CC BY
68
АНАЛИТИ Ч ЕС КИ Е ОБЗОРЫ
Комплексная метаболическая протекция как современная стратегия управления сахарным диабетом 2 типа
Аметов A.C.1, Цыганкова О.В.2, 3
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 630091, г. Новосибирск, Российская Федерация
3 Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии
и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», 630090, г. Новосибирск, Российская Федерация
Первоочередная задача ведения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа - комплексная кар-диометаболическая протекция, которую можно реализовать, включив в терапию инновационные препараты - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Большое внимание в обзоре уделено высокой сопряженности нарушений углеводного обмена и избыточной массы тела, роли адипокинов жировой ткани в регуляции патологического адипостата. Представлены наиболее актуальные данные, касающиеся механизма действия, множественных плейотропных эффектов, доказательной базы самого молодого представителя агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 - семаглутида с акцентом на положительную модификацию сердечно-сосудистого прогноза и редукцию избыточной массы тела. Очевидным дополнительным преимуществом этой молекулы считают высокий профиль безопасности и удобство применения - 1 раз в неделю.
Ключевые слова:
семаглутид, сердечнососудистые заболевания, жировая ткань, масса тела
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Цыганкова О.В. Комплексная метаболическая протекция как современная стратегия управления сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 93-104. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-93-104
Статья поступила в редакцию 31.05.2021. Принята в печать 24.06.2021.
Complex metabolic protection as a modern strategy for the management of type 2 diabetes mellitus
Ametov A.S.1, 1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education,
Tsygankova O.V.2 3 125993, Moscow, Russian Federation
2 Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 630091, Novosibirsk, Russian Federation
3 Research Institute of Therapy and Preventive Medicine branch of Federal Research Center of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 630090, Novosibirsk, Russian Federation
The primary task of managing patients with type 2 diabetes meLLitus is complex cardiometaboLic protection, which can be implemented by including innovative drugs in therapy: agonists of glucagon-Like peptide-1 receptors and inhibitors of type 2 sodium glucose cotransporter. The review pays great attention to the high conjugation of disorders of carbohydrate metabolism and overweight, the role of adipose tissue adipokines in the regulation of pathological adipostat. The most relevant data concerning the mechanism of action, multiple pleiotropic effects, the evidence base of the most recent glucagon-like peptide 1 agonist, semaglutide, with an emphasis on positive modification of cardiovascular prognosis and reduction of excess body weight are presented. The obvious additional advantage of this molecule is its high safety profile and comfortable dosing schedule - once a week.
Keywords:
semaglutide, cardiovascular diseases, adipose tissue, body weight
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Ametov A.S., Tsygankova O.V. Complex metabolic protection as a modern strategy for the management of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (2): 93-104. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-93-104 (in Russian) Received 31.05.2021. Accepted 24.06.2021.
Любые знания со временем устаревают, но есть две области, где это происходит с ошеломляющей быстротой, - это биология и медицина. Ни один человек не может прочесть и усвоить все то, что
ежегодно пишется по этим темам...
Общая врачебная практика по Джону Нобелю
Сахарный диабет 2 типа и избыточная масса тела - «непримиримые друзья»
В настоящее время каждый 11-й взрослый человек на планете страдает сахарным диабетом (СД) и в 90% случаев - это СД 2-го типа (СД2) [1]. В Российской Федерации, по состоянию на 2019 г., общая численность больных СД составила 4 584 575, из них больных СД2 - 92,4% [2]. Наряду с неутешительной официальной статистикой большую обеспокоенность вызывают результаты исследования NATION, которые показали, что количество невыявленного СД2 в Российской Федерации в среднем составляет 46%, а в отдельных регионах достигает 80-87% [3].
СД2 - весьма гетерогенное, патогенетически сложное, прогрессирующее заболевание. В ряде стран Европы, в частности в Швеции, при установлении диагноза «сахарный диабет» не только используют диагностические критерии нарушений углеводного обмена, хорошо известные с 1999 г., но и дополнительно оценивают 6 показателей: возраст, индекс массы тела, гликированный гемоглобин (HbA1c), антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), HOMA IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance - гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину), HOMA B (homeostasis model assessment - pancreatic B-cell function - гомеостатическая модель оценки функции в-клеток). На основании этих данных выделяют 5 кластеров СД. Первый и второй кластеры характеризуются преимущественным дефицитом инсулина, третий кластер сопровождается выраженной инсулинорезистентностью. Четвертый и пятый кластеры включают в основном людей старшей возрастной группы и имеют более благоприятный прогноз [4]. Таким образом, пациенты, страдающие СД2, различаются по полу, возрасту, массе тела, патогенетическим особенностям заболевания, уровню общего здоровья и другим параметрам,
но у них есть общий маркерный знаменатель - высокий или очень высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), острых событий или катастроф в различных сосудистых бассейнах, хронической сердечной недостаточности и смерти как следствие аддитивного диабетического повреждения макро- и микрососудистого русла [5-7]. Именно ССЗ существенно сокращают продолжительность жизни пациентов с СД2 и определяют прогноз.
Эпидемической распространенности СД2 в значительной степени способствует вторая глобальная неинфекционная эпидемия - избыточная масса тела, которая становится как дополнительным универсальным неблагоприятным фактором кардиоваскулярного риска для пациентов с нарушениями углеводного обмена, так и одним из главных факторов риска развития СД2. Именно поэтому у одного пациента часто диагностируют оба заболевания. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 по 2016 г. число людей, страдающих ожирением, на планете выросло более чем в 3 раза [8]. В многоцентровом наблюдательном исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации. Второе исследование» (2017) было продемонстрировано, что распространенность ожирения выше у женщин, чем у мужчин. По результатам оценки у них отмечено превышение индекса массы тела - 31,8 против 27,9%, абдоминального ожирения - 39,2 против 24,5% (р<0,001) [9]. Фактически у 85,2% пациентов с СД2 выявили избыточную массу тела или ожирение, что создает дополнительные трудности для нормализации углеводного обмена [10].
Несмотря на очевидную пользу снижения массы тела у пациентов с СД2, добиться клинически значимого эффекта и, главное, поддержать его в долгосрочной перспективе -весьма непростая задача. Почему же проблему нормализации массы тела у пациентов с СД2 считают своего рода камнем преткновения? Дело в том, что в условиях инсулинорезистент-ности мышцы и печень не утилизируют глюкозу в необходимом количестве, компенсаторная гиперинсулинемия провоцирует синтез и депонирование триглицеридов, что приводит к формированию и закреплению патологического адипостата. Итогом компенсаторного ответа на гормональные и метаболические
изменения, сопровождающие попытки пациента, нацеленные на снижение массы тела, будет увеличение синтеза орексигенных гормонов, стимулирующих аппетит. К тому же дополнительный фактор, обусловливающий сложность контроля массы тела пациентами с СД2, - применение ряда сахароснижающих препаратов, ассоциированных с увеличением массы тела [11, 12].
Уязвимость пациентов с СД2 и избыточной массой тела была продемонстрирована в условиях текущей пандемии новой инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 [13, 14]. Так, в исследовании S. Smati и соавт. (2021) избыточная масса тела и ожирение у пациентов до 75 лет с СД2 были взаимосвязаны с ранним неблагоприятным исходом новой коронавирусной инфекции COVID-19 (проведение искусственной вентиляции легких, развитие смерти до 7-го дня госпитализации). У пациентов с избыточной массой тела относительный риск 1,65; 95% доверительный интервал 1,05-2,59; с ожирением I степени относительный риск 1,93; 95% доверительный интервал 1,19-3,14; и ожирением II и III степени относительный риск 1,98; 95% доверительный интервал 1,11-3,52 [15].
