CC BY
142
Редкие заболевания легких
Генетически обусловленный дефицит альфа-1-антитрипсина и заболевания легких: диагностика, современные схемы лечения, перспективы организации помощи больным
Т.Е. Гембицкая, А.Г. Черменский, Н.А. Шкляревич
В статье представлены данные литературы об этиологии, патогенезе, клинических проявлениях, диагностике, исходах, профилактике заболеваний легких, связанных с дефицитом альфа-1-антитрипсина, с учетом современных схем лечения и возможностей заместительной терапии.
Ключевые слова: дефицит альфа-1-антитрипсина, первичная эмфизема легких, цирроз печени, панникулит, заме стительная терапия.
Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) - генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью А1АТ в сыворотке крови и проявляющееся поражением легких, печени, сосудов и кожи. Причиной заболевания являются мутации в гене Pi (protease inhibitor). Типичным поражением легких у взрослых при выраженном дефиците А1АТ является эмфизема, первичная по своему генезу. Отмечена также связь дефицита А1АТ с тяжелым течением хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ), образованием бронхоэктазов, идиопатическим фиброзом легких, гранулематозом легких с полиангиитом, бронхиальной астмой, раком легких [1].
Наиболее ранним по срокам описания в литературе и, по сути, классическим поражением органов дыхания при дефиците А1АТ является эмфизема у лиц молодого возраста без значительных признаков воспалительного процесса в легких. Существование семейных форм эмфиземы впервые было отмечено в 1837 г. I. Jacken, спустя длительный период, в 1963 г., C.B. Laurell, S. Eriksson
НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Татьяна Евгеньевна Гембицкая - докт. мед. наук, профессор, зав. отделом терапевтической пульмонологии. Алексей Георгиевич Черменский - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Нина Андреевна Шкляревич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Контактная информация: Черменский Алексей Георгиевич, tchermenski@mail.ru
опубликовали случаи семейной недостаточности А1АТ, которая сочеталась с эмфиземой [2]. Свое название А1АТ получил из-за принадлежности к а1-глобулиновой фракции белков сыворотки крови, а также благодаря его способности наряду с другими протеазами (плазмином, химотрипси-ном) ингибировать трипсин. В настоящее время доказана роль дефицита А1АТ в формировании первичной эмфиземы легких [3, 4]. Проблема тяжелого дефицита А1АТ, несмотря на достаточную продолжительность и интенсивность ее изучения, не потеряла своей остроты. Представляют интерес частота встречаемости выраженного снижения уровня А1АТ в различных популяциях, связь дефицита А1АТ с некоторыми формами легочной патологии (эмфизема, ХОБЛ, бронхоэктазы, легочные гранулематозы), курением, поражением печени и т.д., а также особенности ведения и лечения (в том числе этиологического - заместительная терапия) таких пациентов.
В нашей стране диагностика дефицита А1АТ и организация помощи таким пациентам практически не разрабатывались, правильнее сказать, что эти вопросы изучались отдельными авторами в разные периоды, но не были систематизированы, не предложены алгоритмы наблюдения больных [5, 6]. В настоящее время интерес к этой проблеме в РФ активизировался, чему способствовало включение заболеваний, связанных с дефицитом А1АТ, в группу орфанных болезней и появление реальных перспектив лечения таких больных. В отечественных медицинских издани-
ях появилась новая информация, посвященная диагностике этого состояния и ведению больных, а также опубликованы оригинальные исследования отечественных авторов, касающиеся механизмов патогенеза и ремоделирования легких у лиц с дефицитом А1АТ [7, 8]. В последних обзорах группы международных экспертов уточняются положения и перспективы лечения заболеваний, связанных с дефицитом А1АТ (в первую очередь эмфиземы легких и ХОБЛ) [9-11].
Этиология и патогенез
К настоящему времени достаточно хорошо изучены строение и молекулярная характеристика А1АТ. Ген, отвечающий за продукцию А1АТ, имеет два названия - SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, clade A) или Pi, он расположен на длинном плече хромосомы 14 (14q31-32). Продуктом гена является гликопротеин А1АТ (axPi) массой 52 кД, состоящий из 1 цепочки из 394 аминокислот и 3 боковых гидрокарбонатных цепей. Альфа-1-антитрипсин исходно экспрессируется в гепатоцитах. Синтезировать его могут также мононуклеарные фагоциты, нейтрофилы, клетки эпителия дыхательных путей и кишечника.
