Научная статья на тему 'Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание серии случаев'

Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание серии случаев Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1474
264
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ДЕТИ / ДЕФИЦИТ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА / ЭМФИЗЕМА / ЦИРРОЗ / CHILDREN / ALPHA-1 ANTITRYPSIN DEFICIENCY / EMPHYSEMA / CIRRHOSIS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мельник Светлана Ивановна, Власов Н.Н., Пиневская М.В., Орлова Е.А., Старевская С.В.

Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) причина орфанного заболевания, случаи которого достаточно хорошо описаны у взрослых пациентов, однако у детей они освещены лишь в единичных публикациях, при этом зачастую ограничены описанием поражений печени. В настоящей статье представлены результаты наблюдения 5 детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина, в числе которых 3 мальчика (гомозиготы по Z-аллели) и 2 девочки (носители PiMZ-фенотипа). Показано, что поражения легочной ткани у пациентов с дефицитом А1АТ дебютировали в возрасте 2 лет с признаками рецидивирующей бронхиальной обструкции и в 7 лет в виде эмфиземы легких. Повышение осведомленности практикующих врачей различных специальностей позволит улучшить диагностику указанной формы патологии и коморбидных с ней состояний.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Мельник Светлана Ивановна, Власов Н.Н., Пиневская М.В., Орлова Е.А., Старевская С.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY IN CHILDREN: CASE SERIES

Alpha-1-antitrypsin deficiency (A1AT) is a cause of an orphan disease, cases of which are well described in adult patients, but as for children, they are described only in a few publications, and in most of them the description is limited to liver lesions. This article presents the results from the observation of 5 children with alpha-1-antitrypsin deficiency, including 3 boys (Z-allele homozygotes) and 2 girls (PiMZ-phenotype carriers). It is shown that in patients with A1AT deficiency the onset of the destruction of lung tissue was at the age of 2 with the signs of recurrent bronchial obstruction and at the age of 7 in the form of emphysema. Raising awareness among practicing physicians of various specialties will improve diagnostics of this form of disease and its comorbid conditions.

Текст научной работы на тему «Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание серии случаев»

Обмен опытом

DOI: 1010.15690/vsp.v15i6.1660

С.И. Мельник1, 2, Н.Н. Власов3, М.В. Пиневская2, Е.А. Орлова1, 2, С.В. Старевская1, 2, И.Ю. Мельникова1

1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Детская городская больница № 19 им. К.А. Раухфуса, Санкт-Петербург, Российская Федерация

3 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание серии случаев

Контактная информация:

Мельник Светлана Ивановна, ассистент кафедры педиатрии и детской кардиологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова Адрес: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, e-mail: doc.melnik@yandex.ru Статья поступила: 13.09.2016 г., принята к печати: 26.12.2016 г.

Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) — причина орфанного заболевания, случаи которого достаточно хорошо описаны у взрослых пациентов, однако у детей они освещены лишь в единичных публикациях, при этом зачастую ограничены описанием поражений печени. В настоящей статье представлены результаты наблюдения 5 детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина, в числе которых 3 мальчика (гомозиготы по Z-аллели) и 2 девочки (носители PiMZ-фенотипа). Показано, что поражения легочной ткани у пациентов с дефицитом А1АТ дебютировали в возрасте 2 лет с признаками рецидивирующей бронхиальной обструкции и в 7 лет в виде эмфиземы легких. Повышение осведомленности практикующих врачей различных специальностей позволит улучшить диагностику указанной формы патологии и коморбидных с ней состояний.

Ключевые слова: дети, дефицит альфа-1-антитрипсина, эмфизема, цирроз.

(Для цитирования: Мельник С. И., Власов Н. Н., Пиневская М. В., Орлова Е. А., Старевская С. В., Мельникова И. Ю. Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание серии случаев. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (6): 619-624. doi: 1010.15690/vsp.v15i6.1660)

619

ВВЕДЕНИЕ

Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) — причина орфанного заболевания, протекающего с поражением печени, эмфиземой легких, вовлечением в патологический процесс других органов. А1АТ представляет собой низкомолекулярный гликопротеид массой 52-61 кДа [1], который составляет 80-90% фракции а1-глобулинов [2, 3]. А1АТ относится к белкам острой фазы воспаления и принадлежит к семейству серпинов (англ. Serpin protease inhibitors) [4, 5], представителями

которого являются антитромбин, ингибитор С, ингибиторы плазминогена [4]. С их участием поддерживается равновесие в системе «протеолиз-антипротеолиз» [3], в частности А1АТ ингибирует эластазу [6] и защищает таким образом ткани от протеолитического действия указанного фермента [3, 4]. Важно отметить, что А1АТ в 10 раз интенсивнее ингибирует эластазу, чем другие серпины [3].