Жировая ткань -«гормональная симфония»
Количество гормонов, продуцируемых жировой тканью как чрезвычайно активным эндокринным органом, впечатляет - их более 600 [16]. Адипокины представляют собой небольшие пептидные информационные молекулы, которые регулируют физиологическое или патологическое состояние адипостата, отдавая сигналы органам-мишеням: головному мозгу, печени, мышцам, почкам, эндотелию, иммунной системе, кишечнику и др. [17]. Некоторые адипокины обладают противовоспалительным и кардиозащитным действием (оментин, апелин, адипонектин). Другие служат провоспалительными эффекторами [лептин, висфатин, резистин, фактор некроза опухоли (ФНОа), белок, связывающий жирные кислоты адипоцитов], определяют патофизиологический статус, оказывая пагубное влияние на передачу сигналов инсулина и функциональность ß-клеток, а также на сердечно-сосудистую систему, эскалируя процессы атерогенеза, рост атеросклеротических бляшек и острые явления атеротромбоза [18, 19].
Хотя роль адипокинов при атеросклерозе была широко исследована в экспериментальных моделях in vitro и in vivo, подтверждение данных результатов в человеческой популяции ограничено, что требует дальнейшего изучения [19]. Известно, что у пациентов с СД2 и избыточной массой тела уровень лептина существенно повышен и прямо коррелирует с массой жировой ткани. Помимо этого, повышенный уровень лептина в плазме крови выявляют у пациентов с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, а также с кальцификацией коронарных артерий и более высокими значениями толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии [20]. Более того, показано, что лептин снижает уровни рецепторов липо-протеинов низкой плотности через активацию пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, потенциально приводя к повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови [21].
Роль резистина в воспалительных реакциях заключается не только в активации факторов транскрипции, контроли-
рующих экспрессию генов иммунного ответа и продукцию цитокинов [интерлейкинов-6 и 12 (ИЛ-6, ИЛ-12), ФНОа], но и в участии в процессах ремоделирования сосудистой стенки. Кроме того, в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека резистин снижает выработку оксида азота (N0) за счет уменьшения фосфорилирования эндотели-альной N0-синтазы [19]. Экспрессия ФНОа увеличивается при ожирении и тесно положительно коррелирует с массой жировой ткани и инсулинорезистентностью. Механизмы этого процесса заключаются в том, что адипокин подавляет в адипоцитах экспрессию и/или активацию глюкозного транспортера 4-го типа ^ШТ-4), инсулинового рецептора и субстрата рецептора инсулина [22], а также паракринно индуцирует базальный липолиз, снижая экспрессию регулирующих эффекторов. Это способствует увеличению циркулирующих свободных жирных кислот и прогресси-рованию снижения чувствительности тканей к инсулину [22]. ФНОа посредством регуляции провоспалительных и прокоагулянтных путей также участвует в ключевом процессе патогенеза ССЗ - эндотелиальной дисфункции [19], что создает теоретические предпосылки для включения его плазменного уровня в различные прогностические шкалы сердечно-сосудистого риска. В то же время дискутабельным остается вопрос о прогностической значимости ФНОа как предиктора риска сосудистых событий у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца [20].
Адипонектин в среде адипоцитокинов играет роль «положительного героя», подавляя глюконеогенез в печени, системную воспалительную реакцию, активируя окисление жирных кислот в скелетных мышцах, способствуя дифференцировке макрофагов в направлении противовоспалительного фенотипа М2, оказывая антиапоптотическое действие на в-клетки поджелудочной железы [23]. Адипонектин также снижает рост атеросклеротической бляшки и увеличивает ее стабильность за счет повышения активности эндотелиальной N0-синтазы в эндотелиальных клетках, подавления провоспалительного ответа эндотелия и контроля пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [16]. Оментин-1, обильно экспрессируясь в висцеральном жире человека, также обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антиатерогенным эффектами [18], его циркулирующая концентрация снижена у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью. Снижение концентрации омен-тина-1 в сыворотке крови можно рассматривать как биомаркер ССЗ [24, 25].
В рамках Всемирного конгресса по инсулинорезистентности «Диабет и сердечно-сосудистые заболевания», прошедшего в 2020 г., особое внимание было уделено висцеральному компартменту жировой ткани у пациентов с СД2. Подчеркивалось, что в рамках современной стратегии управления СД2 важно стремиться не только к уменьшению его объема, но и к снижению активности воспалительного процесса, что может стать самостоятельной терапевтической целью [26]. Переосмысление роли жировой ткани в процессах атерогенеза, протромботического состояния, хронического воспаления, механизмах инсулинорезистентности и формирования секреторного дефекта в-клеток актуализирует значимость снижения избыточной массы тела у пациентов с СД2 в рамках первичной и вторичной профилактики ССЗ [27].
Современные подходы к терапии сахарного диабета 2 типа у пациентов с избыточной массой тела
Причина ошибки - незнание лучшего.
Демокрит
В настоящее время большинство экспертных международных сообществ рекомендуют использовать метформин в качестве первой линии сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, однако идеальная последовательность приема препаратов второго и третьего эшелона относится к области продолжающихся дискуссий. Количество назначений, группы лекарственных средств, способ их введения определяют на основании персонализированного подхода, отталкивающегося от ряда ключевых позиций: возраст пациента, ожидаемая продолжительность жизни, тяжесть и характер осложнений СД2, прежде всего сердечно-сосудистых, наличие коморбидных состояний, а также исходных показателей HbAlc.
Отдельное место в ряду коморбидной патологии занимает избыточная масса тела, а контроль массы тела считают одной из первоочередных задач лечения пациентов с СД [28]. Российские клинические «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД» (2019) приоритетными в данном случае считают агонисты рецепторов глюкагонопо-добного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкоз-ного котранспортера 2-го типа. Нейтральным действием по отношению к массе тела обладают метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и акарбоза. С увеличением массы тела связаны препараты сульфонилмочевины, глиниды, тиа-золидиндионы и инсулины [29].
В рекомендациях Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета [American Diabetes Association/Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD)] 2016 г. впервые была выделена специальная глава, посвященная коррекции массы тела у пациентов с СД2, которая регулярно обновляется с каждым последующим изданием. ADA в своих стандартах медицинской помощи (2021) подчеркивает значение управления избыточной массой тела, актуализируя роль арГПП-1 в лечении такой категории пациентов с СД2 и наряду с медикаментозной терапией рекомендует наблюдение (>1 года) за теми, кто достиг краткосрочных целей по снижению массы тела, обеспечив ежемесячный осмотр пациента, постоянный мониторинг массы тела (еженедельно или чаще), а также психологическую поддержку [28].
Действительно, наиболее яркий эффект, способствующий редукции массы тела, оказывают арГПП-1. В отличие от ингибиторов дипептидилпептидазы-4, этот класс сахароснижающих препаратов увеличивает концентрацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) до фармакологического уровня, что приводит к подавлению аппетита, уменьшению объема и кратности принимаемой пищи [30]. Мощный и комплексный патогенетический аккорд определяет стратегию эффективного управления глюкозой [5]. Важной особенностью арГПП-1 считают их дополнительные положительные эффекты в отношении артериального давления, уровня липидов, воспалительного статуса, низкий риск гипогликемий, потенциальный протек-тивный эффект в отношении ß-клеток, что отражает современ-
ную концепцию управления сердечно-сосудистыми рисками, отраженную в актуальных руководствах ADA/EASD. Согласно последним рекомендациям, терапия СД2 препаратами класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа преимущественно направлена на профилактику и лечение хронической сердечной недостаточности, тогда как арГПП-1 -предпочтительное средство для пациентов с высоким риском ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, в рамках первичной и вторичной профилактики.