Специфической целью А1АТ является нейтрализация нейтрофильной эластазы - фермента, расщепляющего эластин, базальную мембрану и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса, а также протеиназу-3. В условиях дефицита А1АТ происходит неконтролируемое повышение активности нейтрофильной эласта-зы и других протеолитических ферментов, в результате чего структуры эластического матрикса подвергаются медленной деструкции, что приводит к потере эластичности ткани легких и формированию эмфиземы.
Альфа-1-антитрипсин обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирую-щей активностью, в сферу его действия входят:
• ингибирование трипсина и большинства ней-трофильных сериновых протеаз;
• нейтрализация ах-дефензинов нейтрофилов, лейкотриена В4 и интерлейкина-8, которые являются мощными хемоаттрактантами нейтро-филов в очаг воспаления;
• регулирование адгезии нейтрофильной эла-стазы к фосфатидилсериновым рецепторам на мембране нейтрофилов - компоненте инициации апоптоза. Следовательно, А1АТ играет важную роль в разрешении воспаления. При дефиците А1АТ усиливается продукция фактора некроза опухолей a, что является важным компонентом воспаления [12].
Следует помнить, что А1АТ представляет собой неспецифический острофазовый белок сы-
воротки, уровень которого при воспалении повышается, а 9 метиониновых радикалов делают его мощным антиоксидантом. Ген А1АТ отличается высокой полиморфностью: выделено более 100 вариантов аллелей А1АТ, приблизительно 30 из них вызывают патологические проявления [13]. Все аллели в зависимости от плазменной концентрации и свойств А1АТ классифицируются на следующие 4 типа: нормальные аллели, ответственные за выработку нормального А1АТ в обычном количестве; дефицитные аллели, при которых вырабатывается недостаточное количество А1АТ; нулевые аллели, при которых в крови полностью отсутствует А1АТ; аллели, при которых количество А1АТ нормальное, но он функционально неактивен.
Фенотипы А1АТ определяют методом изо-электрического фокусирования, при обозначении аллелей используют их подвижность при электрофорезе. Быстро мигрирующие варианты А1АТ называются начальными буквами алфавита, медленные - конечными (от "А" до У здоровых людей наиболее распространенным нормальным фенотипом является PiMМ (средняя подвижность), он определяется у 95% лиц европеоидной расы [14].
Среди аллелей, сопряженных с резко сниженной выработкой фермента, часто встречаются аллели PiS (экспрессирующие «50-60% А1АТ) и PiZ (экспрессирующие «10-20% А1АТ). Аллели S и Z экспрессируют патологический белок, полимеризующийся в печени. У лиц с таким фенотипом 80-90% молекул А1АТZ и 40-50% молекул А1АТS остаются в гепатоцитах, разрушаются протеазами и не попадают в кровяное русло [15]. Этим и объясняется дефицит содержания фермента в крови и бронхиальном секрете. Риск заболевания ассоциируется в основном с фенотипом ZZ (96% случаев). У остальных лиц с повышенным риском развития заболевания (4%) отмечаются другие редкие варианты дефицита А1АТ в гомозиготном (ГМЗ) или компаунд-гетерозиготном (ГТЗ) состоянии либо крайне редкий нулевой генотип. Сведений о распространенности этих вариантов с клиническими проявлениями дефицита А1АТ мало. Установлено, что почти у всех лиц с нулевым генотипом определяется эмфизема легких в молодом возрасте. Эмфизема легких у лиц с дефицитом А1АТ развивается при его содержании в сыворотке крови менее 0,8 г/л, измеренном методом иммунотур-бидиметрии (2 г/л при измерении методом нефелометрии).