Эластаза разрушает эластин, коллаген, фибронек-тин, ламинин, протеогликаны и другие белки экстрацел-

Svetlana I. Melnik1, 2, Nikolay N. Vlasov3, Marina V. Pinevskaya2, Elena A. Orlova1, 2, Svetlana V. Starevskaya1, 2, Irina Y. Melnikova1

1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint-Petersburg, Russian Federation

2 Rauhfus Children's City Hospital No. 19, Saint-Petersburg, Russian Federation

3 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, Russian Federation

Alpha-1-Antitrypsin Deficiency in Children: Case Series

Alpha-1-antitrypsin deficiency (A1AT) is a cause of an orphan disease, cases of which are well described in adult patients, but as for children, they are described only in a few publications, and in most of them the description is limited to liver lesions. This article presents the results from the observation of 5 children with alpha-1-antitrypsin deficiency, including 3 boys (Z-allele homozygotes) and 2 girls (PiMZ-phenotype carriers). It is shown that in patients with A1AT deficiency the onset of the destruction of lung tissue was at the age of 2 with the signs of recurrent bronchial obstruction and at the age of 7 in the form of emphysema. Raising awareness among practicing physicians of various specialties will improve diagnostics of this form of disease and its comorbid conditions. Key words: children, alpha-1 antitrypsin deficiency, emphysema, cirrhosis.

(For citation: Melnik Svetlana I., Vlasov Nikolay N., Pinevskaya Marina V., Orlova Elena A., Starevskaya Svetlana V., Melnikova Irina Y. Alpha-1-Antitrypsin Deficiency in Children: Case Series. Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2016; 15 (6): 619-624. doi: 1010.15690/vsp.v15i6.1660)

г о

щ

г ю о

люлярного матрикса легочной паренхимы [6], что приводит к поражению легочной ткани. Нарушение баланса между протеазами и антипротеазами связано с миграцией в альвеолярное пространство макрофагов и лейкоцитов в результате воздействия поллютантов или вследствие бактериальной инфекции [3]. Описанная реакция, являясь защитной, т. е. направленной на уничтожение чужеродного агента, приводит к повреждению легочной ткани у пациентов с дефицитом А1АТ. В норме воздействие эластаз кратковременно и не превышает 20 мс [4], однако в случае дефицита А1АТ увеличивается до 80 мс, что приводит к деструкции эластических волокон, замещению легочной ткани соединительной, раннему развитию обструктивных нарушений и эмфиземы [4].

Клинические проявления дефицита А1АТ достаточно полно представлены у взрослых [5]. Вместе с тем описания этого заболевания у детей немногочисленны, что и послужило основанием к рассмотрению серии клинических случаев.

ОПИСАНИЕ СЕРИИ СЛУЧАЕВ

Под нашим наблюдением находилось 5 детей (3 мальчика и 2 девочки) с дефицитом А1АТ в возрасте от 1 года до 9 лет. Мальчики являлись гомозиготами по Z-аллели, девочки имели PiMZ-фенотип. Всем детям диагноз дефицита А1АТ был установлен до поступления в наш стационар в ходе обследования у гепатолога в СПбГБУЗ «ДГКБ № 5 им. Н. Ф. Филатова».

Все дети были первыми членами своих семей, у кого был установлен данный диагноз. К настоящему времени обследованы родственники 2 детей. У одного ребенка оба родителя имеют низкий уровень А1АТ и являются носителями Z-аллели в гетерозиготном состоянии. У отца другого ребенка выявлено снижение уровня А1АТ, генетически не обследован; у матери уровень А1АТ в пределах нормы; старший брат имеет нормальный уровень А1АТ, клинически — бронхиальная астма; у младшей сестры снижен уровень А1АТ, PiMZ-фенотип, лейкоз.

У 2 детей в ходе планового обследования перед оперативным лечением вентральных грыж выявлено повышение активности трансаминаз (аланинаминотрансфераза до 56 Ед/л в одном случае и аспартатаминотрансфераза до 54 Ед/л в другом; норма до 40). В связи со стойким характером изменений дети были обследованы гастроэнтерологом: методом иммунотурбидиметрии установлено снижение активности А1АТ до 0,56 г/л (норма 1,2-2,4). При генетическом исследовании выявлен PiZZ-фенотип. У 3 детей причиной диагностического поиска послужили жалобы на срыгивания, недостаточную прибавку веса и затяжной характер желтухи. Все жалобы носили изолированный характер.

