CC BY
1242DOI: 10.24411/2076-4189-2019-12170 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ
Семаглутид (Оземпик) с точки зрения эндокринолога и кардиолога: возможности аналогов глюкагоноподобного пептида-1 далеко не исчерпаны
Ю.А. Карпов, Е.Г. Старостина
В статье обсуждаются возможности одного из представителей нового класса сахароснижающих препаратов (агони-сты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1) семаглутида (Оземпик) в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, его роль в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов. Проводится подробное сравнение доказательной базы семаглутида (клиническая программа SUSTAIN) с другими представителями этого класса лекарств, разбираются основания для регистрации нового показания к применению семаглутида с целью снижения сердечно-сосудистого риска и для его приоритетного назначения в качестве препарата стартовой терапии больным сахарным диабетом 2-го типа с очень высоким сердечно-сосудистым риском, обозначенного в новых европейских рекомендациях.
Ключевые слова: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, семаглутид, сахарный диабет, сердечно-сосудистая безопасность.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 различаются между собой
Представители одного из новых классов сахароснижающих препаратов - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) - уже хорошо известны не только эндокринологам, но и кардиологам благодаря их высокой сахароснижающей активности в сочетании с низким риском гипогликемий, положительному влиянию на массу тела (МТ), а главное - на сердечно-сосудистые конечные точки. До настоящего времени были разрешены к применению для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) 5 активных действующих веществ этой группы: эксе-натид/эксенатид продленного действия, ликсисенатид, лираглутид 1,8 мг, дулаглутид, албиглутид (последний в России не зарегистрирован и в данной публикации не рассматривается); кроме того, лираглутид 3,0 мг разрешен к применению для лечения ожирения. В соответствующих проспективных рандомизированных двойных слепых пла-цебоконтролируемых исследованиях было установлено, что, несмотря на определенные общие закономерности в
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Елена Георгиевна Старостина - докт. мед. наук, профессор кафедры эндокринологии ФУВ ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского". Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, [email protected]
действии этих препаратов на сердечно-сосудистую систему у больных СД2, выраженность указанного эффекта различных арГПП-1 неодинакова и, по-видимому, варьирует от отсутствия влияния на главную комбинированную сердечно-сосудистую конечную точку (MACE (major adverse cardiovascular events - основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события): сердечно-сосудистая смертность, несмертельные инфаркты миокарда (ИМ) и несмертельные инсульты) до значимого снижения ее частоты; эти препараты также по-разному влияют на общую смертность и другие сердечно-сосудистые исходы (табл. 1).
В связи с указанными различиями существующих арГПП-1 необходимо тщательно анализировать каждый новый препарат этого класса, появляющийся в арсенале врача. В 2020 г. таким препаратом в России стал семаглутид (Оземпик, Ново Нордиск), зарегистрированный в нашей стране в 2019 г.
Семаглутид: особенности фармакологии
Семаглутид относится к аналогам нативного человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и обладает высокой (94%) степенью структурной гомологии к нему. Для увеличения длительности действия препарата и возможности его введения 1 раз в неделю в молекуле семаглутида были произведены следующие модификации:
1) замещение аминокислоты в положении 8 (аланина на а-аминоизомасляную кислоту) - это препятствует разрушению пептида ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4);
Таблица 1. Сравнение зарегистрированных в России арГПП-1 по действию на сердечно-сосудистые конечные точки (отношение рисков (95% доверительный интервал))
Конечные точки Исследование (препарат)
LEADER (лираглутид) EXSCEL (эксенатид 1 раз в неделю) ELIXA (ликсисенатид) REWIND (дулаглутид)
Главная сердечно-сосудистая конечная точка 0,87 (0,78-0,97) 0,91 (0,83-1,00) 1,02 (0,89-1,17) 0,88 (0,79-0,99)
Р 0,01 НЗ НЗ 0,026
Сердечно-сосудистая смертность 0,78 (0,66-0,93) 0,88 (0,76-1,02) 0,98 (0,78-1,22) 0,91 (0,78-1,06)
Р 0,007 НЗ НЗ НЗ
Инфаркт миокарда 0,86 (0,73-1,00) 0,97 (0,85-1,10) 1,03 (0,87-1,22) 0,96 (0,79-1,16)
Р 0,046 НЗ НЗ НЗ
Инсульт 0,86 (0,71-1,06) 0,85 (0,70-1,03) 1,12 (0,79-1,58) 0,76 (0,61-0,95)
Р НЗ НЗ НЗ 0,017
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 0,87 (0,73-1,05) 0,94 (0,78-1,13) 0,96 (0,75-1,23) -
Р НЗ НЗ НЗ
Общая смертность 0,85 (0,74-0,97) 0,86 (0,77-0,97) 0,94 (0,78-1,13) 0,90 (0,80-1,01)
Р 0,02 НЗ* НЗ НЗ
Ампутации нижних конечностей 0,65 (0,45-0,95) НД НД НД
Р 0,028
* Несмотря на формальное наличие статистической значимости, исследователи не признали ее таковой из-за особенностей иерархического подхода к статистическому анализу в данной работе. Обозначения: НД - нет данных, НЗ - различия статистически незначимы.