Вследствие снижения сывороточного уровня А1АТ возникают деструктивные изменения в ткани легких с формированием необратимого
эмфизематозного ремоделирования. При низком уровне А1АТ стимулируется неконтролируемое повышение активности протеолитических ферментов (нейтрофильной эластазы, сериновых протеиназ), активность которых он ингибиру-ет, что способствует развитию протеазо-анти-протеазного дисбаланса. В итоге эластическая строма легких и другие экстрацеллюлярные матриксные структуры подвергаются медленной деструкции. Этот патологический процесс является продолжительным и охватывает период в несколько десятилетий. Важную роль в повреждении легких и ускорении деструктивных изменений альвеол при дефиците А1АТ играет курение. Сигаретный дым усиливает полимеризацию молекул А1АТ, нарушает синтез эластина в легких, поддерживает нейтрофильное воспаление. Курение, поллютанты, повторные легочные инфекции увеличивают протеолити-ческую нагрузку и способствуют прогрессирова-нию заболевания легких [16, 17].
Заболевания печени при дефиците А1АТ возникают только при мутациях, которые приводят к накоплению А1АТ в печеночных клетках. Классический тип такой мутации - генотип PiZZ, при котором полимеризованные молекулы А1АТ задерживаются в эндоплазматическом ретику-луме печеночных клеток и оказывают гепато-токсический эффект [18]. В то же время у многих лиц с фенотипом PiZZ клинических проявлений болезни печени не отмечается. Способствуют развитию заболевания стеатогепатоз, токсическое повреждение печени и инфицирование вирусами гепатита.
Эпидемиология
Точная распространенность дефицита А1АТ в большинстве популяций неизвестна, во многих случаях этиологические причины поражения легких или печени остаются недиагностирован-ными. В последние 20 лет в Западной Европе и Северной Америке были проведены эпидемиологические исследования по изучению частоты встречаемости дефицита А1АТ, составлены регистры больных. Высокая частота Z-аллеля определяется в странах Северной Европы, а S-вариант чаще встречается в Южной Европе, генотип ZZ - в Европе и Северной Америке. Согласно результатам метаанализа, расчетное число лиц с фенотипом ZZ в 21 стране Европы колеблется (>15 000 - в Италии, 12 000 - в Испании, <2000 - в Нидерландах), распространенность дефицита А1АТ варьирует в пределах 1 случай на 1800-2500 новорожденных [19].
В случайной выборке русских из различных областей Европейской России частота встре-
чаемости Z-аллеля колебалась от 0,3 до 1,0%, S-аллеля - от 0,2 до 1,5%. По расчетам, в Европейской России должно быть примерно 17,7 тыс. ГМЗ- или ГТЗ-лиц по S- или Z-аллелю, а также 2,6 млн. носителей. В азиатской части страны эти показатели составляют 1,2 тыс. и 500 тыс. соответственно [20]. Однако судить о частоте дефицита А1АТ в РФ на основании этих сведений не представляется возможным.
Распространенность дефицита А1АТ у больных ХОБЛ неизвестна, по результатам небольших исследований, она составляет от 1 до 5%. В 1984-2000 годах в РФ проводились работы по определению уровня А1АТ в сыворотке крови у 366 пациентов с различными заболеваниями легких. Среди обследованных выявлено 11 носителей ZZ-аллелей (3,3%) и 5 носителей SS-аллелей (1,5%). У всех больных с генотипом ZZ была диагностирована первичная эмфизема легких [5]. В 2014 г. было предпринято эпидемиологическое исследование для выявления недостаточности А1АТ у 149 пациентов с ХОБЛ, эмфиземой, бронхиальной астмой. У 1 пациента с генотипом PiZZ (0,67%) выявлено резкое снижение уровня А1АТ в сыворотке крови, у 3 (2,01%) - диагностирован ГТЗ-дефицит А1АТ ^МЩ [5]. В 2016 г. было выполнено подобное исследование со схожими результатами [8].
В подавляющем большинстве случаев генетический дефицит А1АТ проявляется в виде 4 основных клинических вариантов течения заболевания или их сочетаний. В порядке убывания по распространенности в популяции эти варианты можно расположить в такой последовательности: поражение легких, чаще всего эмфизема; ХОБЛ с эмфиземой легких, реже бронхоэктазы; поражение печени с развитием цирроза в финале заболевания; васкулит, ассоциированный с обнаружением антинейтрофильных цитоплаз-матических антител к протеиназе-3 (С-АМСА); поражение кожи в виде некротизирующего пан-никулита (встречается редко).
Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра: Е88.0 Дефицит альфа-1-антитрипсина.