Для уточнения степени поражения легких все дети были обследованы в условиях пульмонологического отделения СПбГБУЗ «Детская городская больница № 19 им. К. А. Раухфуса». Дети были осмотрены пульмонологом, всем проведены клинический и биохимический анализы крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электро- и эхокардиографическое исследования. Детям старше 2 лет (п = 4) проведено исследование функции внешнего дыхания: импульсная

осциллометрия проведена всем детям, спирометрия — 3, общая бодиплетизмография — 1. Всем детям выполнена мультиспиральная компьютерная томография высокого разрешения (МСКТ). Пациентам с обструктивными нарушениями функции внешнего дыхания и/или изменениями по данным МСКТ (п = 4) была проведена фибро-бронхоскопия.

По результатам обследования установлено, что у 4 из 5 детей повышена активность щелочной фосфатазы (до 350 Ед/л; норма до 300), у 3 — уровень аланинамино-трансферазы (до 56 Ед/л). По данным УЗИ органов брюшной полости у 1 ребенка выявлены гепатоспленомегалия и мезаденит, у 1 — изолированная гепатомегалия, у 1 — изолированный мезаденит.

С точки зрения пульмонолога, особого внимания заслуживали 4 детей: 2 мальчика в возрасте 1 года и 9 лет и 2 девочки в возрасте 5 и 6 лет. Родители годовалого ребенка, носителя PiZZ, предъявляли жалобы на шумное дыхание, однако при обследовании, включившем в себя МСКТ и фибробронхоскопию, патологии органов дыхания не обнаружено. Ребенок 9 лет респираторных жалоб не предъявлял, однако при анализе амбулаторной карты было установлено, что неоднократно при осмотре педиатром отмечались стойкие изменения в виде среднепу-зырчатых хрипов в Б6 справа, дефицита веса, снижения аппетита. Функционально и катанамнестически признаки бронхиальной обструкции не фиксировались. По данным МСКТ органов грудной клетки определялась булла в Б2 справа на фоне повышения прозрачности легочной ткани (-900 Ни). По данным фибробронхоскопии — эндоскопический вариант нормы.

Обе девочки родились раньше срока — на 35-й и 31-й нед гестации соответственно. Родители пациенток предъявляли жалобы на частые бронхиты. В анамнезе у детей имели место проявления атопического дерматита, бронхообструктивный синдром, стойкие обструктив-ные нарушения по данным спирометрии и импульсной осциллометрии, необратимые после ингаляции сальбута-молом. По данным МСКТ и фибробронхоскопии патологии не выявлено. Учитывая атопические проявления в анамнезе, наличие бронхиальной обструкции рецидивирующего характера, пациенткам проводится противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества [5]).

Заместительная терапия А1АТ показана пациентам с PiZZ, PiZNull, Р1Ми11Ми11 фенотипами при наличии эмфиземы легких [5]. В нашем наблюдении данным критериям соответствовал один пациент. В настоящее время с целью заместительной терапии в Российской Федерации применяется зарегистрированный препарат альфа-1-антитрипсин человеческий, представляющий собой альфа-1-антитрипсин для внутривенного введения. Учитывая период полувыведения препарата, инфузии необходимо проводить 1 раз/нед, пожизненно [5]. Расчет дозы препарата происходит на килограмм веса пациента. С учетом раннего дебюта эмфизематозных изменений, снижения качества жизни и астенизации врачебной комиссией в составе генетика, пульмонолога и гепатоло-га было принято решение о проведении заместительной

620

Рис. Хронология ключевых событий жизни пациента с PiZZ-фенотипом и эмфиземой легких Fig. The course of key events in the life of a patient with PiZZ-phenotype and emphysema

^^^^ Недоста- ^^^^^^^ уыановлен ^^^^ первые ^^^^^ ^^^^ циследо- ^^^^^ замести^^^^^ ^^^^

ШШШЬ точные ^НЩк диагноз ЛШЯЬ локальные МШЯЬ вание шШЯ^ тельной /ШШИк

3 мес I а 3 года | Ж 5 лет I ж 8 лет I ж 9 лет I »Прогноз

Мама весовые «^■нвАвла^ дефицита изменения в спиГБУЗ терапии ш.щцу

^^^^ прибавки ^^^^ А1АТ ^^^^ в легких ^^^^ «ДГБ №19» ^^^^ лефицита ^^^^

прибавки

Установл I диагноз ' дефицита А1АТ

Первые локальные

Обследование в СПбГБУЗ «ДГБ №19

терапии дефицита А1АТ

Благопр ятный пр проведении заместительной

терапии. Уровень А1АТ до введения препарата составлял 0,3 г/л, на следующие сутки после введения — 0,5 г/л, через 6 дней терапии (за сутки после повторной инфу-зии) — 0,4 г/л. На фоне проводимой терапии в течение 1 мес отмечены нормализация активности трансаминаз, регресс физикальных изменений в легких, улучшение аппетита и нарастание массы тела. Через 1 год терапии пациент достиг антропометрических значений, характерных для его возраста. В настоящее время физическое развитие ребенка определяется как гармоничный мезо-соматотип (рис.).