В консенсусном докладе ADA/EASD, посвященном прецизионной медицине у пациентов с СД (2020), настоятельно рекомендовано выйти за рамки оценки эффективности сахароснижающих препаратов с позиций гликемического ответа и изучить предполагаемую пользу с точки зрения сердечнососудистых исходов, особенно новых препаратов, таких как арГПП-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, с акцентом на конкретные подгруппы пациентов, в том числе пациентов с ожирением [31].
Целый ряд положений, заявлений, экспертных писем, аналитических статей, опубликованных в последние годы, посвящен проблемам клинической инерции и призывает практических врачей не погружаться в мелкие разночтения документов ведущих мировых сообществ, в том числе ADA/EASD, и рекомендаций европейского общества кардиологов (European Society of CardioLogy, ESC), касающихся, например, места метформина как препарата первой линии у пациентов с СД2 различного сердечно-сосудистого риска, а сконцентрироваться на их общих чертах и глобальной концепции новых возможностей снижения бремени кардиоваскулярных событий путем назначения инновационных молекул [32-34].
Семаглутид (Оземпик®) - инновация в лечении сахарного диабета 2-го типа
Чем лучше цель, тем целимся мы метче.
У. Шекспир
Семаглутид (Оземпик®) - самый молодой инъекционный аналог человеческого ГПП-1 длительного действия, которому сегодня отводится приоритетное место в терапии пациентов с СД2. Семаглутид имеет 94% структурную гомологию с натив-ным человеческим ГПП-1 и структурно подобен лираглутиду, но важные модификации (замещение аминокислоты аланин на аминоизомасляную кислоту в позиции 8 и удлинение цепочки жирных кислот с С16 до С18) делают его менее восприимчивым к деградации дипептидилпептидазой-4 и повышают специфическое высокоаффинное связывание с альбумином. Семаглутид имеет сродство к альбумину в 5,6 раза выше, а сродство к рецептору ГПП-1 в 3 раза ниже по сравнению с лираглутидом. В связи с описанными особенностями период полувыведения семаглутида составляет примерно 6-7 дней, что делает возможным его подкожное введение 1 раз в неделю [35] (рис. 1).
Серия из 10 рандомизированных клинических исследований III фазы, включающая более 10 000 человек, была названа SUSTAIN (SemagLutide Unabated SustainabiLity in Treatment of Type 2 Diabetes). Она содержит доказательную базу безопасности и эффективности применения инъекционной формы семаглутида (Оземпик®) в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю.
Эксенатид 2 раза в день Ликсисенатид Лираглутид Эксенатид 1 раз в неделю Дулаглутид Албиглутид Семаглутид подкожно Семаглутид внутрь
5 мг2 раза в день
10 мг 2 раза в день
|10 мг 1 раз в день |
0,6 мг 1,2 мг
20 мг 1 раз в день
1,8 мг 1 раз в день
2,0 мг 1 раз в неделю
1,5 мг 1 раз в неделю
30 мг 1 раз в неделю
0,25 мг 1 раз в неделю
0,5 мг 1 раз в неделю I 1,0 мг 1 раз в неделю
3 мг 1 раз в день
7 мг 1 раз в день
14 мг 1 раз в день
0
2
10
12
4 6 8
Время после начала лечения, нед
Рис. 1. Титрование дозировок агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (адаптировано по Michael A. Nauck et al. (2021) [36])
В одном из исследований больные исходно не получали медикаментозную терапию СД2, а семаглутид сравнивали с плацебо (SUSTAIN 1). В других протоколах пациенты получали пероральную сахароснижающую терапию и/или инсулин, а использованные препараты сравнения с семаглутидом следующие: плацебо (SUSTAIN 5, SUSTAIN 6, SUSTAIN 9), ситаглиптин (SUSTAIN 2), эксенатид длительного действия (SUSTAIN 3), инсулин гларгин (SUSTAIN 4), дулаглутид (SUSTAIN 7), кана-глифлозин (SUSTAIN 8) и лираглутид (Виктоза) (SUSTAIN 10). Все участники SUSTAIN 1-10 были старше 18 лет и страдали СД2 с уровнем гликированного гемоглобина 7,0-10,5%, длительность наблюдения варьировала от 30 до 104 нед [37-46]. Следует отметить, что наряду с оценкой гипогликемизирую-щего эффекта и безопасности подтверждающей вторичной точкой в этих исследованиях стало изменение массы тела по сравнению с исходной. Во всех протоколах программы
2,0 -1
г 1,0-
к
о в 0,0-
о
аз б -1,0-
т о
а л -2,0-
те
с с -3,0-
а
м е и н -4,0-
е н е -5,0-
зм
s -6,0-
-7,0-
SUSTAIN 1
SUSTAIN 2 SUSTAIN 9 SUSTAIN 3
-3,7
*
-1,0
-4,5
-4,3
*
I
-1,9
SUSTAIN семаглутид в изучаемых дозах 0,5 и 1,0 мг, которые в последующем и вошли в инструкцию к препарату как рекомендуемые целевые, приводил к значимому снижению массы тела по сравнению со всеми группами сравнения (p<0,0001) [30, 35] (рис. 2).
По результатам SUSTAIN 1-5 и SUSTAIN 7 снижение массы тела по отношению к исходному уровню носило дозозависи-мый характер, варьируя от 3,5 до 4,6 кг при использовании дозы 0,5 мг, и от 4,5 до 6,5 кг при использованной дозе 1 мг. Снижение массы тела, наблюдаемое в группах, где пациенты получали семаглутид (Оземпик®) в максимальной рекомендуемой дозе 1 мг, более чем в 2 раза превышало таковое в группах плацебо и препаратов сравнения [38-43]. В обеих дозовых группах применения семаглутида 26,7% больных достигли снижения массы тела >10% по сравнению с 3,0% в группе плацебо (p<0,05) и до 7,7% у тех, кто использовали другие
SUSTAIN 7
SUSTAIN 10
SUSTAIN 4 1,2
SUSTAIN 5
-0,9
-4,7
*
-1,9
-2,3
-4,6
*
-5,6
-6,1
J
■3.0
I
-1,9
-3,5
-3,7
-5,2
*
I
-1,4
-6,5
-6,4
*
□ Семаглутид 0,5 мг ■ Семаглутид 1,0 мг В Плацебо ■ Ситаглиптин 100 мг □ Эксенатид ЗВ 2,0 мг
□ Дулаглутид 0,75 мг □ Дулаглутид 1,5 мг ■ Лираглутид 1,2 мг □ Инсулин Гларгин * - р<0,005
Рис. 2. Изменение массы тела по сравнению с исходной (вторичная конечная точка) в исследованиях SUSTAIN 1-5, SUSTAIN 7-10 [37-46]
А
А
-
:
Механизмы, участвующие в снижении аппетита и массы тела, ассоциированные с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), по данным исследования эффектов семаглутида (Оземпик®) в сравнении с лираглутидом у мышей с алиментарным ожирением (адаптировано [36])
Механизмы снижения массы тела, индуцированного арГПП-1 Полученные данные Комментарий
Доступ периферически • Отсутствует транспорт через ГЭБ. • Отсутствие рецепторов к ГПП-1
циркулирующих арГПП-1 • Поглощение лираглутида и семаглутида в эндотелиальных клетках головного
в центральную нервную систему отдельными областями мозга: а) не мозга.