Клинические проявления
Как и при большинстве других наследственных заболеваний, клинические проявления дефицита А1АТ широко варьируют и зависят от факторов окружающей среды. Среди клинических проявлений дефицита А1АТ у взрослых преобладают легочные формы: эмфизема, ХОБЛ, рецидивирующие бронхиты с обструктивным синдромом. В ряде исследований отмечена связь дефицита А1АТ с образованием бронхоэктазов,
бронхиальной астмой, повторными пневмониями, идиопатическим легочным фиброзом, развитием рака легких. Первым проявлением болезни или осложнением уже известного заболевания может быть спонтанный пневмоторакс.
Классическими симптомами дефицита А1АТ являются прогрессирующая одышка и выраженная эмфизема легких у молодых взрослых лиц, курящих или некурящих. Диагноз нередко устанавливается в более старшем возрасте. Основным признаком болезни служит одышка, а не кашель с отделением мокроты (эта жалоба встречается у курильщиков, что затрудняет диагностику). Приблизительно у 60% некурящих с фенотипом ZZ первые симптомы возникают к 40 годам, а у 90% - к 50 годам, хотя у курильщиков начало заболевания может быть более ранним.
При обследовании подтверждаются признаки гиперинфляции легких (увеличение переднезад-него размера грудной клетки, эмфизематозные "подушки", уменьшение подвижности диафрагмы, ослабленное дыхание при аускультации, иногда выслушиваются сухие хрипы), отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) до 30-65% от должного. Наличие аналогичного заболевания у других членов семьи свидетельствует о семейной форме патологии. При рентгенографии и компьютерной томографии (КТ) легких высокого разрешения выявляется панлобулярная эмфизема, преимущественно в базальных отделах. Буллы больших размеров встречаются нечасто. Бронхоэктазы обнаруживаются примерно у 25% больных [21]. Бронхиальная гиперреактивность у больных с фенотипом ZZ является плохим прогностическим признаком.
Измерение уровня А1АТ в сыворотке - ключевой метод в диагностике наследственного дефицита А1АТ. Величины менее 35% от нормы указывают на вероятный ГМЗ-фенотип PiZZ. При интерпретации данных количественных исследований важно помнить, что А1АТ является острофазовым белком и при наличии инфекционного или аллергического воспалительного процесса у больных с умеренным дефицитом А1АТ может создаваться нормальная или высокая его концентрация, т.е. результаты будут искажены. Высокие концентрации А1АТ отмечаются во время беременности и после употребления пероральных контрацептивов. У больных с выраженным ГМЗ-дефицитом А1АТ в отличие от ГТЗ-носителей показатели в перечисленных случаях остаются низкими [22-24]. Согласно современным представлениям, у больных определенных групп необходимо исследовать А1АТ.
При этом оценивают уровень А1АТ в сыворотке крови, а при его резком снижении обязательно определяют фенотип и/или генотип пациента. Кандидаты на измерение уровня А1АТ:
• больные ХОБЛ: обязательно измеряется у лиц моложе 30-40 лет и/или со стажем курения менее 20 пачек-лет;
• пациенты с эмфиземой: обязательно измеряется у лиц молодого возраста, а также при наличии эмфиземы в базальных отделах;
• взрослые пациенты с бронхоэктазами;
• взрослые больные с частично обратимой бронхиальной астмой;
• пациенты с некротизирующим панникулитом, ЛМСЛ-ассоциированным васкулитом;
• кровные родственники пациентов с выявленным дефицитом А1АТ; члены одной семьи с одышкой или хроническим кашлем;
• лица с заболеваниями печени с невыясненной причиной;
• лица со снижением пика ^-альбумина на про-теинограмме.
Кандидаты на определение фенотипа:
• лица с концентрацией А1АТ ниже нормы;
• кровные родственники лиц с дефицитом А1АТ;
• супруги лиц, имеющих 1 или 2 Z-аллеля (до рождения ребенка).
Генотипирование показано при несоответствии низкого уровня А1АТ теоретически нормальному фенотипу.
Таким образом, при клиническом подозрении на дефицит А1АТ необходимо провести определение сывороточной концентрации фермента (вне периода обострения процесса в легких), при низких его значениях - фенотипирование, а при расхождении между уровнем А1АТ и фенотипом - генотипирование.