ОБСУЖДЕНИЕ

Всемирная организация здравоохранения определяет дефицит А1АТ как генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью этого белка [1, 3]. Дефицит А1АТ является распространенным, но плоходиагностируемым, потенциально фатальным наследственным заболеванием [4, 7]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра дефицит А1АТ отнесен к рубрике E88 Другие нарушения обмена веществ [8].

Эпидемиология. Дефициту А1АТ подвержены жители стран Северной Европы, Пиренейского полуострова и Саудовской Аравии [3]. Распространенность в Европе варьирует в широких пределах — 1 к 1600-2500 новорожденным, что составляет порядка 125 тыс. человек [9, 10]. В Соединенных Штатах Америки насчитывается около 60-100 тыс. пациентов с этим заболеванием [4]. Распространенность дефицита А1АТ в Российской Федерации неизвестна.

Патогенез. Впервые дефицит А1АТ был описан в 1963 г. C. B. Laurell и S. Eriksson (Университет Лунд, Швеция) [11]. В ходе проведения электрофореза белков в 1500 образцов у 5 пациентов было выявлено снижение концентрации белков группы а1. У 3 из них отмечалось развитие эмфиземы в молодом возрасте. Поражение печени при дефиците А1АТ было установлено в 1969 г. H. L. Sharp, который описал развитие цирроти-ческих изменений у 6 из 10 детей с дефицитом А1АТ [7]. Наличие включений и стойких капель внутри гепатоцитов вследствие формирования полимеров патологического белка было описано им в 1971 г. [12].

Синтез А1АТ осуществляется преимущественно эн-доплазматической сетью гепатоцитов. В то же время небольшое количество А1АТ вырабатывается бронхиальным эпителием, альвеолоцитами, клетками крови (ней-трофилами, макрофагами) и другими клетками [3, 13]. А1АТ вырабатывается в виде неактивного предшественника, состоящего из 418 аминокислот. Активная фор-

ма образуется путем отщепления N-концевых пептидов вследствие протеолиза и состоит из 394 аминокислот и 3 гидрокарбонатных цепей [13-15], включает в себя три ß-структуры и реактивный метионинсодержащий центр [13, 15].

Распространяясь c кровотоком, А1АТ попадает в легкие путем диффузии через эндотелий и эпителиальные клетки. На поверхности бронхиального эпителия А1АТ определяется в количестве 10-15% от содержания в плазме [16]. Время на синтез молекулы А1АТ занимает порядка 1,5 ч, что позволяет относить А1АТ к быстросе-кретируемым белкам [2]. Период полураспада составляет от 3 до 6 сут [17]. Сывороточная концентрация А1АТ составляет 1,2-2,4 г/л (по данным нефелометрии — от 2 до 4 г/л) и может различаться у одного и того же человека в зависимости от сопутствующих заболеваний и проводимой терапии (так, при приеме эстрогенов уровень А1АТ повышается) [17]. В норме печень ежесуточно секретирует 34 мг/кг массы тела А1АТ, а при развитии воспалительного и опухолевого процесса концентрация А1АТ увеличивается в 2-5 раз вследствие воспаления [18].

Ответственный за продукцию А1АТ ген носит название SERPINA1 (англ. Serpin peptidase inhibitor, clade A), или PI (Proteinase inhibitor) [14]. Ген располагается на 14-й хромосоме (14q32.1) и имеет кодирующие (2, 3, 4, 5) и неко-дирующие (1а, 1b, 1с) экзоны [18]. Экспрессию гена в стабильном состоянии регулируют промоторы, при воспалении — энхансеры [1].

Ген обладает высокой полиморфностью: в настоящее время известно более 500 аллельных вариантов, клиническое значение из них имеют около 30 [17]. В зависимости от вырабатываемого продукта аллели А1АТ подразделяются на четыре класса: нормальные — I, дефицитные — II, нулевые — III, с нарушением функции — IV [19].

В зависимости от подвижности молекул А1АТ при электрофорезе аллели получили буквенную номенклатуру от «A» до «Z» [2]. Белок, имеющий нормальные свойства, останавливается на середине электрофорезного геля и обозначается буквой «М» [3]. В настоящее время описано несколько вариантов М-аллеля — M1V, M1A, M2, M3. При этом А1АТ вырабатывается в достаточном количестве и обладает нормальной функцией [3]. При мутации М-субтипов произошли остальные аллели. Среди них выделяют нормальные (Christschurch, B, F, Х, M4, PSt.albans) и редкие аномальные (S и Z) аллели [3, 20, 21]. Плазменная концентрация А1АТ у носителей Z-мутации составляет 10-20% от нормы за счет полимеризации низкомолекулярного гликопротеида. Накопление А1АТ

m и

(О и о

CN

Q.