2) ацилирование лизина в основной части пептида и прикрепление С18-жирной кислоты в положении 26 - для обеспечения сильного и специфического связывания с альбумином;
3) замещение аминокислоты в положении 34 (лизина на аргинин) - это препятствует присоединению С18-двух-основной жирной кислоты на неверном участке молекулы семаглутида.
Связывание с альбумином, которое происходит после подкожного введения семаглутида, а также высокая устойчивость к ферментной деградации лежат в основе длительного действия препарата и позволяют вводить его подкожно 1 раз в неделю: период его полужизни в организме человека составляет 165-168 ч [1, 2]. Следует подчеркнуть, что равновесные концентрации семаглутида в плазме достигаются через 1-1,5 мес применения препарата 1 раз в неделю, поэтому судить о его клинической эффективности у конкретного пациента можно не раньше чем по прошествии этого отрезка времени. Биодоступность семаглутида достаточно высокая (89%), место введения (подкожно-жировая клетчатка передней брюшной стенки, бедра или плеча) на нее не влияет; 99% всосавшегося в кровь сема-глутида связывается с альбумином плазмы. Дальнейшая судьба молекулы в организме определяется расщеплением ее пептидной основы протеазами и р-окислением боковой цепи жирной кислоты. Лишь 3% поступившей дозы семаглутида выводится почками в неизмененном виде [2]. Фармакокинетика семаглутида не зависит от пола, возрас-
та, МТ, почечной и печеночной недостаточности. Взаимодействия с другими препаратами, которые связываются с альбумином, не описаны, вероятно, из-за того, что другие лекарства не связываются с теми участками молекулы альбумина, к которым может прикрепляться жирная кислота -компонент семаглутида [3].
Как и все остальные арГПП-1 на данный момент, сема-глутид (Оземпик) выпускается в виде раствора для инъекций в готовых к использованию шприц-ручках, позволяющих вводить разовые дозы 0,25; 0,5 и 1,0 мг.
Семаглутид для подкожного применения был всесторонне изучен в клинической программе SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes), состоявшей из 9 рандомизированных контролируемых исследований 3-й фазы, в которые вошло в общей сложности более 9500 больных СД2 [4-12]. В исследованиях SUSTAIN 1-5, 7 и 8 была проведена оценка эффективности и безопасности семаглутида в сравнении как с плацебо, так и с целым рядом сахароснижающих препаратов, причем и в виде монотерапии, и в составе комбинированной терапии. В исследовании SUSTAIN 9 была продемонстрирована эффективность и безопасность семаглутида при его использовании в комбинации с ингибиторами натрий-глюкозного транспортера 2-го типа (иНГТ2). В исследовании SUSTAIN 6 изучалась сердечно-сосудистая безопасность семаглутида у больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском. Ниже рассмотрены результаты этих исследований по важнейшим показателям углевод-
ного обмена, МТ и других сердечно-сосудистых факторов риска (липиды, артериальное давление (АД)) и сердечнососудистым конечным точкам в сопоставлении с соответствующими результатами применения других арГПП-1.
Влияние семаглутида на углеводный обмен Механизм действия и показания
Глюкагоноподобный пептид-1 - образующийся в L-клетках тонкой кишки инкретиновый гормон, который стимулирует секрецию инсулина и угнетает секрецию глю-кагона соответствующими клетками поджелудочной железы. Механизм сахароснижающего действия семаглутида обусловлен длительным и мощным воздействием на рецепторы ГПП-1, приводящим к активации описанных выше процессов и, как следствие, к дозозависимому снижению уровня глюкозы и гликированного гемоглобина (HbAlc) в плазме при низком риске гипогликемии [13, 14].