Поражение печени и другие заболевания
Следующей по распространенности клинической формой дефицита А1АТ является поражение печени. У лиц с фенотипом PiZZ поражение печени часто дебютирует в детском возрасте и может протекать как субклинически, так и в виде тяжелого заболевания с развитием цирроза. Частота развития цирроза печени увеличивается с возрастом и составляет 3% у пациентов до 20 лет и 30-50% - у лиц старше 40 лет [20]. При дефиците А1АТ выраженное поражение одновременно легких и печени наблюдается нечасто.
Одно из редких проявлений дефицита А1АТ -некротизирующий панникулит. Имеются сообщения о связи дефицита А1АТ с ЛМСЛ-ассо-циированными васкулитами, в частности с гра-нулематозом с полиангиитом [25].
Прогноз
У ряда лиц с дефицитом А1АТ имеют место нормальные показатели функции легких на момент постановки диагноза. Точный прогноз (при естественном течении заболевания) у таких индивидуумов неизвестен. Однако есть данные, подтверждающие нормальную выживаемость у некурящих лиц с фенотипом PiZZ. Наиболее распространенной причиной смерти у пациентов с дефицитом А1АТ является дыхательная недостаточность (45-72% случаев), затем следует цирроз печени (10-13%). Среди некурящих пациентов с фенотипом PiZZ эмфизема обусловливает меньшее число смертей (45%), а цирроз -большее (28%). Прогноз дефицита А1АТ помимо курения отягчают воздействие пыли и испарений, частые обострения ХОБЛ и респираторные вирусные заболевания.
Лечение пациентов с заболеваниями легких
Консервативная терапия
Согласно современным представлениям, при лечении пациентов с эмфиземой легких на фоне дефицита А1АТ следует использовать те же фармакологические и нефармакологические средства, что и при ведении больных ХОБЛ без дефицита А1АТ. Рекомендуется ежегодная вакцинация против вирусов гриппа и пневмококковая вакцинация. Обострения у больных ХОБЛ с дефицитом А1АТ характеризуются избыточной эластазной активностью, более выраженной, чем у пациентов без дефицита А1АТ. По этой причине при обострениях следует использовать увеличенные дозы бронхолитиков с назначением коротких курсов пероральных глюкокортикостероидов и антибактериальных препаратов. Кислородотера-пия применяется при традиционных показаниях.
При ухудшении функционального статуса рекомендуется проведение легочной реабилитации. Основная мера профилактики и замедления прогрессирования поражения легких у лиц с дефицитом А1АТ - отказ от курения. В отдельных случаях при тяжелом течении заболевания следует рассмотреть вопрос о трансплантации легких. Результаты хирургического уменьшения объема легких у больных с дефицитом А1АТ пока неопределенные, такие пациенты не считаются идеальными кандидатами для подобного лечения.
С патогенетической точки зрения наиболее перспективной тактикой лечения таких больных считается заместительная терапия [26].
Заместительная терапия
На сегодняшний день единственным доступным специфическим средством лечения ХОБЛ
и эмфиземы легких, обусловленных дефицитом А1АТ, является внутривенная заместительная (аугментационная) терапия человеческим А1АТ, полученным из пула донорской плазмы. Препарат А1АТ для внутривенного введения, полученный из донорской крови, доступен в клинической практике с 1987 г.
Заместительная терапия способствует снижению ежегодной потери легочной ткани, о чем свидетельствуют показатели КТ-денситометрии, оцененные в динамике [27]. В ряде источников литературы приводятся данные, подтверждающие уменьшение скорости снижения ОФВХ в год, снижение тяжести и частоты обострений, статистически значимое увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества при проведении аугментационной терапии [10, 28]. Лечение оказывает противовоспалительное действие, что подтверждается снижением количества нейтро-филов и уровня интерлейкина-8 в промывных водах бронхов, уменьшением активности ней-трофильной эластазы и лейкотриена В4 в мокроте. Однако оно не влияет на провоспалительные свойства полимеров Z-типа А1АТ. Таким образом, заместительная терапия замедляет прогрес-сирование болезни легких и является патогенетически обоснованным методом лечения дефицита А1АТ.