S

ч

ш

ш Q. Ш О

U

и о

Q. С

О Ей

621

г о

щ

S V0

о

в гепатоцитах происходит из-за невозможности преодолеть цитоплазматическую мембрану в связи с большой молекулярной массой молекулы [3]. Повреждение гепа-тоцитов вследствие накопления А1АТ приводит к развитию различных заболеваний — неонатальных желтух, ювенильных гепатитов, цирроза [2, 15]. Высокая частота развития эмфиземы легких у пациентов с дефицитом А1АТ обусловлена невозможностью ингибировать эластазу нейтрофилов небольшим количеством А1АТ, поступающим в кровоток [14].

Полимеризация А1АТ происходит также при мутациях аллелей Mmalton и Siiyama [22]. Цирроз печени и эмфизема в раннем возрасте характерна для гомозигот по Mmalton [23]. Полимеризацию могут усиливать такие факторы, как повышение температуры тела, снижение рН, нарастание концентрации А1АТ, воздействие аэрополлютантов, прежде всего табачного дыма [3]. Снижение концентрации А1АТ у носителей S-аллелей связано с деградацией белка в гепатоцитах. В то же время количества А1АТ, поступающего в кровь, достаточно для ингибирования нейтрофильной эластазы. Клиническое значение S-аллель приобретает только в сочетании с Z или Q0 вариантами гена PI [24]. Снижение концентрации А1АТ у пациентов с мутациями Mheerlen, Mprocida, Mmineral spring также связано с быстрой деградацией белка, что ассоциировано с высоким риском развития эмфиземы у гомозигот [5]. В случаях однонуклеотид-ных мутаций в гене PI, приводящих к формированию преждевременных стоп-кодонов, происходит продукция быстро разрушающегося А1АТ. Указанные изменения характерны для гомозигот QOgranite falls, QOmattawa, QObolton [20, 25]. Транскрипция аллелей IV приводит к синтезу А1АТ в нормальном количестве, но с измененными функциями. Синтез аномального А1АТ, близкого по свойствам к антитромбину, происходит у носителей мутации Pittsburg [25], что приводит к нарушению второй фазы свертывания крови и повышает риск развития геморрагического шока и смерти [14, 26]. В клинической практике можно столкнуться с ситуациями, когда имеют место нормальные концентрация и функции А1АТ, однако отсутствует адекватный прирост концентрации белка при повышении уровня протеаз [3]. Данное состояние наблюдается в 17% случаев у носителей мутации Kalsheker-Poller [14, 25].

Носители генотипа PIMM имеют нормальный уровень А1АТ, составляющий 20 мкмоль/л и более, который принимается за 100% [15]. Среди пациентов с тяжелым дефицитом А1АТ 95% составляют носители ZZ-фенотипа [3].

Клиническая картина. Большинство пациентов с дефицитом А1АТ имеют легочную форму заболевания, и лишь 12% — поражение печени. В младенческом возрасте поражение печени дебютирует с холестатической желтухи и гепатомегалии (у 10-20%) в первые недели жизни с разрешением в первые 4 мес жизни [4]. Наличие поражения печени в периоде новорожденности в 20% случаев приводит к развитию цирроза печени в детском возрасте. У остальных пациентов, вероятно, патологический белок разрушается. Лабораторными признаками повреждения печени являются гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, гиперхолестеринемия, увеличение щелочной

фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, умеренное повышение активности трансаминаз крови [27]. Порядка 70% пациентов имеют субклинические изменения лабораторных показателей [4]. Частота развития цирроза печени увеличивается с возрастом и составляет 3% среди пациентов до 20 лет и 30-50% — у пожилых [5, 29]. Среди пациентов с ранним дебютом печеночных проявлений, по данным статистики, 10% умирают к 8-летнему возрасту. Дефицит А1АТ и атрезия желчевыводящих протоков являются ведущими показаниями для пересадки печени у детей в странах с развитой трансплантацией [28]. Поражение печени во взрослом возрасте представлено мелко- и крупноузловым циррозом печени, протекает бессимптомно и может приводить к развитию пече-ночноклеточного рака [19]. Поражение печеночной ткани приводит к снижению синтетической способности печени и вторичному дефициту А1АТ [29]. Еще одной причиной гибели пациентов с дефицитом А1АТ являются онкологические заболевания. Для данной группы пациентов характерно развитие рака печени без предшествующего предракового состояния [30, 31]. У пациентов с Р£-аллелью холангиокарциномы, гепатохолангиокарциномы встречаются чаще, чем в общей популяции [4].