Помимо влияния на секрецию инсулина и глюкагона на фоне лечения семаглутидом отмечается уменьшение периферической инсулинорезистентности. Так, в объединенном, не запланированном протоколом анализе исследований SUSTAIN 1-3 было установлено, что снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) при лечении семаглутидом 0,5 мг составило 27-36%, семаглутидом 1,0 мг - 32-46%, а препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптин, эксена-тид) - 17-28%. При помощи математической модели было выявлено, что уменьшение инсулинорезистентности (на 70-80 и 34-94% в группах семаглутида 0,5 и 1,0 мг соответственно против препаратов сравнения) происходило преимущественно за счет снижения МТ [15]. Более подробно влияние семаглутида на МТ рассмотрено ниже.
Динамика показателей углеводного обмена при лечении семаглутидом
Семаглутид в инъекциях рекомендуется для лечения взрослых больных СД2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) и инсулином. Его действие на основной показатель углеводного обмена - HbA1o - отражено в табл. 2.
Кроме того, добавление инъекционного семаглутида в дозах 0,5 или 1 мг к монотерапии препаратом сульфонил-мочевины также приводит к значимо более выраженному снижению уровня HbA1o, чем добавление плацебо (-1,6; -1,5 и +0,1% соответственно; анализ подгруппы из 123 пациентов из исследования SUSTAIN 6). Схожие результаты были получены при добавлении семаглутида к комбинированному препарату инсулина (±1-2 ПСП) в сравнении с плацебо (-1,3; -1,8 и -0,4% соответственно; анализ подгруппы из 867 больных из исследования SUSTAIN 6).
В программе клинических исследований SUSTAIN доля больных СД2, у которых были достигнуты целевые значения HbA1o <7%, была значительно больше при лечении
Таблица 2. Динамика уровня HbA^ и доля больных, достигших его целевого уровня, в рандомизированных сравнительных клинических исследованиях программы SUSTAIN
Исследование (длительность) Сравниваемые препараты Снижение уровня HbA1c, % Доля больных, достигших уровня HbA1c <7%, %
SUSTAIN 1# Семаглутид 0,5 мг -1,5* 74*
(30 нед) Семаглутид 1,0 мг -1,6* 72*
Плацебо <-0,1 25
SUSTAIN 2## Семаглутид 0,5 мг -1,3* 69*
(56 нед) Семаглутид 1,0 мг -1,6* 78*
Ситаглиптин 100 мг -0,5 36
SUSTAIN 3### Семаглутид 1,0 мг -1,5* 67*
(56 нед) Эксенатид ЗВ -0,9 40
2,0 мг
SUSTAIN 4### Семаглутид 0,5 мг -1,2* 57*
(30 нед) Семаглутид 1,0 мг -1,6* 73*
Инсулин гларгин -0,8 38
SUSTAIN 54# Семаглутид 0,5 мг -1,4* 61*
(30 нед) Семаглутид 1,0 мг -1,8* 79*
Плацебо -0,1 11
SUSTAIN 65# Семаглутид 0,5 мг -1,1* НР
(104 нед) Семаглутид 1,0 мг -1,4* НР
Плацебо 0,5 мг -0,4 НР
Плацебо 1,0 мг -0,4 НР
SUSTAIN 76# Семаглутид 0,5 мг -1,5* 68*
(40 нед) Дулаглутид 0,75 мг -1,1 52
Семаглутид 1,0 мг -1,8* 79*
Дулаглутид 1,5 мг -1,4 67
SUSTAIN 86# Семаглутид 1,0 мг -1,5* 66*
(52 нед) Канаглифлозин -1,0 45
300 мг
SUSTAIN 97# Семаглутид 1,0 мг -1,5* 78,7
(30 нед) Плацебо -0,1 18,7
* Монотерапия. ** В комбинации с ранее проводимой терапией метформином и/или тиазолидиндионом. *** В комбинации с ранее проводимой терапией метформином или метформином + препарат сульфонилмочевины. 4* В комбинации с ранее проводимой терапией инсулином гларгином. 5* В комбинации только с диетотерапией или с ранее проводимой терапией 1-2 ПСП, базальным или комбинированным инсулином. 6* В комбинации с метформином. 7* В комбинации с иНГт2 или иНГТ2 + метформин ± препарат сульфонилмочевины. * Статистически значимые различия с препаратом сравнения. Обозначения: ЗВ - замедленного высвобождения, НР - не рассчитывался.
