CC BY
21DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12789 Система КООрДИНаТ
Влияние агонистов рецепторов
глюкагоноподобного пептида
1-го типа на развитие и прогрессирование
атеросклеротических процессов
и на риск сердечно-сосудистых
осложнений у пациентов
с сахарным диабетом 2-го типа
Ю.А. Карпов, Н.Р. Хасанов
В статье рассмотрены общие принципы ведения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и атеросклеротически-ми сердечно-сосудистыми заболеваниями, представлены подходы к сахароснижающей терапии по материалам клинических рекомендаций. Приводятся результаты исследования SUSTAIN 6, в котором изучалось влияние агони-ста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа семаглутида на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами сердечно-сосудистого риска. Обсуждены механизмы действия семаглутида, влияющие на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Особенно актуальны во время пандемии сведения о неодинаковом влиянии разных классов антигипергликемических препаратов на исходы COVID-19.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые осложнения, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа, семаглутид, COVID-19.
Среди модифицируемых факторов риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) наиболее значимыми признаны повышение в плазме крови уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), артериальная гипертония (АГ), курение, сахарный диабет 2-го типа (СД2) и ожирение [1-7]. В рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в клинической практике Европейского общества кардиологов 2021 г представлен пошаговый алгоритм коррекции факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов с СД2 [7]. Для всех пациентов рекомендуются аэробные физические нагрузки, сбалансированное питание и полный отказ от курения. При наличии ожирения рекомендовано снижение массы тела по крайней мере на 5-10% для снижения артериального давления (АД), уровня липидов крови и, как результат, общего ССР. На первом шаге у пациентов с СД2 и АССЗ необходима коррекция АД с достижением диапазона систоли-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Нияз Рустемович Хасанов - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней им. проф. С.С. Зимницкого ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, yuri_karpov@inbox.ru
ческого АД 140-130 мм рт. ст., снижение уровня ХС ЛПНП до <1,8 ммоль/л. Кроме того, с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений пациентам рекомендовано применение антитромботической терапии. Второй шаг предполагает более интенсивное лечение, основанное на оценке индивидуального риска, коморбидности и предпочтений пациента. Рекомендуется более жесткий контроль АД и ХС ЛПНП. Целевой уровень систолического АД, при условии хорошей переносимости, <130 мм рт. ст. Рекомендуется снижение уровня ХС ЛПНП до величин <1,4 ммоль/л (рис. 1). Как показывает ряд исследований, в развитии атеросклероза значительную роль играет воспаление [8-10]. В клинических рекомендациях впервые рассматривается применение противовоспалительной терапии у пациентов с недостаточным контролем факторов ССР или с рецидивом сердечно-сосудистых осложнений на фоне оптимальной терапии. С этой целью возможно использование низких доз колхицина (0,5 мг/сут).
В последние годы важным изменениям в клинических рекомендациях подверглись подходы к сахароснижаю-щей терапии пациентов с СД2 и АССЗ [7, 11]. При целевом уровне гликированного гемоглобина (НЬА1с) <7% в саха-роснижающей терапии приоритет отдается ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2) и агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида
с
Пациенты с СД2
Шаг 1
Отказ от курения, изменение образа жизни (класс I)
HbAlc <7% (класс I)
Установленное АССЗ или тяжелое поражение органов-мишеней
Нет
Риск
Умеренный
Высокий
Дополнительные цели профилактики не рекомендованы (класс III)
Систолическое АД <140 до 130 мм рт. ст., если хорошо переносится (класс I)
ЛПНП <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл) (класс I)
Есть
Систолическое АД <140 до 130 мм рт. ст., если хорошо переносится (класс I) Антитромботическая терапия (класс I)
Снижение уровня ЛПНП на >50% и <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) (класс I) иНГЛТ2 или арГПП-1
...для СС3: класс I
...для ПОМ: класс I
И
Шаг 2
_I_
Интенсификация терапии основана на:
• 10-летнем ССР
• долгосрочном ССР и пользе лечения
• сопутствующих заболеваниях, хрупкости
• предпочтениях пациента
Систолическое АД <130 мм рт. ст. если переносится (класс I) ЛПНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) (класс I)
иНГЛТ2 или арГПП-1, если пациент не получал (класс llb)
Интенсификация терапии основана на:
• остаточном 10-летнем ССР
• долгосрочном ССР и пользе лечения
• сопутствующих заболеваниях, хрупкости
• предпочтениях пациента
Систолическое АД <130 мм рт. ст., если переносится (класс I) ЛПНП <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл) (класс I) Двойная антиагрегантная терапия, двойная антитромботическая терапия, новые вмешательства (в том числе колхицин, эйкозапентаеновая кислота) (класс IIb)
иНГЛТ2 или арГПП-1, если пациент не получал (класс I)
Рис. 1. Блок-схема оценки ССР и коррекции его факторов у пациентов с СД2 [7]. арГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоно-подобного пептида 1-го типа, иНГЛТ2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ПОМ - поражение органов-мишеней, НЬА1с - гликированный гемоглобин.
1-го типа (арГПП-1), доказавшим свое преимущество в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.