Поражение легких в виде эмфиземы, обструктив-ных нарушений, рецидивирующих бронхитов, повторных пневмоний чаще всего встречается у носителей Z- и Б-аллелей, наиболее тяжелые формы встречаются у гомозигот этих аллелей. При этом уровень А1АТ не превышает 0,3-0,4 г/л. По литературным данным, возраст манифестации клинических проявлений поражения легочной ткани различен [3]. В одних источниках указано, что к возрасту 20-40 лет эти пациенты имеют тяжелую панацинарную эмфизему с поражением нижних долей легких [3]. Клинически поражение легких проявляется незначительным кашлем, быстро прогрессирующей одышкой, у курильщиков — симптомами хронического бронхита. Выраженность поражения легочной ткани сильно варьирует и может сохраняться у курильщиков с PI*ZZ-фенотипом и снижена у некурящих носителей этого же фенотипа [32]. По другим данным, как у курящих, так и у некурящих пациентов поражение легочной ткани редко развивается до возраста 25 лет [3]. По данным L. Fregonese, у курящих пациентов эмфизема развивается в возрасте 30-40 лет, у некурящих — в 50-70 лет [33]. При наличии хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы необходимо исследование гена Р1 на наличие носительства дефицитных аллеей [21]. Дефицит А1АТ при наличии патологии бронхолегочной системы диагностируется крайне редко по причине низкой осведомленности практикующих врачей различных специальностей о распространенности дефицита А1АТ, ложных представлений взаимоисключающих диагнозов бронхиальной астмы и дефицита А1АТ, а также изолированных проявлений каждого из заболеваний [26].

Вопрос сочетания дефицита А1АТ и бронхиальной астмы изучался во многих исследованиях. При этом получены разноречивые результаты. Так, по данным N. G. МеЕ1уапеу, гомозиготами Р^ являлись 31% пациентов с бронхиальной астмой [34]. В исследовании М. Needham показана высокая распространенность

622

PIMS у пациентов с бронхиальной астмой [35]. Однако в исследовании R. M. Katz и соавт. данная зависимость обнаружена не была [36]. Не найдено различий и при сравнении течения бронхиальной астмы у пациентов с генотипами PIMM и PIMS, а также при анализе частоты встречаемости бронхиальной астмы у пациентов с PIMZ в сравнении с PIZZ-носителями [37]. Среди пациентов со стероидзависимой тяжелой бронхиальной астмой доля носителей аллели PiZ была выше, чем в общей популяции [35]. Ассоциация бронхиальной астмы и дефицита А1АТ в семейном анамнезе была показана в исследовании G. Bruttmann [38].

Публикаций, посвященных изучению заболевания во взрослой популяции, по данным базы данных PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), насчитывается более 3000, в то время как данная патология в детском возрасте освещена лишь в единичных публикациях. Так, в исследовании R. J. Browne [39], проведенном в период с 1979 по 1991 г. и опубликованном в 1996 г., было установлено, что 1,2% всех случаев смерти у детей в возрасте 1-14 лет связаны с дефицитом А1АТ. По данным T. Sveger [40], наблюдавшим 200 тыс. новорожденных в продолжительном исследовании до возраста 18 лет, был выявлен 61 пациент с PiZZ. В дальнейшем проводилось наблюдение за основной (пациенты с PiZZ-фенотипом) и контрольной (пациенты с PiMM-фенотипом) группами. Было установлено, что легочная патология у детей с PiZZ встречается в 7 раз чаще по сравнению с детьми контрольной группы.

Дефицит А1АТ остается казуистичной патологией не только для педиатров, но и для пульмонологов, работающих с детьми. Убежденность в позднем старте легочной патологии у пациентов с данным заболеванием приводит к ги поди а гностике респираторных проблем у детей с дефицитом А1АТ и требует дальнейших исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опыт наблюдения за детьми с дефицитом А1АТ показывает необходимость дальнейшего изучения возрастных рамок клинически выраженных поражений легких с учетом случаев раннего дебюта бронхолегочной патологии. Наличие функциональных и рентгенологических изменений легких позволяет рекомендовать включение исследования функции внешнего дыхания и компьютерной томографии органов дыхания в план обследования всех детей с дефицитом А1АТ. У пациентов со стойкой бронхиальной обструкцией в качестве рутинного обследования можно рекомендовать определение уровня А1АТ.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

ORCID

С. И. Мельник http:/orcid.org/0000-0003-0465-3968

LO И

(О и о

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

CN

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415.

2. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. Учебное пособие для системы последипломного образования врачей / Под ред. В.Г. Радченко, А.В. Шаброва, Е.Н. Зиновьева. — СПб.: Диалект; М.: БИНОМ; 2005. — 862 с. [Osnovy kllnlcheskol gepatologH. Zabolevanlya pechenI I blllarnol slstemy. Uchebnoe posoble dlya slstemy posledlplomnogo obra-zovanlya vrachel. Ed by Radchenko V.G., Shabrov A.V., Zinov'ev E.N. St. Petersburg: Dialekt; Moscow: BINOM; 2005. 862 p. (In Russ).]

3. Жигальцова-Кучинская А., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г. и др. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии // Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2015. — Т. 14. — № 6 — С. 39-52. [Zhigaltsova-Kuchinskaya OA, Sivitskaya LN, Danilenko NG, et al. Alpha-1-antitrypsin deficiency: genetic fundamentals, epidemiology, role in the development of bronchopulmonary pathology. Vestnlk Vltebskogo gosudarstvennogo medltslnskogo unlverslteta. 2015;14(6):39-52. (In Russ).]

4. Колесникова Е.В. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность: Современный взгляд на проблему // Сучасна гастроентерологЯ. — 2008. — № 2 — С. 93-98. [Kolesnikova EV. Al'fa-1-antitripsinovaya nedostatochnost': Sovremennyi vzglyad na problemu. Contemporary gastroenterology. 2008;(2):93-98. (In Russ).]

5. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Resplr Crlt Care Med. 2003;168(7):818-900. doi: 10.1164/rccm.168.7.818.

6. Churg A, Wang X, Wang RD, et al. a1-Antitrypsin suppresses TNF-a and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;37(2):144-151. doi: 10.1165/rcmb.2006-03450C.

7. Sharp HL. Alpha-1-antitrypsin deficiency. Hosp Pract. 1971; 6(5):83-96. doi: 10.1080/21548331.1971.11706032.

8. who.int [Internet]. International statistical classification of diseases and related health problems 10th revision [cited 2016 Nov 9]. Available from: http://apps.who.int/classifications/icd10/ browse/2016/en.

9. europeanlung.org [интернет]. Европейский пульмонологический фонд. Дефицит альфа1-антитрипсина [доступ от 21.10.2016]. Доступ по ссылке http://www.europeanlung.org/assets/files/ru/ publications/alpha1-anti-trypsin-ru.pdf.

10. Hutchinson DCS. Alpha-1-Antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of Pi types S and Z. Respir Med. 1998; 92(3):367-377. doi: 10.1016/S0954-6111(98)90278-5.

11. Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic pattern alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-l-antitrypsin deficiency. Scan J Clin Lab Invest. 1963;15(2):132-140. doi: 10.3109/ 00365516309051324.

12. Pariente EA, Degott C, Martin JP et al. Hepatocytic PAS-positive diastase-resistance inclusions in the absence of alpha-1-antitrypsin deficiency — high prevalence in alcoholic cirrhosis. Am J Clin Pathol. 1981;76(3):299-302. doi: 10.1093/ajcp/76.3.299.

13. Протеолиз в норме и при патологии / Под ред. К.Н. Вере-меенко, О.П. Голобородько, А.И. Кизим. — Киев: Здоров'я; 1988. — 199 с. [Proteoliz v norme i pri patologii. Ed by Veremeen-ko K.N., Goloborod'ko O.P, Kizim A.I. Kiev: Zdorov'ya; 1988. 199 p. (In Russ).]

a.

5

ч

ш

Ш 0.

00 о и

и о о. с о ш

623

г о

щ

г ю о

14. Дидковский Н.А., Жарова М.А. Значение наследственных факторов в развитии эмфиземы легких // Терапевтический архив. — 2006. — Т. 78. — № 3 — С. 70-74. [Didkovsky NA, Zharova MA. The role of hereditary factors in development of pulmonary emphysema. TerArkh. 2006;78(3):70-74. (In Russ).]

15. Веремеенко К.Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике. — Киев; 1971. — 216 с. [Veremeenko KN. Fermenty proteoliza i ikh ingibitory v meditsinskoi praktike. Kiev; 1971. 216 p. (In Russ).]

16. Hubbard RC, Crystal RG. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung. 1990;168 Suppl:565-578. doi: 10.1007/bf02718179.

17. Crowther DC, Belorgey D, Miranda E, et al. Practical genetics: alpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies. Eur J Hum Genet. 2004;12(3):167-172. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201127.

18. Шапошникова Н.А., Шулятьев И.С., Варванина Г.Г., Дроздов В.Н. Клиническое значение наследственного и приобретенного дефицита альфа-1-антитрипсина у больных циррозом печени и болезнью Вильсона-Коновалова // Лабораторная служба. — 2010. — № 10 — С. 12-16. [Shaposhnikova NA, Shulyat'ev IS, Varvanina GG, Drozdov VN. Klinicheskoe znachenie nasledstven-nogo i priobretennogo defitsita al'fa-1-antitripsina u bol'nykh tsirrozom pecheni i bolezn'yu Vil'sona-Konovalova. Laboratornaya sluzhba. 2010;(10):12-16. (In Russ).]