инъекционным семаглутидом, чем при лечении ситаглип-тином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), инсулином гларгином, дулаглутидом и канаглифлозином (см. табл. 2).
Сравнительный анализ сахароснижающего действия семаглутида и других новых классов сахароснижающих препаратов
Поскольку в настоящее время абсолютными лидерами среди сахароснижающих препаратов по соотношению риска и пользы, включая положительное влияние на сер-
Таблица 3. Сравнительная эффективность различных доз семаглутида и других арГПП-1, назначаемых в комбинации с 1-2 ПСП (по [16], в модификации)
Препараты класса арГПП-1 и режимы дозирования Семаглутид
0,5 мг 1 раз в неделю 1,0 мг 1 раз в неделю
Разница НЬА1с в конце лечения, % (95% ДИ)
Дулаглутид 0,75 мг 1 раз в неделю -0,37 (-0,67 ... -0,06)* -0,61 (-0,92 ... -0,31)*
Дулаглутид 1,5 мг -0,11 (-0,37-0,16) -0,35 (-0,61 ... -0,10)*
Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки -0,48 (-0,78 ... -0,13)* -0,70 (-1,01 ... -0,38)*
Эксенатид 2 мг 1 раз в неделю -0,27 (-0,51 ... -0,03)* -0,51 (-0,72 ... -0,30)*
Лираглутид 1,2 мг 1 раз в сутки -0,36 (-0,64 ... -0,07)* -0,60 (-0,87 ... -0,32)*
Лираглутид 1,8 мг 1 раз в сутки -0,12 (-0,36-0,13) -0,36 (-0,58 ... -0,13)*
Ликсисенатид 20 мкг 1 раз в сутки -0,68 (-0,96 ... -0,40)* -0,93 (-1,19 ... -0,66)*
Албиглутид 30 мг 1 раз в неделю -0,42 (-0,70 ... -0,13)* -0,66 (-0,93 ... -0,39)*
Отношение шансов на достижение НЬА1с <7,0% (95% ДИ)
Дулаглутид 0,75 мг 1 раз в неделю 1,93 (0,93-3,98) 2,91 (1,41-6,02)*
Дулаглутид 1,5 мг 1,40 (0,75-2,61) 2,11 (1,14-3,93)*
Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки 3,36 (1,31-8,29)* 5,07 (2,04-12,26)*
Эксенатид 2 мг 1 раз в неделю 1,59 (0,88-2,82) 2,40 (1,43-4,00)*
Лираглутид 1,2 мг 1 раз в сутки 2,28 (1,15-4,46)* 3,43 (1,79-6,57)*
Лираглутид 1,8 мг 1 раз в сутки 1,57 (0,87-2,80) 2,37 (1,37-4,13)*
Ликсисенатид 20 мкг 1 раз в сутки 4,36 (2,17-8,55)* 6,57 (3,40-12,58)*
Здесь и в табл. 4-6: * - статистически значимые различия с препаратами сравнения в пользу семаглутида. Обозначения здесь и в табл. 4, 5: ДИ - доверительный интервал.
дечно-сосудистый прогноз, являются фармакологические классы арГПП-1 и иНГТ2, представляют интерес 3 последних систематических обзора и сетевых метаанализа, посвященных сравнению сахароснижающей эффективности инъекционного семаглутида с препаратами именно этих двух групп.
В первом из них, выполненном М. Witkowski et а1., сопоставляли сахароснижающую эффективность семаглутида в дозах 1,0 или 0,5 мг 1 раз в неделю и других арГПП-1 (в том числе не зарегистрированного в России албиглутида) у больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема 1-2 ПСП [16]. Этому вопросу были посвящены в общей сложности 26 клинических исследований; сравнение сахароснижающей эффективности препаратов проводилось через 24 ± 4 нед применения. Результаты сравнения представлены в табл. 3.
Таким образом, семаглутид в дозе 1,0 мг 1 раз в неделю статистически значимо превосходил все другие арГПП-1 по степени улучшения контроля углеводного обмена, т.е. по снижению уровня НЬА1с и доле больных, у которых был достигнут целевой уровень НЬА1с <7%. Более того, во всех случаях (кроме сравнений с наиболее высокими дозами дулаглутида и лираглутида) различия по достигнутому уровню НЬА1с были не только статистически, но и клинически значимыми, т.е. превышали 0,5% (абсолютных), что, как известно, является рубежной точкой для прогностической значимости в отношении развития диабетических микро-
ангиопатий. Различия по сахароснижающей эффективности между семаглутидом в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю и остальными арГПП-1 также были во всех случаях статистически значимыми, а при сравнении с ликсисенатидом достигали и клинической значимости.