Анализ результатов большого количества исследований сахароснижающих препаратов продемонстрировал способность некоторых арГПП-1 предотвращать сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2 и АССЗ [12-15]. Среди зарегистрированных в Российской Федерации препара-
тов из группы арГПП-1 только 3 (лираглутид, семаглутид и дулаглутид) продемонстрировали способность снижать риск сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и нефатального инсульта, входивших в состав комбинированной первичной конечной точки исследований LEADER, SUSTAIN 6 и REWIND. Лираглутид в исследовании LEADER снижал риск сердечно-сосудистых
осложнений на 13% (относительный риск (ОР) 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,78-0,97; р = 0,01 для превосходства), дулаглутид в исследовании REWIND - на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,79-0,99; р = 0,026), и максимальное снижение риска наблюдалось в группе лечения инъекционным семаглутидом в исследовании SUSTAIN 6 - на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; р = 0,02 для превосходства) [16-18].
В международное многоцентровое двойное слепое исследование сердечно-сосудистых и других долговременных событий у пациентов с СД2 при лечении инъекционным семаглутидом SUSTAIN 6 включались пациенты с СД2 в возрасте 50 лет и старше с уровнем HbA1c >7%, не получавшие или получавшие не более 2 пероральных сахароснижающих препаратов. Ключевыми критериями включения были: установленное ССЗ (ишемическая болезнь сердца, цереб-роваскулярная болезнь и заболевания периферических артерий), хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), хроническая болезнь почек (ХБП) 3-й стадии и выше или пациенты в возрасте 60 лет и старше при наличии по крайней мере одного фактора ССР (персистирующая микроальбуминурия или протеинурия, АГ с гипертрофией левого желудочка, систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка, лодыжечно-плечевой индекс <0,9). В исследование не включались пациенты, получавшие в последние 30 дней ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) или арГПП-1, перенесшие в последние 90 дней острое коронарное или церебральное событие, с запланированной реваскуляри-зацией коронарных, сонных или периферических артерий и нуждающиеся в долгосрочном диализе. Исследование было спланировано для оценки не меньшей эффективности инъекционного семаглутида по сравнению с плацебо у пациентов с СД2. Первичная комбинированная конечная точка в исследовании включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальные ИМ и инсульт. Вторичными конечными точками были: сочетание смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ, нефатального инсульта, реваску-ляризации (коронарных или периферических артерий) и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности; отдельные компоненты комбинированной конечной точки; дополнительная композитная конечная точка, в которую входили смерть от всех причин, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт. Вторичными конечными точками также были осложнения ретинопатии и возникновение или ухудшение течения нефропатии. Кроме того, оценивались изменения массы тела, уровня HbA1c, АД, липидов плазмы крови и ряд других показателей.
В исследование включено 3297 пациентов, которые были рандомизированы в 4 группы лечения - инъекционным семаглутидом 0,5 или 1,0 мг подкожно 1 раз в неделю, 2 группы пациентов получали соответствующие дозы плацебо. Период наблюдения составил 104 нед и еще 5 нед
последующего наблюдения после завершения приема исследуемого препарата или плацебо. Сердечно-сосудистые заболевания и/или ХБП были установлены у 2735 пациентов (83%). Всего ишемической болезнью сердца страдали около 60% пациентов, ранее перенесли ИМ - 32%, ишеми-ческий инсульт - около 11%, признаки хронической сердечной недостаточности наблюдались у 25% пациентов и АГ - у 93%. Сахароснижающие препараты получали 98,4% пациентов, препараты сердечно-сосудистого профиля -98,1%, включая антигипертензивную терапию, в том числе блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты кальция, р-блокаторы и другие лекарственные средства -93,5%, различную липидснижающую терапию - 76,5%, ан-титромботическую терапию - 76,3% пациентов.
События первичной конечной точки зарегистрированы у 108 (6,6%) из 1648 пациентов в объединенной группе инъекционного семаглутида и у 146 (8,9%) из 1649 пациентов в группах плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; р < 0,001 для не меньшей эффективности и р = 0,02 для превосходства семаглутида) (рис. 2). Следует отметить, что данный результат в равной мере относился как к пациентам с установленным ССЗ, так и без ССЗ, но с наличием факторов ССР (р = 0,22 для взаимодействия) [19]. Полученный результат не зависел от пола, возраста, расы пациентов, длительности СД2, сердечно-сосудистого анамнеза, функции почек и ряда других факторов. Для предотвращения 1 события первичной конечной точки оказалось достаточным пролечить семаглутидом 45 пациентов. Анализ компонентов первичной конечной точки показал, что нефатальный ИМ развился у меньшего числа пациентов в группе семаглутида - у 47 (2,9%) против 64 пациентов (3,9%) в группе плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,51-1,08; р = 0,12), хотя различия не были статистически значимыми. Нефатальный инсульт статистически значимо реже наблюдался в группе семаглутида в сравнении с группой плацебо (27 (1,6%) и 44 (2,7%) пациента соответственно; ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,99; р = 0,04). Риск сердечно-сосудистой смерти не различался в обеих группах. Фатальные исходы были зафиксированы у 44 пациентов (2,7%) в группе семаглутида и у 46 пациентов (2,8%) в группе плацебо (ОР 0,98; 95% ДИ 0,65-1,48; р = 0,92). Таким образом, существенное снижение риска развития первичной комбинированной конечной точки было во многом достигнуто за счет снижения риска инсульта, что нашло отражение в клинических рекомендациях по профилактике ССЗ, где особо оговаривается предпочтительное назначение арГПП-1, доказавших свою способность улучшать сердечно-сосудистый прогноз, пациентам с СД2 и высоким риском инсульта [7].