защищенными ГЭБ (перивентрикулярными • Поглощение лираглутида и семаглутида
органами); б) защищенными ГЭБ, в отдельных областях мозга схоже,
например nucleus arcuatus (гипоталамус), но не полностью идентично (например,
area postrema, ядро солитарного тракта семаглутид имел распределение,
и дорсальное моторное ядро блуждающего простирающееся более латерально
нерва (ствол мозга). и в задние части nucleus arcuatus)
• Потенциальная роль таницитов
в опосредовании захвата семаглутида
некоторыми областями мозга
Доступ арГПП-1 к рецепторам ГПП-1 Области мозга с высоким уровнем захвата Поглощение флуоресцентно-меченного
в головном мозге семаглутида имеют рецепторы ГПП-1 семаглутида существенно снижено
(преимущественно в гипоталамусе и заднем у животных с отсутствием рецепторов
мозге) к ГПП-1
Прямое воздействие арГПП-1 на Нейроны POMC/CART деполяризованы Как было показано ранее
гипоталамус (nucleus arcuatus) (стимулированы); нейроны NPY/AgRP гиперполяризованы (ингибированы) для лираглутида
Активация нейронов в областях Активация C-Fos наблюдается в area Непосредственный результат вовлечения
мозга, доступных для арГПП-1 postrema и в области ядра солитарного тракта (ствол головного мозга) рецепторов ГПП-1
Активация нейронов в областях Активация C-Fos в ядрах ложа терминальной Это области мозга, которые были
мозга, не подверженных полоски, центральном ядре миндалины, идентифицированы как часть пути
непосредственному влиянию средней группе дорсального таламуса, регуляции аппетита, связанного
арГПП-1 (вторичная активация) парасубталамическом ядре и парабрахиаль-ном ядре [нейроны, экспрессирующие пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP)] с прекращением приема пищи
Прием пищи и масса тела Сниженный (сильный начальный эффект Сниженное потребление калорий -
и некоторое ослабление со временем); это основной механизм, посредством
значительное снижение массы тела которого реализуется эффект арГПП-1
по сравнению с приемом плацебо
Предпочтения в еде Семаглутид снизил потребление шоколадных Эти результаты показывают, что арГПП-1
плиток в пользу приемов пищи могут способствовать выбору более здоровой пищи
Расход энергии • Снижение массы, вызванное ограничени- Нарушает эффективный компенсаторный
ем калорийности, приводит к компенсатор- механизм, противодействующий
ному снижению расхода энергии. потере массы; требует подтверждения
• Снижение массы, вызванное в исследованиях на людях
семаглутидом, может приводить только
к временному снижению расхода энергии,
с возвращением к исходному уровню
в течение 1 нед
Примечание. ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; POMC/CART - транскрипт, регулируемый проопиомеланокортином/кокаином и амфетамином; NPY/AgRP - нейропептид Y/агути-родственный пептид.
сахароснижающие препараты (p<0,0002). Добавление семаглутида к терапии ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа - канаглифлозину в максимальной дозе 300 мг (SUSTAIN 9) как представителю второго предпочтительного класса с позиций редукции массы тела для пациента с СД2 обеспечило синергетический эффект и привело к значимому дополнительному снижению массы тела в среднем на 3,81 кг по сравнению с добавлением плацебо, в то время как при прямом сравнении канаглифлозина и семаглутида (SUSTAIN 4) первый ожидаемо проиграл арГПП-1. Семаглутид (Оземпик®) продемонстрировал преимущество не только в плане снижения HbA^ относительно общего исходного среднего значения, но и уменьшения массы тела (р<00001; р=0,0029) [45, 47].
Особый интерес вызывает прямое сравнение 2 современных длительно действующих арГПП-1 (SUSTAIN 7), вновь закончившееся уверенной победой семаглутида (Оземпик®) над дулаглутидом. Наряду с более мощным антигипергликемическим эффектом было продемонстрировано более выраженное снижение массы тела при использовании обеих доз семаглутида по сравнению с максимальной дозой дулаглутида. Так, среднее количество потерянных килограммов в группе больных, получавших семаглутид в дозе 0,5 мг, составило 4,6 кг против 3 кг в группе дулаглутида 1,5 мг, а те пациенты, которые получали семаглутид 1,0 мг, потеряли в среднем 6,5 кг (p<0,0001). Таким образом, по данным программы SUSTAIN, семаглутид в средних и высоких дозах превосходил все группы сравнения в улучшении гликемического контроля и снижении массы тела. Это позволило значительно бо'л ьшему количеству пациентов с СД2 достичь целевых значений HbA1c и снизить массу тела. 66% (на средней дозе) и 74% (на дозе 1 мг) пациентов в группе семаглутида достигли комбинированной конечной точки (HbA^ <7,0% без тяжелой гипогликемии и увеличения массы тела).
Механизмы снижения уровня глюкозы в плазме крови при терапии арГПП-1 представляются весьма понятными, в то время как процессы, лежащие в основе снижения массы тела, напротив, до конца не изучены. Дополнительный вопрос вызывает тот факт, что некоторые глутиды имеют особенно слабое влияние на массу тела (например, албиглутид), тогда как другие молекулы демонстрируют более выраженный результат (например, семаглутид), даже если их глюкозоснижающая эффективность схожа [36]. Однако четкого ответа на этот вопрос пока нет.
Ранее большая роль отводилась побочным эффектам, таким как тошнота или рвота. Однако проведенные метаанализы показали их минимальный вклад в процесс похудения, хотя снижение массы тела в целом более выражено у пациентов с диагностированными диспептическими явлениями, возможно, за счет модуляции пищевого поведения [35, 44]. Текущие данные о центральном действии арГПП-1 представлены преимущественно исследованиями на животных с использованием таких современных методик, как гибридизации in situ, иммуногистохимия, электронная микроскопия флюоресцентной метки. В результате этого сформулировали концепцию о том, что снижение массы тела опосредовано прежде всего воздействием на центральную нервную систему с активацией областей мозга, участвующих в контроле аппетита и системы вознаграждения, что приводит к снижению тяги к еде, особенно жирной и высококалорийной. Действительно, ГПП-1 - одна из немногочисленных анорексигенных молекул, действие которой
подобно эффекту а-меланоцитостимулирующего гормона, пептида YY 3-36 и противоположно воздействию таких орек-сигенных субстанций, как грелин, нейропептид Y. Проникая через гематоэнцефалический барьер и воздействуя на гипота-ламические ядра, ГПП-1 способствует быстрому наступлению чувства насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи и, как следствие, снижению массы тела [35].
Ряд исследований показал влияние ГПП-1 на термогенез и энергетический гомеостаз [48]. В частности, в отличие от некоторых недавних находок на грызунах, исследования на людях не выявили снижения расхода энергии, которое обычно сопровождает снижение массы тела, на фоне лечения сема-глутидом (Оземпик®), проиллюстрировав один из важных механизмов поддержания массы тела [36]. Дополнительный нейротропный плейотропизм заключается в снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера, уменьшении церебрального отека, нейротоксичности, повышении регенерации нейронов, синаптической пластичности, влиянии на агрегацию амилоидного ß-пептида и дофамина [49]. Нельзя недооценивать и такой эффект арГПП-1, как «периферический тормоз» или замедление скорости опорожнения желудка, обусловленное стимуляцией специфических рецепторов головного мозга с последующей активацией парасимпатических нервов [50]. В то же время некоторые эксперты считают, что роль задержки опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе в снижении массы тела остается дискутабельной, поскольку, во-первых, более характерна для короткодействующих молекул, таких как экзенатид или ликсисенатид, и, во-вторых, подвержена быстрой тахифилаксии при продолжительной стимуляции ГПП-1 рецептора [35, 44, 51]. Основные эффекты и факторы, посредством которых реализуется снижение массы тела, приведены в таблице на примере лираглутида и семаглутида.