19. Бродская О.Н. Наследственная недостаточность а1-антитрип-сина // Практическая пульмонология. — 2008. — №4 — С. 58-59. [Brodskaya ON. Nasledstvennaya nedostatochnost' a1-antitripsina. Prakticheskaya pul'monologiya. 2008;(4):58-59. (In Russ).]

20. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит а1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. — 2007. — № 3 — С. 103-109. [Averyanov AV, Polivanova AE. Alfa-1-antitripsin deficiency and chronic obstrictivc pulmonary disease. Pul'monologiya. 2007;(3):103-109. (In Russ).]

21. Castaldi PJ, DeMeo DL, Kent DM, et al. Development of predictive models for airflow obstruction in alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Epidemiol. 2009;170(8):1005-1013. doi: 10.1093/aje/kwp216.

22. Davis ID, Burke B, Freese D, et al. The pathologic spectrum of the nephropathy associated with a1-antitrypsin deficiency. Hum Pathol. 1992;23(1):57-62. doi: 10.1016/0046-8177(92)90012-r.

23. Churg A, Wang X, Wang RD, et al. Alpha1-antitrypsin suppresses TNF-alpha and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;37(2):144-151. doi: 10.1165/rcmb.2006-03450C.

24. Видаль Р, Бланко И., Касас Ф. и др. Рекомендации по диагностике и ведению больных с дефицитом а1-антитрипсина Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR) // Пульмонология. — 2008. — № 1 — С. 14-28. [Vidal R, Blanco I, Casas F, et al. The National Alpha-1 Antitrypsin Registry Committee Guidelines for the diagnosis and management of alpha-1-antitrypsin deficiency of SEPAR. Pul'monologiya. 2008;(1):14-28. (In Russ).]

25. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления.— СПб.: Наука; 2001. — 423 с. [Nazarov PG. Reaktanty ostroi fazy vospaleniya. St. Petersburg: Nauka; 2001. 423 p. (In Russ).]

26. Tanash HA, Nilsson PM, Nilsson JA, et al. Survival in severe alpha-1-antitrypsin deficiency (PiZZ). Respir Res. 2010;11:44. doi: 10.1186/1465-9921-11-44.

27. Bornhorst J, Calderon F, Procter M, et al. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin "P" protein variants in a clinical population. J Clin Pathol. 2007;60(10):1124-1128. doi: 10.1136/jcp.2006.042762.

28. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi: 10.1164/rccm.168.7.818.

29. Elzouki AN, Segelmark M, Wieslander J, Eriksson S. Strong link between the alpha 1-antitrypsin PiZ allele and Wegener's granulomatosis. J Intern Med. 1994;236(5):543-548. doi: 10.1111/j.1365-2796.1994.tb00842.x.

30. Askari FK. Molecular mechanism of hepatocellular injury in alpha 1 antitrypsin deficiency. Hepatology. 1995;21(6):1745-1747. doi: 10.1002/hep.1840210638.

31. Strange C, Dickson R, Carter C, et al. Genetic testing for alpha1-antitrypsin deficiency. Genet Med. 2004;6(4):204-210. doi: 10.109701.GIM.0000132669.09819.79.

32. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(2):530-534. doi: 10.1164/ ajrccm.153.2.8564092.

33. Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:16. doi: 10.1186/1750-1172-3-16.

34. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS, et al. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest. 1997;111(2):394-403. doi: 10.1378/ chest.111.2.394.

35. Needham M, Stockley RA. Alpha 1-antitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax. 2004;59(5): 441-445. doi: 10.1136/thx.2003.006510.

36. Katz RM, Lieberman J, Siegel SC. Alpha-1 antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children. J Allergy Clin Immunol. 1976;57(1):41-45. doi: 10.1016/0091-6749(76)90077-4.

37. Bruttmann G. [Reagin asthma and familial alpha-1antitrypsin deficiency. (In French).] Nouv Presse Med. 1974;3(10):589-591.

38. Bruttmann G. [Asthma associated with a familial deficiency in alpha-1-antitrypsin. (In French).] Revue francaise d'allergologie. 1973;13(4):411-418 doi: 10.1016/S0035-2845(73)80062-9.

39. Browne RJ, Mannino DM, Khoury MJ. Alpha 1-antitrypsin deficiency deaths in the United States from 1979-1991. An analysis using multiple-cause mortality data. Chest. 1996;110(1):78-83. doi: 10.1378/chest.110.1.78.

40. Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med. 1976;294(24): 1316-1321. doi: 10.1056/NEJM197606102942404.

624

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.