Среди вторичных конечных точек обращает на себя внимание выраженное снижение риска коронарной и периферической реваскуляризации у пациентов, получавших инъекционный семаглутид (рис. 3). Риск любой реваскуляризации достоверно снижался на 35% (ОР 0,65; 95% ДИ
с
О 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 109
Срок после рандомизации, нед
Пациенты, подверженные риску, абс.
Плацебо 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479
Семаглутид 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524
Рис. 2. Первичная конечная точка в исследовании SUSTAIN 6 [17]. р < 0,001 для не меньшей эффективности и р = 0,02 для превосходства семаглутида.
0,50-0,86; р = 0,003). Эти результаты могут существенно повлиять на дальнейшую тактику ведения пациентов с АССЗ на фоне лечения инъекционным семаглутидом. Кроме того, на 36% снижался риск развития или ухудшения течения нефропатии (ОР 0,64; 95% ДИ 0,46-0,88; р = 0,005) и на 46% - риск устойчивой микроальбуминурии (ОР 0,54; 95% ДИ 0,37-0,77; р = 0,001), относящихся к числу наиболее типичных осложнений СД2.
Значительный интерес представляет влияние семаглу-тида на массу тела, АД, уровни ЛПНП и НЬА1с. Так, масса тела в группе пациентов, получавших инъекционный сема-глутид, достоверно снижалась на 4,9 кг (р < 0,01). Систолическое АД за период наблюдения снизилось на 5,4 мм рт. ст.
Срок после рандомизации, нед
Рис. 3. Коронарная и периферическая реваскуляризация в исследовании SUSTAIN 6 [17]. р = 0,003.
(р < 0,01). В группе семаглутида 0,5 мг в сравнении с группой плацебо было отмечено небольшое, на 0,96 мг/дл (примерно соответствует 0,05 ммоль/л), но статистически значимое снижение уровня ЛПНП (р < 0,05). Ожидаемое снижение уровня HbAlc в группе инъекционного семаглутида составило 1,4% (р < 0,01), и лечение не сопровождалось увеличением числа эпизодов гипогликемии в сравнении с плацебо.
Полученные в исследовании SUSTAIN 6 результаты позволяют рассматривать эффекты инъекционного семаглу-тида, не связанные со снижением уровня глюкозы крови, с позиции разностороннего контроля факторов ССР и улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Способность семаглутида снижать массу тела и АД соответствует современным требованиям к контролю факторов риска у пациентов с СД2. Снижение риска ухудшения почечной функции, сердечно-сосудистых осложнений и необходимости в ре-васкуляризации способствует увеличению продолжительности и улучшению качества жизни пациентов с СД2.
В 2020 г S. Verma et al. были доложены результаты анализа применения критериев ССЗ и ССР, применявшихся в исследовании REWIND, на объединенной когорте пациентов, включенных в исследования подкожного применения семаглутида SUSTAIN 6 и перорального применения семаглутида PIONEER-6 [20, 21]. Исследование имело целью уточнить эффективность семаглутида у пациентов с СД2 и наличием факторов ССР. Было проведено сопоставление критериев включения/исключения и критериев установленного ССЗ и факторов ССР в этих исследованиях. Результаты анализа показали преимущество семаглутида перед плацебо в сни-
LDL
Стабильная бляшка
Фиброзная покрышка бляшки (коллаген)
Разорвавшаяся бляшка
Прогрессирующая бляшка! i
Стабильная бляшка! ^ffi^jj
• jpáz* MMP! V!<*
> Эндотелин! Ö
оио
Апоптоз эн-дотелиальной
клетки!
Апоптотическая эндотелиальная
IROS!
oxLDL
NOt
4
's s
М2-макрофаг
" < rJ
X
rt
Ai »
М1-макрофаг
Пенистая клетка
TNF-a! IL-1b ! IL-6 !
Апоптотическая пенистая клетка
Пролиферация VSMC!
Рис. 4. Механизмы, определяющие развитие атеросклеротических поражений у пациентов с СД2, и влияние арГПП-1 на про-грессирование атерогенеза и развитие его осложнений [23]. eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота, ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии-1, IL - интерлейкин, KLF-2 - фактор Круппеля-2, LDL - ЛПНП, MCP-1 - хемоаттрактант моноцитов бел-ка-1, MMP - металлопротеиназа, NO - оксид азота, oxLDL - окисленный ЛПНП, ROS - активные формы кислорода, TNF-a - фактор некроза опухоли a, VCAM-1 - белок адгезии сосудистых клеток 1, VSMC - клетка гладкой мускулатуры сосудов.
жении риска сердечно-сосудистых событий у больных с ССЗ и равную эффективность у пациентов только с факторами ССР по критериям REWIND, отличавшимся от критериев, использовавшихся в исследовании SUSTAIN 6. Авторами был сделан вывод, что семаглутид является действенным препаратом как в первичной, так и во вторичной сердечно-сосудистой профилактике у пациентов с СД2 [21].
Механизмы благоприятного действия семаглути-да. Как было продемонстрировано ранее, арГПП-1 модифицируют ряд факторов ССР, включая снижение массы тела, систолического АД, уровней ХС ЛПНП и триглице-ридов в плазме и улучшение гликемического контроля (снижение уровня глюкозы в плазме натощак и после еды, приводящее к снижению HbAlc) [22]. Таким образом, снижение частоты ишемических событий при лечении арГПП-1 может быть следствием более благоприятного профиля факторов риска. Однако выраженность благоприятных эффектов, например, в исследовании SUSTAIN 6 не может быть полностью объяснена только влиянием на безусловно важный контроль углеводного обмена, липидного обмена, АД и массы тела [17, 22].