Представляется важным, что семаглутид (Оземпик®) позволяет не только уменьшить общее количество жировых накоплений, но и редуцировать висцеральное представительство жировой ткани. Эпикардиальная жировая ткань - это стратегическое депо висцерального жира сердца, экспрес-сирующее рецепторы ГПП-1, которое считают изменяемым кардиометаболическим фактором риска и терапевтической целью. В недавнем исследовании, включившем 80 пациентов с СД2 и избыточной массой тела, было показано, что еженедельное введение арГПП-1 семаглутида или дулаглутида вызывает быстрое (в течение 12 нед), существенное (20%) и дозозависимое уменьшение толщины эпикардиального жира без статистической значимости различий между группами [52]. В то же время больший эффект семаглутида (Оземпик®) в отношении редукции индекса массы тела, документированный в SUSTAIN в сравнении с другими представителями арГПП-1, позволяет предположить его аналогичное влияние и на эпи-кардиальный жир при пролонгации наблюдения.
Положительный эффект семаглутида на массу тела пациента с СД2 приводит к множеству других благоприятных метаболических и гемодинамических изменений. В частности, уменьшение воспаления может быть автономным, независимым эффектом арГПП-1, связанным с улучшением контроля глюкозы и/или уменьшением количества жировой ткани наряду с депрессией представительства ассоциированных с ней инфильтрирующих макрофагов - генераторов хронического провоспалительного
статуса. С другой стороны, секреция ГПП-1 в L-клетках слизистой кишечника отрицательно регулируется провоспалитель-ными стимулами [16, 53].
Большинство исследователей считают, что именно снижение массы тела лежит в основе улучшения показателей липидного спектра на фоне лечения семаглутидом (Оземпик®) -представителем арГПП-1. Энтероциты - основной тип клеток, ответственный за синтез и секрецию хиломикронов, который не экспрессирует рецепторы к ГПП-1. Следовательно, эффект снижения глутидами циркулирующих уровней триглицеридов и апоВ после приема пищи как у здоровых людей, так и у страдающих СД, который поддерживается постоянным агонизмом к ГПП-1, скорее всего, косвенный. На сегодняшний день не выявлены посредники, передающие ГПП-1-зависимые сигналы для снижения синтеза хиломикронов в кишечнике [36, 53].
Наряду с благоприятным влиянием Оземпик® у пациентов с СД2 на липидную патогенетическую ось атеросклероза задокументированы его множественные другие антиатеросклероти-ческие эффекты, в частности прямое вазодилатирующее действие, способность ингибировать стимулированный конечными продуктами гликирования апоптоз эндотелиоцитов, уменьшать количество молекул сосудистой адгезии, снижать тромботи-ческий статус, увеличивать выработку NO, ограничивать зону экспериментально инфаркта миокарда [36]. Все описанные характеристики послужили патогенетическими предпосылками для инициации и успешного завершения двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования SUSTAIN 6, в котором было получено 26% снижение риска первичной конечной точки - 3P-MACE (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистого события) на фоне 2-летнего лечения семаглутидом (Оземпик®) в виде инъекции 0,5 или 1 мг в сравнении с группой стандартной сахароснижающей терапии (относительный риск 0,74; 95% доверительный интервал 0,58-0,95), что позволило Американскому управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) ратифицировать в январе 2020 г. новое показание - снижение риска развития больших сердечнососудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), таких как нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт или смерть от ССЗ у взрослых с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению ССЗ. Аналогичная формулировка вошла в инструкцию к семаглу-тиду и в Российской Федерации. Исходя из нее назначение лекарственного препарата может рассматриваться независимо от исходного уровня HbA1c или индивидуальной гликемиче-ской цели [54]. Такое снижение сердечно-сосудистых рисков считают на настоящий момент максимальным среди всех саха-роснижающих средств с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами [55]. Интересно, что сопоставимое по срокам расхождение кривых регистрировали в исследованиях со статинами - признанными универсальными агентами в борьбе с ССЗ, ассоциированными с атеросклерозом, независимо от уровня профилактики - первичной или вторичной.
Важно подчеркнуть, что способ коррекции хронического низкоэнергетического воспаления как универсального основополагающего компонента атеросклероза, в отличие от других перечисленных факторов риска, в настоящее время не опреде-
лен. Применение канакинумаба - ингибитора интерлейкина-1в, изученного у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в исследовании CANTOS, несмотря на положительный результат, не было одобрено FDA, учитывая отсутствие влияния на смертность и высокую стоимость. Другой препарат - колхицин (LoDoCo 2, COLCOT) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца ассоциировался со снижением частоты ишемических осложнений и потребности в реваскуляриза-ции, однако пока не получил соответствующего показания в инструкции [56, 57]. Можно предположить, что применение арГПП-1, в частности семаглутида (Оземпик®), закроет эту патогенетическую брешь у пациентов с СД2 и высоким или очень высоким кардиоваскулярным риском, позволив избежать полипрагмазии, что дополнительно актуализирует необходимость исследований кардиопротективных эффектов препаратов этого класса у пациентов без СД2.
Нежелательные эффекты семаглутида (Оземпик®)
Наиболее частыми побочными эффектами во время клинических исследований SUSTAIN стали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты и диареи, однако они имели легкую или умеренную степень тяжести. Поскольку эти симптомы могут возникать у голодных людей, они, вероятно, не связаны с воздействием арГПП-1 на желудочно-кишечные функции (например, замедление опорожнения желудка), а обусловлены прямым взаимодействием с рецепторами центральной нервной системы, вероятнее всего, ствола головного мозга. У большинства пациентов это были короткие, самоограничивающиеся эпизоды, которые прекращались спонтанно, даже при продолжении лечения. Момент их наступления, вероятно, связан со временем, характеризующимся максимальной концентрацией лекарства в плазме крови - в течение нескольких часов или дней после каждой инъекции [36].
Частота нежелательных явлений в группах семаглутида (Оземпик®) сопоставима с группами эксенатида и лираглутида (Виктоза) [39, 43, 46]. Было замечено, что чаще всего они появлялись в первые месяцы терапии, а также при увеличении дозы, что подтверждается данными исследования SUSTAIN 3, в котором проявления со стороны желудочно-кишечного тракта со временем уменьшались в обеих группах лечения [39]. Это, возможно, связано с приобретением верных пищевых привычек, уменьшением приема жирной, жареной пищи, уменьшением порций блюд. Косвенным подтверждением этой гипотезы служат исследования, продемонстрировавшие, что у пациентов с СД2 и разной культурой питания регистрировали различную частоту тошноты, рвоты и диареи - у японцев эти нежелательные явления отмечались реже, чем у европейцев, предпочитающих богатые жирами мясные продукты [36, 58].
Для снижения риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта необходима постепенная титрация дозы семаглутида (Оземпик®). Лечение начинают с дозы 0,25 мг подкожно 1 раз в неделю в течение минимум 4 нед с последующим увеличением дозы до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после 4 нед применения семаглутида в режиме 0,5 мг 1 раз в неделю дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю [47, 59].
Заключение
Лучший путь предсказать будущее - это создать его.
П. Друкер
Давно известно, что глюкозоцентрическая концепция терапии СД2 не реализуется при уменьшении вероятности развития ССЗ и их осложнений. В связи с этим до недавнего времени профилактикой микрососудистых осложнений занимались эндокринологи, а определением прогноза макроангиопатий -кардиологи и терапевты. Это послужило основанием для разработки принципиально новой стратегии противодиабети-ческой терапии, обеспечивающей практическое применение концепции кардиодиабетологии благодаря снижению числа сердечно-сосудистых катастроф и модификации ключевых
факторов сердечно-сосудистого риска: ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии, тромбогенного потенциала и провоспалительного статуса.