Внутривенная терапия человеческим А1АТ рекомендуется лицам с дефицитом А1АТ с фенотипами PiZZ, PiZNull, PiNullNull либо с редкими вариантами и концентрацией А1АТ меньше 0,8 г/л (11 мкмоль/л), старше 18 лет, с наличием клинических проявлений со стороны органов дыхания и ОФВХ 30-65% от должного [29]. Заместительная терапия направлена на достижение и поддержание концентрации А1АТ выше порога безопасности - 0,8 г/л.
Устранение дефицита А1АТ не приводит к восстановлению структуры легкого, но может предотвратить дальнейшее повреждение легочной ткани и стабилизировать состояние пациента.
У пациентов с дефицитом А1АТ и ОФВХ <30% рекомендуется рассмотреть вопрос о внутривенной заместительной терапии. У пациентов с дефицитом А1АТ и ОФВХ >65% решение относительно проведения заместительной терапии принимается в индивидуальном порядке, с учетом потенциальной возможности замедления прогрессирования заболевания и в то же время высокой стоимости терапии и отсутствия доказательной базы для этой категории больных.
Заместительная терапия не рекомендуется больным ХОБЛ с ГТЗ-генотипом дефицита А1АТ. Лечение А1АТ не следует проводить пациентам, продолжающим курить. Установлено,
что сигаретный дым подавляет антиэластазную активность А1АТ in vitro и in vivo.
Пациентам с бронхоэктазами и поражением печени, ассоциированными с дефицитом А1АТ, проведение заместительной терапии не рекомендуется. Поскольку поражение печени связано с накоплением полимеров А1АТ, а не с потерей протеолитической защиты, заместительная терапия неэффективна. Клинический опыт лечения пациентов с заболеваниями легких и печени, обусловленными дефицитом А1АТ, подтверждает, что заместительная терапия не влияет на поражение печени. Лица с терминальной стадией заболевания печени являются кандидатами для ее трансплантации. Пациентам с дефицитом А1АТ, перенесшим пересадку печени, проведение заместительной терапии не показано. Успешно трансплантированная донорская печень синтезирует и высвобождает в кровь нормальное количество А1АТ. Пациентам с некро-тизирующим панникулитом на фоне дефицита А1АТ рекомендуется аугментационная терапия.
В большинстве исследований, в которых сравнивали эффективность разных схем лечения, были установлены преимущества еженедельного введения препарата, что позволяет поддерживать уровень А1АТ выше порога безопасности в течение всего временного интервала между введениями и повышает уровень антиэластазной активности.
По-прежнему велик интерес к генно-инженерным методикам лечения. Для введения нормального гена А1АТ использовались плазмид-но-катионный липосомальный комплекс, ре-комбинантные аденоассоциированные вирусные векторы и ослабленные вирусы простого герпеса. В новые схемы лечения, по мнению экспертов, в ближайшие 5 лет будут включены ингаляционные и рекомбинантные формы А1АТ, генная терапия и терапия стволовыми клетками [30].
Заключение
Таким образом, на основании приведенных данных можно констатировать, что роль тяжелого дефицита А1АТ в развитии заболеваний легких и некоторых других патологических состояний продолжает привлекать внимание исследователей. Активно разрабатываются новые подходы к лечению, доставке лекарственных средств к очагу поражения, однако утверждать, что все вопросы лечения и профилактики решены, преждевременно. К сожалению, нерешенных проблем гораздо больше.
Возвращаясь к ситуации в России, следует еще раз упомянуть об отсутствии достоверных данных (следовательно, и регистра) о частоте
носительства А1АТ-дефицитного гена и распространенности этой патологии у больных пульмонологического профиля и с патологией печени. Важным шагом в изучении этой проблемы и планировании оказания помощи больным с дефицитом А1АТ являются действия, предпринятые Российским респираторным обществом, благодаря которым в короткий срок рабочей группой экспертов был создан и опубликован проект рекомендаций "Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых" [31], а также выпущена брошюра с аналогичным названием для специалистов здравоохранения. Как и следовало ожидать, информация вызвала дополнительное внимание к этому вопросу. В НИИ пульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова за истекший год были направлены 5 больных с подозрением на дефицит А1АТ, у одного из них был подтвержден ГМЗ-дефицит ZZ, у двух - ГТЗ-дефицит MZ. В "Редком журнале" была напечатана статья под названием "Дефицит альфа-1-антитрипсина. Люди-Альфа" [32]. Хотя эта публикация содержит ознакомительную информацию и не является строго научной (что полностью соответствует характеру журнала), она, несомненно, привлечет внимание к этой проблеме не только медицинского сообщества, но и широкой общественности.