По-видимому, имеются и другие механизмы, объясняющие благоприятные сердечно-сосудистые эффекты арГПП-1. Для понимания последствий стимуляции рецептора глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и влияния арГПП-1 на прогрессирование и риск развития осложнений
атеросклероза необходимо детальное изучение задействованных патофизиологических механизмов. На рис. 4 показаны различные этапы и механизмы, участвующие в атероге-незе, с указанием стрелками направления (увеличение или уменьшение) эффектов стимуляции рецептора ГПП-1, в том числе при применении арГПП-1, в стенках артериальных сосудов [23]. Хорошо видно, что препараты этого класса са-хароснижающих средств могут оказывать многочисленные воздействия. Как было продемонстрировано в исследованиях на животных и экспериментах с использованием клеток человека, рецепторы ГПП-1, экспрессируемые в эндотели-альных клетках, моноцитах, макрофагах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, вызывают многочисленные эффекты, потенциально препятствующие процессу образования или разрыва атеросклеротической бляшки. Было показано, что образование активных форм кислорода снижается с помощью арГПП-1 эксенатида, лираглутида и семаглути-да [24-26]. При стимуляции рецептора ГПП-1, введении арГПП-1 лираглутида существенно снижается активация моноцитов и макрофагов, опосредованная окисленными ЛПНП, и последовательная активация молекул адгезии, таких как VCAM-1 (белок адгезии сосудистых клеток 1), МСР-1 (хемоаттрактант моноцитов белка-1), Е-селектин и 1САМ-1 (молекула межклеточной адгезии-1) [27-29].
Это приводит к уменьшению накопления моноцитов в сосудистой стенке, как показано, например, в эксперимен-
с
3,0 г
ш о. о S 2,0
1'5<
56 Срок с момента рандомизации, нед
—■— Семаглутид 1,0 мг -■- Эксенатид ЗВ 2,0 мг
вчСРБ ETR 95% ДИ
Семаглутид 1,0 мг : эксенатид ЗВ 2,0 мг 0,80 0,71-0,90
Рис. 5. Влияние семаглутида на системное воспаление (снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ)) (Ново Нордиск, неопубликованные данные). Полученные данные по периоду во время лечения без назначения неотложной терапии. Данные представляют собой среднее значение ± скорректированное отношение шансов. Пунктирная линия обозначает исходное среднее значение вчСРБ. ETR - расчетное соотношение между видами лечения на 56-й неделе (визит 13); эксенатид ЗВ -эксенатид с замедленным высвобождением.
те с эксенатидом [30]. Эндотелиальные клетки экспресси-руют больше эндотелиальной NO-синтетазы, продуцируют больше оксида азота (NO) и подавляют образование эндо-телина, что в целом приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов и вазодилатации [24, 31].
М2-макрофаги вместо М1-макрофагов предпочтительно образуются из моноцитов, а образование фактора Круп-пеля-2, подавляемое в противном случае, вместо этого увеличивается [32]. Уменьшенное воздействие активных форм кислорода после стимуляции рецептора ГПП-1 замедляет процесс образования пенистых клеток и уменьшает опосредованный каспазой апоптоз пенистых клеток и образование некроза в ядре атеросклеротических бляшек [33, 34].
Кроме того, при стимуляции рецептора ГПП-1 или применении лираглутида уменьшается пролиферация гладких мышц сосудов и возможная миграция макрофагов [35, 36]. Было показано, при использовании арГПП-1 (семаглутида) целостность эндотелия стабилизируется, а вероятность кровоизлияния в бляшки снижается [37]. Сниженная экспрессия матричной металлопротеиназы сохраняет неповрежденной фиброзную покрышку бляшки и предотвращает ее разрыв (семаглутид) с замедлением прогресси-рования и стабилизацией атеромы [37]. Формирование, степень выраженности и уязвимость атеросклеротических поражений на животных моделях, характеризующихся быстропрогрессирующим атеросклерозом, при применении арГПП-1 были существенно снижены [37].
Особо следует отметить, что исследования на людях частично подтвердили противовоспалительное и противоатеросклеротическое действие арГПП-1 [38, 39]. На рис. 5 представлено влияние семаглутида на уровень высокочувствительного С-реактивного белка.
В одном из исследований лираглутид и семаглутид значительно ослабляли развитие атеросклеротических бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина Е (ApoE-/-) и у мы-
(а) 25
20
3
3 о с;
15
10
Основа Основа 4 мкг/кг 12 мкг/кг 60 мкг/кг корм ЗД ЗД ЗД ЗД
V__ ,_J
V Семаглутид
(б) 25
20
с; ю
о
15
10
-
♦
♦ ♦♦♦
▲ ▲
А А
▼ Т
•• ^ & ^
Основа Основа 4 мкг/кг 12 мкг/кг 60 мкг/кг корм ЗД ЗД ЗД ЗД
Ч__ ,_J
V Семаглутид
Рис. 6. Антиатеросклеротическое действие семаглутида: а - мыши с выключенным геном аполипопротеина Е; б - мыши с выключенным геном рецептора ЛПНП [37]. Уменьшение площади атеромы в мышиной модели атеросклероза не зависит от дозы. * p < 0,05 по сравнению с исходными значениями в группе западной диеты (ЗД); ** p < 0,01 по сравнению с исходными значениями в группе ЗД; *** p < 0,001 по сравнению с исходными значениями в группе ЗД.