Согласно результатам исследования SUSTAIN 6, применение семаглутида (Оземпик®) для подкожного введения 1 раз в неделю у больных СД2 с наличием ССЗ и/или факторов риска обеспечивает не только значительное снижение HbA1c, но и уменьшение риска развития больших сердечно-сосудистых событий с максимальной эффективностью и безопасностью. Это позволяет считать арГПП-1 препаратами выбора не только для эндокринологов, но и для кардиологов, которые наиболее часто встречаются с указанной категорией коморбидных пациентов, а снижение избыточной массы тела у больных СД2 - фактор дополнительной аргументации для врача и пациента, чтобы инициировать эту терапию.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Aleksander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема», Москва, Российская Федерация E-mail: endocrine.nmo@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Цыганкова Оксана Васильевна (Oksana V. Tsygankova) - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, старший научный сотрудник НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: oksana_c.nsk@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0207-7063
ЛИТЕРАТУРА
1. Williams R., Colagiuri S., Chan J. et al. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels, Belgium: 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org (дата обращения: 26.04.2021)
2. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4-13. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. T. 19, № 2. С. 104-112. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17
4. Аметов А .С., Пуговкина Я.В., Вовк П.С. Инсулинотерапия -история успеха длиной в век. Фокус на базальный инсулин // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 26-33. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-26-33
5. Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А., Мишра О.А. Агонист глюкагоноподобного пептида-1 дулаглутид: в поисках молекулы выживания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 49-58. DOI: DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-49-58
6. Цыганкова О.В., Веретюк В.В. Фенотипические кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и промежуточной фракцией выброса: новые данные и перспективы // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26, № 4. С. 81-92. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4436
7. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Мареев В.Ю. Возможности положительной модификации кардиометаболического профиля при совместном назначении ангиотензиновых рецепторов-неприлизина ингибитора и эмпаглифлозина у коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. 2020. Т. 60, № 5. С. 146-152. DOI: https://doi.org/10.18087/ cardio.2020.5.n840
8. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Информационный бюллетень. Ожирение и избыточный вес: 2020. URL: https://www.
who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения: 26.04.2021)
9. Шальнова С.А., Драпкина О.М. Значение исследования ЭССЕ-РФ для развития профилактики в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020. T. 19, № 3. С. 2602. DOI: https://doi. org/10.15829/1728-8800-2020-2602
10. Bhupathiraju S.N., Hu F.B. Epidemiology of obesity and diabetes and their cardiovascular complications // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 11. P. 1723-1735. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.3068258
11. Wadden T.A. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the look AHEAD study // Obesity. 2014. Vol. 22, N 1. P. 5-13.
12. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Ожирение и сахарный диабет 2 типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 4. С. 270-278. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8726
13. Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г., Дедов И.И. Сахарный диабет в условиях вирусной пандемии COVID-19: особенности течения и лечения // Сахарный диабет. 2020. Т. 23, № 2. С. 132-139. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12418
14. Holman N., Knighton P., Kar P. et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8, N 10. P. 823-833. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(20)30271-0
15. Smati S. et al. Relationship between obesity and severe COVID-19 outcomes in patients with type 2 diabetes: results from the CORONADO study // Diabetes Obes. Metab. 2021. Vol. 23, N 2. P. 391-403.
16. Kusminski C.M., Bickel P.E., Scherer P.E. Targeting adipose tissue in the treatment of obesity-associated diabetes // Nat. Rev. Drug Discov. 2016. Vol. 15, N 9. P. 639-660. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2016.75
17. Smekal A., Vaclavik J. Adipokines and cardiovascular disease: a comprehensive review // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2017. Vol. 161, N 1. P. 31-40. DOI: https://doi.org/10.5507/ bp.2017.002
18. Lau W.B., Ohashi K., Wang Y. et al. Role of adlpoklnes In cardiovascular disease // Circ. J. 2017. Vol. 81, N 7. P. 920-928. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-0458
19. Ruscica M., Baragetti A., Catapano A.L., Norata G.D. Translating the biology of adipokines in atherosclerosis and cardiovascular diseases: gaps and open questions // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017. Vol. 27, N 5. P. 379-395. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.12.005
20. Jaganathan R., Ravindran R., Dhanasekaran S. Emerging role of adipocytokines in type 2 diabetes as mediators of insulin resistance and cardiovascular disease // Can. J. Diabetes. 2018. Vol. 42, N 4. P. 446-456. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2017.10.040
21. Norata G.D., Tavori H., Pirillo A. et al. Biology of proprotein convertase subtilisin kexin 9: beyond low-density lipoprotein cholesterol lowering // Cardiovasc. Res. 2016. Vol. 112, N 1. P. 429-442. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvw194
22. Shi J., Fan J., Su Q., Yang Z. Cytokines and abnormal glucose and lipid metabolism // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 703. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00703
23. Fang H., Judd R.L. Adiponectin regulation and function // Compr. Physiol. 2018. Vol. 8, N 3. P. 1031-1063. DOI: https://doi.org/10.1002/ cphy.c170046
24. Побожева И.А., Пантелеева А.А., Полякова Е.А. и др. Оментин-1 подкожной жировой ткани при ишемической болезни сердца // Медицинская генетика. 2020. Т. 19, № 11. С. 21-30. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.11.21-30
25. Драганова А.С., Полякова Е.А., Колодина Д.А. и др. Концентрация оментина-1 в сыворотке крови у больных ишемической болезнью сердца // Трансляционная медицина. 2019. T. 6, № 6. C. 5-13. https://doi. org/10.18705/2311-4495-2019-6-6-5-13
26. Аметов А.С., Пьяных О.П., Голодников И.И. Избранные лекции XVIII Всемирного конгресса по инсулинорезистентности «Диабет и сердечно-сосудистые заболевания» // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 8-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-8-13
27. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА» // Ожирение и метаболизм. 2018. Т. 15, № 4. С. 48-58. DOI: https://doi.org/10.14341/OMET10076
28. American Diabetes Association. Obesity management for the treatment of type 2 diabetes: standards of medical care in diabetes -2021 // Diabetes Care. 2021. Vol. 44, suppl. 1. P. S 100-S 110. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S 008
29. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 1. P. 1-212.
30. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Аметов А.С. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 70-78. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9841
31. Chung W.K., Erion K., Florez J.C. et al. Precision medicine in diabetes: a consensus report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, N 7. P. 1617-1635. DOI: https://doi.org/10.2337/ dci20-0022
32. Scheen A.J., Paquot N. Management of patients with type 2 diabetes at cardiovascular and renal risk: ESC versus ADA-EASD [Traitement des patients diabétiques de type 2 à risque cardio-rénal: ESC versus ADA-EASD] // Rev. Med. Suisse. 2020. Vol. 16, N 703. P. 1478-1482.