Список литературы
1. Needham M, Stockley RA. a^ Antitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax 2004 May;59(5):441-5.
2. Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic a^globulin pattern of serum in a1-antitrypsin deficiency. Soandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigatoin 1963;15(2):132-40.
3. McElvaney NG, Burdon J, Holmes M, Glanville A, Wark PA, Thompson PJ, Hernandez P, Chlumsky J, Teschler H, Fick-er JH, Seersholm N, Altraja A, Makitaro R, Chorostows-ka-Wynimko J, Sanak M, Stoicescu PI, Piitulainen E, Vit O, Wencker M, Tortorici MA, Fries M, Edelman JM, Chapman KR; RAPID Extension Trial Group. Long-term efficacy and safety of a1-proteinase inhibitor treatment for emphysema caused by severe a1-antitrypsin deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE). The Lancet. Respiratory Medicine 2017 Jan;5(1):51-60.
4. Brebner JA, Stockley RA. Recent advances in alpha-1-anti-trypsin deficiency-related lung disease. Expert Review of Respiratory Medicine 2013 Jun;7(3):213-30.
5. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Илькович М.М., Цамп-бури С. Первичная эмфизема легких у молодого мужчины, обусловленная гомозиготным дефицитом aJ-антитрипсина (генотип ZZ): перспективы организации помощи больным. Пульмонология 2014;6:115-21.
6. Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Данилен-ко Н.Г., Жигальцов А.М., Нагорнов И.В., Метельский С.М. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии. Вестник ВГМУ 2015;14(6):39-52.
7. Видаль Р., Бланко И., Касас Ф., Жарди Р., Миравитлес М. Национальный регистрационный комитет дефицита a^^ титрипсина. Рекомендации по диагностике и ведению боль-
ных с дефицитом а^антитрипсина Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR). Пульмонология 2008;1:14-28.
8. Первакова М.Ю., Титова О.Н., Шумилов А.А., Лапин С.В., Суркова Е.А., Эмануэль В.Л. Особенности показателей функции внешнего дыхания у больных хронической об-структивной болезнью легких с дефицитом альфа-1-анти-трипсина. Медицинский совет 2016;15:22-6.
9. Lockett AD, Brown MB, Santos-Falkon N, Rush NI, Oueini H, Oberle AJ, Bolanis E, Fragoso MA, Petrusca DN, Serban KA, Schweitzer KS, Presson RG Jr, Campos M, Petrache I. Active trafficking of alpha 1 antitrypsin across the lung endothelium. PLos One 2014;9(4):939-79.
10. Chapman KR, Stockley RA, Dawkins C, Wilkes MM, Navick-is RJ. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis. COPD 2009 Jun;6(3):177-84.
11. Ranes J, Stoller JK. A review of alpfa-1 antitrypsin deficiency. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2005;26(2):154-66.
12. Churg A, Zhou S, Wright JL. Series "matrix metallopro-teinases in lung health and disease": matrix metallopro-teinases in COPD. European Respiratory Journal 2012 Jan;39(1):197-209.
13. Seixas S, Garcia O, Trovoada MJ, Santos MT, Amorim A, Rocha J. Patterns of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: insights into the natural history of the alpha1-antitrypsin polymorphism. Human Genetics 2001 Jan;108(1):20-30.
14. Cox DW. Alpha-1 antitrypsin deficiency. In: The molecular and metabolic basis of inherited disease. Scriver CR, Beadet AL, Sly WS, Valle D, editors. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995.
15. Kamboh MI. Biochemical and genetic aspects of human serum a^proteinase inhibitor protein. Disease Markers 1985;3:1315-42.
16. Osman M, Cantor JO, Roffman S, Keller S, Turino GM, Mandl I. Cigarette smoke impairs elastin resynthesis in lungs of hamsters with elastase-induced emphysema. The American Review of Respiratory Disease 1985 Sep;132(3):640-3.
17. Morrison HM, Kramps JA, Burnett D, Stockley RA. Lung lavage fluid from patients with alpha 1-proteinase inhibitor deficiency or chronic obstructive bronchitis: anti-elastase function and cell profile. Clinical Science (London, England: 1979) 1987 Mar;72(3):373-81.