шей с дефицитом рецепторов ЛПНП (рис. 6) [37]. Следует отметить, что уменьшение развития атеросклеротического повреждения практически не зависело от снижения массы тела и уровня ХС. Семаглутид снижал уровни плазменных маркеров системного воспаления в модели острого воспаления (липополисахарид), а транскриптомный анализ ате-росклеротической ткани аорты показал, что многочисленные воспалительные пути подавлялись семаглутидом. Эти данные свидетельствуют о том, что ГПП-1 может влиять на развитие атеросклероза через противовоспалительный механизм [37]. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (маркер воспаления) снизился примерно на 35% по сравнению с исходным уровнем в крупном рандомизированном клиническом исследовании с лираглутидом [40]. В доклинических исследованиях лираглутид ослаблял развитие атеросклероза и улучшал стабильность бляшек у мышей с дефицитом проатерогенного ApoE-/- [41, 42].
Таким образом, хотя механизмы, лежащие в основе кардиоваскулярных преимуществ арГПП-1 у пациентов с СД2, окончательно не определены, они включают антиате-ротромботический эффект через влияние на маркеры воспаления, что приводит к торможению развития атеросклероза совместно с антигипертензивным действием [43-45]. Это может происходить за счет антипролиферативного воздействия на клетки гладкой мускулатуры сосудов и эн-дотелиальные клетки, снижения окислительного стресса и увеличения выработки NO, влияния на микрососудистое русло и кровоток [45].
Снижение риска развития основных сердечно-сосудистых событий в исследовании SUSTAIN 6, особенно уменьшение необходимости в проведении процедур реваскуля-ризации в группе получающих инъекционный семаглутид, по сути, является клиническим подтверждением его анти-атеросклеротического действия [17].
Применение арГПП-1 и иНГЛТ2 и исходы COVID-19
Сахарный диабет является одним из часто встречающихся заболеваний, наиболее тесно связанных с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [46]. Данные, полученные уже в начале пандемии, показали, что среди лиц с СД2 по сравнению с лицами без СД2 почти в 2 раза выше риск смерти, а также необходимости в госпитализации и проведении интенсивной терапии [47, 48]. В недавно опубликованных рекомендациях Европейского общества кардиологов указывается, что сахарный диабет относится к заболеваниям, при которых отмечается более тяжелое течение и более высокий риск летального исхода при COVID-19 [49].
Как отмечалось выше, назначение 2 классов антиги-пергликемических препаратов, арГПП-1 и иНГЛТ2, связано со снижением риска кардиоренальных событий и смертности в крупномасштабных клинических исследованиях у пациентов с СД2 [50, 51]. Преимущества, связанные с эти-
ми препаратами, наиболее выражены у пациентов с СД2 с сопутствующими ССЗ, сердечной недостаточностью, ХБП и ожирением [17, 50-52], которые, как убедительно было доказано в многочисленных исследованиях, также подвержены наибольшему риску тяжелого течения и неблагоприятного исхода COVID-19. В этой ситуации были выдвинуты предположения о вероятных механизмах защитных эффектов арГПП-1 и иНГЛТ2 при COVID-19, независимо от их гли-кемических эффектов [53, 54].
Целью крупного американского исследования стало определение возможных ассоциаций лечения арГПП-1 или иНГЛТ2 по сравнению с использованием ингибиторов ДПП4 с тяжестью течения и исходов в условиях тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного SARS-CoV-2 [55]. Были ретроспективно проанализированы данные наблюдений за пациентами с СД2, инфицированными SARS-CoV-2, в базе данных Национальной совместной когорты COVID-19, США, за январь 2018 г.-февраль 2021 г., которым были назначены арГПП-1, иНГЛТ2 или ингибиторы ДПП4 до и в течение 24 мес после положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2. Первичной конечной точкой была 60-дневная смертность, оцененная с даты положительного теста на SARS-CoV-2. Вторичной конечной точкой были общая смертность в течение периода наблюдения и обращение в отделение неотложной помощи, госпитализация и проведение искусственной вентиляции легких в течение 14 дней.
В это когортное исследование было включено 12 446 человек (53,4% женщин, 62,5% белых, средний возраст 58,6 года). Смертность в течение 60 дней составила 3,11% (387 из 12 446), при этом 2,06% (138 из 6692) в группе получавших арГПП-1, 2,32% (85 из 3665) в группе получавших иНГЛТ2 и 5,67% (199 из 3511) при использовании ингибиторов ДПП4. Назначение арГПП-1 и иНГЛТ2 было связано с более низкой 60-дневной смертностью по сравнению с использованием ингибиторов ДПП4 (ОР 0,54 (95% ДИ 0,37-0,80) и 0,66 (95% ДИ 0,50-0,86) соответственно). Использование обоих препаратов также было связано со снижением общей смертности, частоты посещений отделений неотложной помощи и госпитализаций (рис. 7).
Таким образом, у пациентов с СД2, инфицированных SARS-CoV-2, назначение до заболевания арГПП-1 или иНГЛТ2 по сравнению с получением ингибиторов ДПП4 было связано с более низким риском смертности и других неблагоприятных исходов, хотя получавшие ингибиторы ДПП4 были старше и, как правило, имели больше сопутствующих заболеваний [55].