33. Marx N., Davies M.J., Grant P.J. et al. Guideline recommendations and the positioning of newer drugs in type 2 diabetes care // Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. Vol. 9, N 1. P. 46-52. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(20)30343-0
34. Schernthaner G., Shehadeh N., Ametov A.S. et al. Worldwide inertia to the use of cardiorenal protective glucose-lowering drugs (SGLT2i and GLP-1 RA) in high-risk patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19, N 1. P. 185. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01154-w
35. Ahrén B., Atkin S.L., Charpentier G. et al. Semaglutide induces weight loss in subjects with type 2 diabetes regardless of baseline BMI or gastrointestinal adverse events in the SUSTAIN 1 to 5 trials // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 9. P. 2210-2219. DOI: https://doi. org/10.1111/dom.13353
36. Nauck M.A., Quast D.R., Weferset J. et al. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art // Mol. Metab. 2021. Vol. 46. Article ID 101102. DOI: https://doi.org/10.1016/j. molmet.2020.101102
37. Sorli C., Harashlma S.I., Tsoukas G.M. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5, N 4. P. 251-260. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(17)30013-X
38. Ahren B., Masmiquel L., Kumar H. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomized trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5, N 5. P. 341-354. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(17)30092-X
39. Ahmann A.J., Capehorn M., Charpentier G. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 2. P. 258-266. DOI: https://doi. org/10.2337/dc17-0417
40. Aroda V.R., Bain S.C., Cariou B. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5, N 5. P. 355-366. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(17)30085-2
41. Rodbard H.W., Lingvay I., Reed J. et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 6. P. 2291-2301. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-00070
42. Marso S., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, N 19. P. 1834-1844. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1607141
43. Pratley R.E., Aroda V.R., Lingvay I. et al. SUSTAIN 7 investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 4. P. 275-286. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(18)30024-X
44. Lingvay I., Catarig A.M., Frias J.P. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 11. P. 834-844. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30311-0
45. Zinman B., Bhosekar V., Busch R. et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 5. P. 356-367. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30066-X
46. Capehorn M.S., Catarig A.-M., Furbergb J.K. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10) // Diabetes Metab. 2020. Vol. 46, N 2. P. 100-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2019.101117
47. Демидова Т.Ю., Измайлова М.Я., Лобанова К.Г. Инновационные сахароснижающие технологии в руках терапевта // Терапия. 2020. № 8: 64-73. DOI: https://doi.org/10.18565/therapy.2020.8.64-73
48. Булгакова С.В., Романчук Е.П., Тренева Е.В. Глюкагоноподобный пептид 1, головной мозг, нейродегенеративные заболевания: современный взгляд // Бюллетень науки и практики 2020. Т. 6, № 4. С. 153172. DOI: https://doi.org/10.33619/2414-2948/53/19
49. Zhang L., Zhang L., Li L., Hölscher C. Semaglutide is neuroprotective and reduces asynuclein levels in the chronic MPTP mouse model of Parkinson's disease // J. Parkinsons Dis. 2019. Vol. 9, N 1. P. 157-171. DOI: https://doi.org/10.3233/JPD-181503
50. Peter R., Bain S.C. Safety of injectable semaglutide for type 2 diabetes // Expert Opin. Drug Saf. 2020. Vol. 19, N 7. P. 785-798. DOI: https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1772230
51. Secher A., Vrang N., Bjerre Knudsen L. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 10. P. 4473-4488. DOI: https://doi.org/10.1172/ JCI7527651
52. Iacobellis G., Villasante Fricke A.C. Effects of semaglutide versus dulaglutide on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity // J. Endocr. Soc. 2020. Vol. 4, N 4. P. 1-9. DOI: https://doi. org/10.1210/jendso/bvz042
53. Кобалава Ж.Д., Кохан Е. В. Семаглутид в терапии сахарного диабета 2-го типа: доказательная база, кардиопротек-тивные механизмы и клинические рекомендации // Кардиология. 2020. Т. 60, № 9. С. 122-133. DOI: https://doi.org/10.18087/ cardio.2020.9.n1274
54. American Diabetes Association. ADA standards of diabetes care 2021 // J. Clin. Appl. Res. Educ. 2021. Vol. 44, N 1. P. S 21-S 226.
55. Карпов Ю.А., Старостина Е.Г. Семаглутид (Оземпик) с точки зрения эндокринолога и кардиолога: возможности аналогов глюка-гоноподобного пептида-1 далеко не исчерпаны // Новости кардиологии. 2019. № 4. DOI: https://doi.org/10.24411/2076-4189-2019-12170
REFERENCES
56. Nidorf S.M. et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 19. P. 1838-1847.
57. Tardif J.-C. et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, N 26. P. 24972505.
58. Miyagawa J. et al. Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide and superior to placebo in Japanese patients with type 2 diabetes: a 26-week randomized phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 10. P. 974-983. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12534
59. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 25.04.2021)
1. Williams R., Colagiuri S., Chan J., et al. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels, Belgium: 2019. URL: URL: https://www.diabetesatlas.org (date of access April 26, 2021)
2. Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., et al. Diabetes epidemiology in Russia: what has changed over the decade? Terapevtich-eskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2019; 91 (10): 4-13. DOI: https://doi.or g/10.26442/00403660.2019.10.000364 (in Russian)
3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (2): 104-12. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17 (in Russian)
4. Ametov A.S., Pugovkina Ya.V., Vovk P.S. Insulin therapy is a century-long success story. Focus on basal insulin. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (1): 26-33. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-26-33 (in Russian)
5. Ametov A.S., Nevol'nikova A.O., Tertychnaya E.A., Mishra O.A. Dulaglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist: in the search for survival molecule. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 49-58. DOI: DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-49-58 (in Russian)
6. Tsygankova O.V., Veretyuk V.V. Phenotypic clusters in heart failure with preserved and mid-range ejection fraction: new data and perspectives. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2021; 26 (4): 81-92. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4436 (in Russian)
7. Tsygankova O.V., Veretyuk V.V., Mareev V. Yu. Modification of the of the cardiometabolic profile using combined therapy of the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor and empagliflozin in comorbid patients with Chronic Heart Failure and type 2 Diabetes Mellitus. Kardiologiya [Cardiology]. 2020; 60 (5): 146-52. DOI: https://doi.org/10.18087/ cardio.2020.5.n840 (in Russian)
8. World Health Organization (WHO). Newsletter. Obesity and overweight: 2020. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (date of access April 26, 2021) (in Russian)
9. Shalnova S.A., Drapkina O.M. Contribution of the ESSE-RF study to preventive healthcare in Russia. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilak-tika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2020; 19 (3): 2602. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2602 (in Russian)
10. Bhupathiraju S.N., Hu F.B. Epidemiology of obesity and diabetes and their cardiovascular complications. Circ Res. 2016; 118 (11): 1723-35. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.3068258
11. Wadden T.A. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the look AHEAD study. Obesity. 2014; 22 (1): 5-13.
12. Galstyan G.R., Shestakova E.A., Sklyanik I.A. Obesity and type 2 diabetes: can we find a compromised treatment solution? Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2017;20(4):270-278. DOI: https://doi.org/10.14341/ DM8726 (in Russian)
13. Shestakova M.V., Mokrysheva N.G., Dedov I.I. Course and treatment of diabetes mellitus in the context of COVID-19. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2020; 23 (2): 132-9. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12418 (in Russian)
14. Holman N., Knighton P., Kar P., et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endo-crinol. 2020; 8 (10): 823-33. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(20)30271-0
15. Smati S., et al. Relationship between obesity and severe COVID-19 outcomes in patients with type 2 diabetes: results from the CORONADO study. Diabetes Obes Metab. 2021; 23 (2): 391-403.