18. Elzouki AN, Eriksson S. Risk of hepatobiliary disease in adults with severe alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an additional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma? European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1996 Oct;8(10):989-94.
19. de Serres FJ, Bustillo EF, Rodriguez Menendez MC, Blanco I, Alkassam D. Deficit de alfa-1-antitripsina en Espana (variantes deficientes PiS y PiZ): prevalencia estimada y numero de sujetos deficientes calculados para cada fenotipo. Medicina Clinica (Barcelona) 2004;123(20):761-76.
20. Журкова Н.В., Кондакова О.Б., Строкова Т.В., Дублина Е.С., Симонова О.И., Кузьмина Л.П., Потапов А.С., Аса-
нов А.Ю. Недостаточность а^антитрипсина у детей с патологией печени. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2008;87(3):138-41.
21. Dowson LJ, Guest PJ, Hill SL, Holder RL, Stockley RA. High-resolution computed tomography scanning in alpha1-an-titrypsin deficiency: relationship to lung function and health status. The European Respiratory Journal 2001 Jun;17(6):1097-104.
22. Miravitlles M, Herr C, Ferrarotti I, Jardi R, Rodriguez-Frias F, Luisetti M, Bals R. Laboratory testing of individuals with severe alpha1-antitrypsin deficiency in three European centres. The European Respiratory Journal 2010 May;35(5):960-8.
23. Bornhorst JA, Greene CM, Ashwood ER, Greenache DG. a^Antitrypsin phenotypes and associated serum protein concentrations in a large clinical population. Chest 2013 Apr;143(4):1000-8.
24. Crowther DC, Belogrey D, Miranda E, Kinghorn K, Sharp LK, Lomas DA. Practical genetics alpha1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies. European Journal of Human Genetics 2004;12(3):167-72.
25. Mahr AD, Edberg JC, Stone JH, Hoffman GS, St Clair EW, Specks U, Dellaripa PF, Seo P, Spiera RF, Rouhani FN, Brant-ly ML, Merkel PA. Alpha1-antitrypsin deficiency-related alleles Z and S and the risk of Wegener's granulomatosis. Arthritis & Rheumatology 2010 Dec;62(12):3760-7.
26. Sandhaus RA. Alpha 1-antitrypsin deficiency: whom to test, whom to treat? Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2010 Jun;31(3):343-7.
27. Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA. Exploring the role of CT densitom-etry: a randomized study of augmentation therapy in a^anti-trypsin deficiency. The European Respiratory Journal 2009 Jun;33(6):1345-53.
28. Götzsche PC, Johansen HK. Intravenosus alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 anti-trypsin deficiency and lung disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Sep;(9):CD007851.
29. Balbi B, Ferrarotti I, Miravitlles M. Efficacy of augmentation therapy for emphysema associated with aj-antitripsin deficiency: enough is enough. The European Respiratory Journal 2016 Jan;47(1):35-8.
30. Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, Koblizek V, Lange P, Mahadeva R, McElvaney NG, Parr D, Piitulainen E, Roche N, Stolk J, Thabut G, Turner A, Vogelmeier C, Stockley RA. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in a^antitrypsin deficiency. The European Respiratory Journal 2017 Nov 30;50(5). pii: 1700610.
31. Белевский А.С., Карчевская Н.А., Илькович М.М., Гембицкая Т.Е. Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых (проект Федеральных рекомендаций). Практическая пульмонология 2017;3:98-108.
32. Дефицит альфа-1-антитрипсина. Люди-Альфа. Редкий журнал 2018;8:44-6. Доступно по: https://spiporz.ru/ raremagazine/category/redkoe-zabolevanie/ Ссылка активна на 20.12.2018.
Genetically Determined Alpha1-Antitrypsin Deficiency and Lung Diseases: Diagnosis, Modern Treatment Regimens, Prospects for Care Organization
T.E. Gembitskaya, A.G. Chermensky, and N.A. Shklyarevich
The article presents literature data on etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, outcomes, and prevention of lung diseases associated with alphal-antitrypsin deficiency, taking into account modern treatment regimens and options of replacement therapy.
Key words: alphal-antitrypsin deficiency, primary emphysema, liver cirrhosis, panniculitis, replacement therapy.
