrypsin. - J. Biol. Chem., 1999, v.274, p.9548-9555; 7. Eden E., Mitchell D., Mehlman B. et al. Atopy, asthma, and emphysema in patients with severe alpha-1-antitrypsin deficiency. - Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, v. 156, p.68-74; 8. Elzouki A.N., Ahlgren A., Lanne T. et al. Is there a relationship between abdominal aortic aneurysms and alpha1-antitrypsin deficiency (PiZ). - Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 1999, v.17, p.149-154; 9. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. - N. Engl. J. Med., 1999, v.340, p.448-454; 10. Hjalmarson K. Distribution of Alpha-1-antytrypsin pheno-types in Sweden. - Hum.Hered, 1988. v.38, N.1, 27-30; 11. Lomas D., Mahadeva R. alpha-1 Antitrypsin polymerization and the ser-pinopathies: pathobiology and prospects for therapy. - J. Clin. Invest., 2002, v. 110, p.1585-1590; 12. Mehta J., Saldeen T. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. - J. Am. Coll. Cardiol., 1998, v.31, p.1217-1225; 13. Norman M.R., Mowat A.P., Hutchison D.S. Molecular basis, clinical consequensis and diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency. - Ann. Clin. Biochem., 1997, v.3, p.230-246; 14. Pascali V. Conte G. Improved classification of Alpha-1-antytrypsin in immobilized pH gradients containing sucrose. Electrophoresis, 1985, v.6, N.8, p.402-404. 15. Sandford A.J., Weir T.D., Pare P.D. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. - Eur. Respir. J., 1997, v.10, p.1380-1391; 16. Silverman G., Bird P., Carrell R. et al. The serpins are an expanding superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution, mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature. - J. Biol. Chem., 2001, v.276, p.33293-33296; 17. Teckman J., Perlmutter D. Conceptual advances in the pathogenesis and treatment of childhood metabolic liver disease. - Gastroenterology, 1995, v.108, p.1263-1279.
SUMMARY
Influence of deficient variants of alpha-1 antitrypsin on desease incidence M.Dadashov
Alpha-1 antitrypsin (A1AT), one of the main serine protease inhibitors, has a wide spectrum of antiproteolitic activity.
In this work relationship between A1AT variants with the certain diseases has been studied. 219 samples of blood of patients with unspecific lung diseases (LUD), liver diseases and cardiovascular system diseases have been investigated.
The received results show a reliable increase in Z variant frequency in patients with LUD, hepatic and cardiovascular diseases. Increase in frequency of M3 variant in patients with LUD and liver diseases have also been observed. Therefore, determination of A1AT variants, is important for the establishing the causes of illnesses and for development the methods of disease pathogenetic therapies. This is also adviseble at the enterprises with adverse working conditions for revealing of persons with the raised risk of pathologies.
Поступила 07.04.2006
Патогенез и лечение артериальной гипертонии у детей с гломерулонефритом
Л. 3. Ахмедова, Н. Н. Фейзуллаева
Азербайджанский Государственный Институт Усовершенствования
врачей им. А.Алиева, г. Баку
Артериальная гипертония (АГ) у детей чаще всего встречается при почечной патологии, в особенности при остром гломерулонефрите (ОГН) с нефритическим синдромом. Как известно, АГ почечного генеза протекает наиболее тяжело, иногда злокачественно (1, 6). Считают, с возрастом при ОГН гипертензия формируется у больных за счет гиперволемии большого круга кровообращения и увеличения сердечного выброса. Однако, гипертензия, как и некоторые признаки ОГН, может быть кратковременной, преходящей и даже однодневной, а выраженность этого синдрома имеет существенные различия. Длительное и стойкое повышение АГ является неблагоприятным признаком и приводит к раннему развитию осложнений в виде поражения сердца, мозга (3).
В настоящее время генез артериальной гипертонии рассматривается с позиции участия прессорных механизмов. Падение артериального давления (АД) в почечной артерии, в связи с ишемией почек при снижении пульсовой волны, приводит к недостаточному растяжению приводящей артериолы клубочка. Расположенный здесь юкстагломерулярный комплекс - своеобразный волюморецепторный аппарат и очень тонко реагирует на изменение гемодинамики в почках, выделяя в кровь ренин. Ренин при взаимодействии с ангиотензиногеном образует неактивное вещество ангиотензин I, который под влиянием конвергирующих энзимов крови переходит в вазопрессорное вещество - ангиотензин II и его аналог - ангиотензин III, повышающие периферическое сопротивление сосудов. Кроме