В настоящее время продолжается рандомизированное клиническое исследование 3-й фазы Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients With COVID-19 с оценкой эффективности дапаглифлозина у пациентов с СД2 и COVID-19, в котором будут получены окончательные данные о роли иНГЛТ2 в лечении СД2 в эпоху пандемии. В Канаде проводится проспективное открытое слепое исследо-
с
Исходы Смертность за 60 дней*
Общая смертность**
Визиты для неотложной помощи***
Госпитализация***
Искусственная вентиляция легких (интубация или вентиляция)***
Отношение шансов (95% ДИ) арГПП-1 или ДПП4
0,54 (0,37-0,80) 0,54 (0,42-0,70) 0,56 (0,39-0,82) 0,55 (0,43-0,70) 0,81 (0,69-0,96) 0,84 (0,76-0,93) 0,73 (0,62-0,87) 0,79 (0,71-0,88) 0,73 (0,55-0,97) 0,80 (0,67-0,96)
0,2
1,0
▲ Таргетированное отношение максимального
правдоподобия (первичный анализ) С Взвешенная обратная вероятность (анализ чувствительности)
Рис. 7. Отношение шансов развития первичных и вторичных исходов у пациентов с COVID-19, получавших арГПП-1 или ДПП4 [55]. * В течение 60 сут после положительного теста на SARS-CoV-2. ** За период наблюдения. *** В течение 14 сут после положительного теста на SARS-CoV-2.
вание семаглутида при COVID-19 SEMPATICO (Semaglutide to Reduce Myocardial Injury in PATIents with COVID-19). С учетом данных ретроспективного анализа планируется также провести несколько рандомизированных исследований для изучения роли ингибиторов ДПП4 в эпоху пандемии.
Заключение
В соответствии с современными клиническими рекомендациями у пациентов с СД2 и сопутствующими АССЗ или при наличии высокого или очень высокого риска развития осложнений ССЗ в качестве препаратов первого ряда считается обоснованным применение иНГЛТ2 или арГПП-1. Следует отметить, что значимое снижение уровня HbA1c, массы тела и систолического АД, а также улучшение показателей липидного обмена на фоне применения инъекционного семаглутида, по всей видимости, оказывает существенное влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2. В клинических и экспериментальных исследованиях инъекционного сема-глутида были получены доказательства его эффективности в снижении риска сердечно-сосудистых событий, а также изучены механизмы антиатеросклеротического действия. У пациентов с СД2 применение арГПП-1 до заболевания COVID-19 ассоциируется с более низкой смертностью и уменьшением частоты других неблагоприятных клинических исходов коронавирусной инфекции по сравнению с назначением ингибиторов ДПП4.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors. BMJ 2004 Jun;328(7455):1519.
2. Emerging Risk Factors Collaboration; Sarwar N, Gao P, Kondapally Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CDA, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet 2010 Jun;375(9733):2215-22.
3. Emerging Risk Factors Collaboration; Wormser D, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Wood AM, Pennells L, Thompson A, Sarwar N, Kizer JR, Lawlor DA, Nordestgaard BG, Ridker P, Salomaa V, Stevens J, Woodward M, Sattar N, Collins R, Thompson SG, Whit-lock G, Danesh J. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies. The Lancet 2011 Mar;377(9771):1085-95.
4. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charl-son F, Chen H, Chen JS, Cheng ATA, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Denten-er F, Des Jarlais DCD, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Eltahir Ali S, Engell RE, Erwin PJ, Fahi-mi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FGR, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D, Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasras-aria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan W, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Hanafiah KM, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Page A, Pandey KD, Parry CDH, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP, Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJC, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJL, Ezzati M, AlMazroa MA, Mem-ish ZA. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2012 Dec;380(9859):2224-60.
5. Peters SA, Huxley RR, Woodward M. Diabetes as a risk factor for stroke in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts, including 775,385 individuals and 12,539 strokes. The Lancet 2014 Jun;383(9933):1973-80.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Boren J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipo-proteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus
statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017 Aug;38(32):2459-72.
7. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2021 Sep;42(34):3227-337.
8. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. The New England Journal of Medicine 1999 Jan;340(2):115-26.
9. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. The New England Journal of Medicine 2005 Apr;352(16):1685-95.
10. Libby P, Ridker PM, Hansson GK; Leducq Transatlantic Network on Atherothrombosis. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. Journal of the American College of Cardiology 2009 Dec;54(23):2129-38.
11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovic PM, Sousa-Uva M, Valensi P, David C Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2020 Jan; 41(2):255-323.
12. Monami M, Zannoni S, Pala L, Silverii A, Andreozzi F, Sesti G, Man-nucci E. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on mortality and cardiovascular events: a comprehensive meta-analy-sis of randomized controlled trials. International Journal of Cardiology 2017 Aug;240:414-21.
13. Schmidt AM. Diabetes mellitus and cardiovascular disease. Emerging therapeutic approaches. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2019 Apr;39(4):558-68.
14. Kristensen SL, R0rth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, K0ber L, Petrie MC, McMurray JJV. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2019 0ct;7(10):776-85.
15. Zhu J, Yu X, Zheng Y Li J, Wang Y, Lin Y, He Z, Zhao W, Chen C, Qiu K, Wu J. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence map. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2020 Mar;8(3):192-205.
16. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Jul;375(4):311-22.
17. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsb0ll T; SUSTAIN-6 Investigators Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Nov;375(19):1834-44.
18. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz F, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Ryden L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Ave-zum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Han-cu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA, Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WHH, Temelkova-Kurktschiev T; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2019 Jul;394(10193):121-30.