16. Kusminski C.M., Bickel P.E., Scherer P.E. Targeting adipose tissue in the treatment of obesity-associated diabetes. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15 (9): 639-60. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2016.75
17. Smekal A., Vaclavik J. Adipokines and cardiovascular disease: a comprehensive review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2017; 161 (1): 31-40. DOI: https://doi.org/10.5507/bp.2017.002
18. Lau W.B., Ohashi K., Wang Y., et al. Role of adipokines in cardiovascular disease. Circ J. 2017; 81 (7): 920-8. DOI: https://doi.org/10.1253/ circj.CJ-17-0458
19. Ruscica M., Baragetti A., Catapano A.L., Norata G.D. Translating the biology of adipokines in atherosclerosis and cardiovascular diseases: gaps and open questions. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017; 27 (5): 379-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.12.005
20. Jaganathan R., Ravindran R., Dhanasekaran S. Emerging role of adi-pocytokines in type 2 diabetes as mediators of insulin resistance and cardiovascular disease. Can J Diabetes. 2018; 42 (4): 446-56. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jcjd.2017.10.040
21. Norata G.D., Tavori H., Pirillo A., et al. Biology of proprotein con-vertase subtilisin kexin 9: beyond low-density lipoprotein cholesterol lowering. Cardiovasc Res. 2016; 112 (1): 429-42. DOI: https://doi. org/10.1093/cvr/cvw194
22. Shi J., Fan J., Su Q., Yang Z. Cytokines and abnormal glucose and lipid metabolism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 703. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00703
23. Fang H., Judd R.L. Adiponectin regulation and function. Compr Physiol. 2018; 8 (3): 1031-63. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy.c170046
24. Pobozheva I.A., Panteleeva A.A., Polyakova E.A., et al. Subcutaneous adipose tissue omentin-1 in coronary artery disease patients. Meditsins-kaya genetika [Medical Genetics]. 2020; 19 (11): 21-30. DOI: https://doi. org/10.25557/2073-7998.2020.11.21-30 (in Russian)
25. Draganova A.S., Polyakova E.A., Kolodina D.A., et al. Concentration omentin-1 in the serum of patients with coronary heart disease. Transly-atsionnaya meditsina [Translational Medicine]. 2019; 6 (6): 5-13. DOI: https://doi.org/10.18705/2311-4495-2019-6-6-5-13 (in Russian)
26. Ametov A.S., Pyanykh O.P., Golodnikov I.I. Selected lectures from the XVIII World Congress Insulin Resistance «Diabetes & Cardiovascular Disease». Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (1): 8-13. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-8-13 (in Russian)
27. Dedov I.I., Romantsova T.I., Shestakova M.V. Rational approach to patients treatment with type 2 diabetes and obesity: results of the All-Russian observational program «AURORA». Ozhirenie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2018; 15 (4): 48-58. DOI: https://doi.org/10.14341/ OMET10076 (in Russian)
28. American Diabetes Association. Obesity management for the treatment of type 2 diabetes: standards of medical care in diabetes - 2021. Diabetes Care. 2021; 44 (suppl 1): S 100-10. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S 008
29. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu., Vikulova O.K., et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu. 9th edition. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22 (S 1): 1-112. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S 1 (in Russian)
30. Tsygankova O.V., Veretyuk V.V., Ametov A.S. Incretins today: multiple effects and therapeutic potential. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22 (1): 70-8. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9841 (in Russian)
31. Chung W.K., Erion K., Florez J.C., et al. Precision medicine In diabetes: a consensus report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020; 43 (7): 1617-35. DOI: https://doi.org/10.2337/dci20-0022
32. Scheen A.J., Paquot N. Management of patients with type 2 diabetes at cardiovascular and renal risk: ESC versus ADA-EASD [Traitement des patients diabétiques de type 2 à risque cardio-rénal: ESC versus ADA-EASD]. Rev Med Suisse. 2020; 16 (703): 1478-82.
33. Marx N., Davies M.J., Grant P.J., et al. Guideline recommendations and the positioning of newer drugs in type 2 diabetes care. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9 (1): 46-52. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(20)30343-0
34. Schernthaner G., Shehadeh N., Ametov A.S., et al. Worldwide inertia to the use of cardiorenal protective glucose-lowering drugs (SGLT2i and GLP-1 RA) in high-risk patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19 (1): 185. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01154-w
35. Ahrén B., Atkin S.L., Charpentier G., et al. Semaglutide induces weight loss in subjects with type 2 diabetes regardless of baseline BMI or gastrointestinal adverse events in the SUSTAIN 1 to 5 trials. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (9): 2210-9. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13353
36. Nauck M.A., Quast D.R., Weferset J., et al. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Mol Metab. 2021; 46: 101102. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102
37. Sorli C., Harashima S.I., Tsoukas G.M., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (4): 251-60. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(17)30013-X
38. Ahren B., Masmiquel L., Kumar H., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (5): 341-54. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(17)30092-X
39. Ahmann A.J., Capehorn M., Charpentier G., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care. 2018; 41 (2): 258-66. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-0417
40. Aroda V.R., Bain S.C., Cariou B., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (5): 355-66. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(17)30085-2
41. Rodbard H.W., Lingvay I., Reed J., et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (6): 2291-301. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2018-00070
42. Marso S., Bain S.C., Consoli A., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1834-44. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141
43. Pratley R.E., Aroda V.R., Lingvay I., et al. SUSTAIN 7 investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (4): 275-86. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(18)30024-X
44. Lingvay I., Catarlg A.M., Frlas J.P., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus dally canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (11): 83444. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30311-0
45. Zinman B., Bhosekar V., Busch R., et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (5): 356-67. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30066-X
46. Capehorn M.S., Catarig A.-M., Furbergb J.K., et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2020; 46 (2): 100-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.diabet.2019.101117
47. Demidova T. Yu., Izmailova M. Ya., Lobanova K.G. Innovative hypoglycemic technologies in the practice of general physician. Terapiya [Therapy]. 2020; (8): 64-73. DOI: https://doi.org/10.18565/therapy.2020.8.64-73 (in Russian)
48. Bulgakova S., Romanchuk N., Treneva, E. Glucagon-like peptide 1, brain, neurodegenerative diseases: a modern view. Byulleten' nauki i praktiki [Bulletin of Science and Practice]. 2020; 6 (4): 153-72. DOI: https://doi.org/10.33619/2414-2948/53/19 (in Russian)
49. Zhang L., Zhang L., Li L., Hölscher C. Semaglutide is neuroprotective and reduces asynuclein levels in the chronic MPTP mouse model of Parkinson's disease. J Parkinsons Dis. 2019; 9 (1): 157-71. DOI: https://doi. org/10.3233/JPD-181503
50. Peter R., Bain S.C. Safety of injectable semaglutide for type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf. 2020; 19 (7): 785-98. DOI: https://doi.org/1 0.1080/14740338.2020.1772230
51. Secher A., Vrang N., Bjerre Knudsen L. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J Clin Invest. 2014; 124 (10): 4473-88. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI7527651
52. Iacobellis G., Villasante Fricke A.C. Effects of semaglutide versus dulaglutide on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity. J Endocr Soc. 2020; 4 (4): 1-9. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvz042
53. Kobalava Zh.D., Kokhan E.V. Semaglutide for the management of type 2 diabetes: clinical evidence, cardioprotective effects, and guidelines. Kardiologiya [Cardiology]. 2020; 60 (9): 122-33. DOI: https://doi. org/10.18087/cardio.2020.9.n1274 (in Russian)
54. American Diabetes Association. ADA standards of diabetes care 2021. J Clin Appl Res Educ. 2021; 44 (1): S 21-226.
55. Karpov Yu.A., Starostina E.G. Semaglutide (Ozempic) from the Point of View of Endocrinologist and Cardiologist: the Possibilities of Glucagon-like Peptide-1 Analogues are far from Exhausted. Novosti kardiologii [News of Cardiology]. 2019; (4). DOI: https://doi.org/10.24411/2076-4189-2019-12170 (in Russian)
56. Nidorf S.M., et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1838-47.
57. Tardif J.-C., et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019; 381 (26): 2497-505.
58. Miyagawa J., et al. Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide and superior to placebo in Japanese patients with type 2 diabetes: a 26-week randomized phase III study. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (10): 974-83. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12534
59. State Register of Medicinal Products [Electronic resource]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru (date of access April 25, 2021) (in Russian)