19. Leiter LA, Bain SC, Hramiak I, Jodar E, Madsbad S, Gondolf T, Hansen T, Holst I, Lingvay I. Cardiovascular risk reduction with once-weekly semaglutide in subjects with type 2 diabetes: a post
hoc analysis of gender, age, and baseline CV risk profle in the SUSTAIN 6 trial. Cardiovascular Diabetology 2019 Jun;18(1):73.
20. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsb0ll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2019 Aug;381(9):841-51.
21. Verma S, Fainberg U, Husain M, Rasmussen S, Ryden L, Ripa MS, Buse JB. Applying REWIND cardiovascular disease criteria to SUSTAIN 6 and PIONEER 6: an exploratory analysis of CV outcomes with semaglutide. Presented at American College of Cardiology, 28-30 March 2020, Chicago, IL, USA.
22. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Abd El Aziz M, Drucker DJ. Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Circulation 2017 Aug;136(9):849-70.
23. Spartalis M, Spartalis E, Athanasiou A, Paschou SA, Kontogi-annis C, Georgiopoulos G, Iliopoulos DC, Voudris V. The role of the endothelium in premature atherosclerosis: molecular mechanisms. Current Medicinal Chemistry 2020;27(7):1041-51.
24. Tang ST, Zhang Q, Tang HQ, Wang CJ, Su H, Zhou Q, Wei W, Zhu HQ, Wang Y. Effects of glucagon-like peptide-1 on advanced glycation endproduct-induced aortic endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats: possible roles of Rho kinase-and AMP kinase-mediated nuclear factor kappaB signaling pathways. Endocrine 2016 Jul;53(1):107-16.
25. Barale C, Buracco S, Cavalot F, Frascaroli C, Guerrasio A, Russo I. Glucagon-like peptide 1-related peptides increase nitric oxide effects to reduce platelet activation. Thrombosis & Haemostasis 2017 Jun;117(6):1115-28.
26. Li Q, Tuo X, Li B, Deng Z, Qiu Y, Xie H. Semaglutide attenuates excessive exercise-induced myocardial injury through inhibiting oxidative stress and inflammation in rats. Life Sciences 2020 Jun;250:117531.
27. Dorecka M, Siemianowicz K, Francuz T, Garczorz W, Chyra A, Klych A, Romaniuk W. Exendin-4 and GLP-1 decreases induced expression of ICAM-1, VCAM-1 and RAGE in human retinal pigment epithelial cells. Pharmacological Reports 2013;65(4):884-90.
28. Dai Y Mehta JL, Chen M. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide inhibits endothelin-1 in endothelial cell by repressing nuclear factor-kappa B activation. Cardiovascular Drugs and Therapy 2013 Oct;27(5):371-80.
29. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Molecular Metabolism 2021 Apr;46:101102.
30. Arakawa M, Mita T, Azuma K, Ebato C, Goto H, Nomiyama T, Fuji-tani Y, Hirose T, Kawamori R, Watada H. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes 2010 Apr;59(4):1030-7.
31. Helmstädter J, Frenis K, Filippou K, Grill A, Dib M, Kalinovic S, Pawelke F, Kus K, Kröller-Schön S, Oelze M, Chlopicki S, Schup-pan D, Wenzel P, Ruf W, Drucker DJ, Münzel T, Daiber A, Steven S. Endothelial GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptor mediates cardiovascular protection by liraglutide in mice with experimental arterial hypertension. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2020 Jan;40(1):145-58.
32. Bruen R, Curley S, Kajani S, Lynch G, O'Reilly ME, Dillon ET, Bren-nan EP, Barry M, Sheehan S, McGillicuddy FC, Belton O. Liraglutide attenuates preestablished atherosclerosis in apolipoprotein E-defi-cient mice via regulation of immune cell phenotypes and proinflammatory mediators. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2019 Sep;370(3):447-58.
33. Tashiro Y, Sato K, Watanabe T, Nohtomi K, Terasaki M, Nagashi-ma M, Hirano T. A glucagon-like peptide-1 analog liraglutide suppresses macrophage foam cell formation and atherosclerosis. Peptides 2014 Apr;54:19-26.
34. Yang X, Feng P, Zhang X, Li D, Wang R, Ji C, Li G, Hölscher C. The diabetes drug semaglutide reduces infarct size, inflammation, and apoptosis, and normalizes neurogenesis in a rat model of stroke. Neuropharmacology 2019 Nov;158:107748.
с
35. Jojima T, Uchida K, Akimoto K, Tomotsune T, Yanagi K, lijima T, Suzuki K, Kasai K, Aso Y. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice. Atherosclerosis 2017 Jun;261:44-51.
36. Rizzo M, Rizvi AA, Patti AM, Nikolic D, Giglio RV, Castellino G, Vol-ti GL, Caprio M, Montalto G, Provenzano V, Genovese S, Ceriello A. Liraglutide improves metabolic parameters and carotid intima-media thickness in diabetic patients with the metabolic syndrome: an 18-month prospective study. Cardiovascular Diabetology 2016 Dec;15(1):162.
37. Rakipovski G, Rolin B, N0hr J, Klewe I, Frederiksen KS, Augustin R, Hecksher-S0rensen J, Ingvorsen C, Polex-Wolf J, Knudsen LB. The GLP-1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE(-/-) and LDLr(-/-) mice by a mechanism that includes inflammatory pathways. JACC. Basic to Translational Science 2018 Nov;3(6):844-57.
38. Anholm C, Kumarathurai P, Pedersen LR, Samkani A, Walzem RL, Nielsen OW, Kristiansen OP, Fenger M, Madsbad S, Sajadieh A, Haugaard SB. Liraglutide in combination with metformin may improve the atherogenic lipid profile and decrease C-reactive protein level in statin treated obese patients with coronary artery disease and newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized trial. Atherosclerosis 2019 Sep;288:60-6.
39. Balestrieri ML, Rizzo MR, Barbieri M, Paolisso P, D'Onofrio N, Gio-vane A, Siniscalchi M, Minicucci F, Sardu C, D'Andrea D, Mauro C, Ferraraccio F, Servillo L, Chirico F, Caiazzo P, Paolisso G, Marfel-la R. Sirtuin 6 expression and inflammatory activity in diabetic atherosclerotic plaques: effects of incretin treatment. Diabetes 2015 Apr;64(4):1395-406.
40. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, Lau DCW, le Roux CW, Ortiz RV, Jensen CB, Wilding JPH; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. The New England Journal of Medicine 2015 Jul;373(1):11-22.
41. Gaspari T, Liu H, Welungoda I, Hu Y, Widdop RE, Knudsen LB, Simpson RW, Dear AE. A GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits endothelial cell dysfunction and vascular adhesion molecule expression in an ApoE-/- mouse model. Diabetes & Vascular Disease Research 2011 Apr;8(2):117-24.
42. Gaspari T, Welungoda I, Widdop RE, Simpson RW, Dear AE. The GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits progression of vascular disease via effects on atherogenesis, plaque stability and endothelial function in an ApoE(-/-) mouse model. Diabetes & Vascular Disease Research 2013 Jul;10(4):353-60.
43. Nagahisa T, Saisho Y Cardiorenal protection: potential of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Therapy 2019 Oct;10(5):1733-52.
44. Sposito AC, Berwanger O, de Carvalho LSF, Saraiva JFK. GLP-1RAs in type 2 diabetes: mechanisms that underlie cardiovascular effects and overview of cardiovascular outcome data. Cardiovascular Diabetology 2018 Dec;17(1):157.
45. Almutairi M, Al Batran R, Ussher JR. Glucagon-like peptide-1 receptor action in the vasculature. Peptides 2019 Jan;111:26-32.
46. Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, Marder EP, Raz KM, El Burai Felix S, Tie Y, Fullerton KE. Coronavirus disease 2019 case surveillance - United States, January 22 - May 30, 2020. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 2020 Jun;69(24):759-65.
47. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, Curtis HJ, Evans D, Inglesby P, Cockburn J, McDonald HI, MacKenna B, Tomlinson L, Douglas IJ, Rentsch JT, Mathur R, Wong AYS, Grieve R, Harrison D, Forbes H, Schultze A, Croker R, Parry J, Hester F, Harper S, Perera R, Evans SJW, Smeeth L, Goldacre B. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY Nature 2020 Aug;584(7821):430-6.
48. Hartmann-Boyce J, Morris E, Goyder C, Kinton J, Perring J, Nunan D, Mahtani K, Buse JB, Del Prato S, Ji L, Roussel R, Khunti K. Diabetes and COVID-19: risks, management, and learnings from other national disasters. Diabetes Care 2020 Aug;43(8):1695-703.
49. The Task Force for the management of COVID-19 of the European Society of Cardiology. ESC guidance for the diagnosis and management of cardiovascular disease during the COVID-19 pandemic: part 2 - care pathways, treatment, and follow-up. European Heart Journal 2021 Nov 16;ehab697. doi: 10.1093/eurheartj/ ehab697. Online ahead of print.
50. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, In-zucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2015 Nov;373(22):2117-28.
51. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, K0ber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlavek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukat A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljun-gman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara EO, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. The New England Journal of Medicine 2019 Nov;381(21):1995-2008.
52. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. The New England Journal of Medicine 2020 Oct;383(15):1436-46.
53. Monda VM, Porcellati F, Strollo F, Gentile S. ACE2 and SARS-CoV-2 infection: might GLP-1 receptor agonists play a role? Diabetes Therapy 2020 Sep;11(9):1909-4.
54. Scheen AJ. SGLT2 inhibition during the COVID-19 epidemic: friend or foe? Diabetes & Metabolism 2020 Oct;46(5):343-4.
55. Kahkoska AR, Abrahamsen TJ, Alexander GC, Bennett TD, Chute CG, Haendel MA, Klein KR, Mehta H, Miller JD, Moffitt RA, Sturmer T, Kvist K, Buse JB; N3C Consortium. Association between glucagon like peptide 1 receptor agonist and sodium-glucose (»transporter 2 inhibitor use and COVID-19 outcomes. Diabetes Care 2021 Jul;44(7): 1564-72.
Effect of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists
on the Development and Progression of Atherosclerosis and Risk
of Cardiovascular Complications in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Yu.A. Karpov and N.RR. Khasanov
This paper provides general principles of managing patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular diseases, as well as approaches to hypoglycemic therapy, based on clinical practice guidelines. We present results of the SUSTAIN 6 trial, which examined the effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonist semaglutide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, and cardiovascular diseases or cardiovascular risk factors. We discuss mechanisms of action of semaglutide that have an impact on the reduction of the risk of cardiovascular complications. During the pandemic, data on the unequal effects of different classes of antidiabetic drugs on COVID-19 outcomes are particularly relevant.
Key words: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular complications, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, semaglutide, COVID-19.