Во втором систематическом обзоре и сетевом мета-анализе той же группы авторов сопоставлялись аналогичные параметры при лечении семаглутидом и другими арГПП-1 у больных СД2, имевших неудовлетворительный контроль гликемии на фоне терапии базальным инсулином (±ПСП) [17]. Результаты анализа 8 соответствующих рандомизированных исследований, вошедших в метаанализ, представлены в табл. 4.
Следовательно, при добавлении к терапии базальным инсулином + ПСП (т.е. у исходно более тяжелых пациентов) инъекционный семаглутид в дозе 0,5 мг обеспечивает более выраженное улучшение контроля гликемии, чем другие арГПП-1 (кроме наиболее высокой дозы лираглутида - по степени снижения уровня НЬА1с, но не по доле больных, у которых был достигнут целевой уровень НЬА1с, по этому показателю семаглутид 0,5 мг также эффективнее лираглу-тида 1,8 мг). Что касается семаглутида в дозе 1,0 мг 1 раз в неделю, то он превосходит по обоим параметрам улучшения углеводного обмена все остальные арГПП-1.
Наконец, в третьем систематическом обзоре и сетевом метаанализе сравнивали сахароснижающую эффективность инъекционного семаглутида и иНГТ2 у больных СД2 с
"Л 6
Таблица 4. Сравнительная эффективность различных доз семаглутида и других арГПП-1, назначаемых в комбинации с базальным инсулином (по [17], в модификации)
Препараты класса арГПП-1 и режимы дозирования Семаглутид
0,5 мг 1 раз в неделю 1,0 мг 1 раз в неделю
Разница HbA1c в конце лечения, % (95% ДИ)
Дулаглутид 1,5 мг -0,52 (-0,88 .... -0,16)* -0,92 (-1,27 ... -0,57)*
Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки -0,59 (-0,96 ... -0,23)* -0,99 (-1,35 ... -0,64)*
Лираглутид 1,8 мг 1 раз в сутки -0,09 (-0,42-0,24) -0,49 (-0,81 ... -0,17)*
Ликсисенатид 20 мкг 1 раз в сутки -0,99 (-1,38 ... -0,60)* -1,39 (-1,77 ... -1,01)*
Албиглутид 30 мг 1 раз в неделю -0,48 (-0,91 ... -0,06)* -0,88 (-1,30 ... -0,47)*
Отношение шансов на достижение HbA1c <7,0% (95% ДИ)
Дулаглутид 1,5 мг 3,08 (1,39-7,04)* 7,18 (3,15-17,02)*
Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки 4,67 (2,09-10,75)* 10,89 (4,72-26,02)*
Лираглутид 1,8 мг 1 раз в сутки 1,45 (0,67-3,27) 3,40 (1,51-7,94)
Ликсисенатид 20 мкг 1 раз в сутки 4,61 (2,00-10,82)* 10,77 (4,52-26,11)*
Албиглутид 30 мг 1 раз в неделю 3,82 (1,47-10,16)* 8,92 (3,35-24,46)*
Таблица 5. Сравнительная эффективность различных доз семаглутида и иНГТ2, назначаемых в комбинации с 1-2 ПСП (по [18], в модификации)
Препараты класса иНГТ2 и режимы дозирования Семаглутид
0,5 мг 1 раз в неделю 1,0 мг 1 раз в неделю
Разница HbA1c в конце лечения, % (95% ДИ)
Эмпаглифлозин 25 мг 1 раз в сутки -0,51 (-0,78 ... -0,25)* -0,77 (-1,02 ... -0,51)*
Канаглифлозин 300 мг 1 раз в сутки -0,30 (-0,52 ... -0,07)* -0,56 (-0,76 ... -0,33)*
Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки -0,55 (-0,78 ... -0,29)* -0,80 (-1,02 ... -0,57)*
Отношение шансов на достижение HbA1c <7,0% (95% ДИ)
Эмпаглифлозин 25 мг 1 раз в сутки 2,06 (1,27-3,39)* 2,80 (1,74-4,52)*
Канаглифлозин 300 мг 1 раз в сутки 2,38 (1,66-3,41)* 3,22 (2,27-4,56)*
Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки 2,70 (1,83-4,02)* 3,66 (2,53-5,30)
неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема 1-2 ПСП [18]. В работу вошло 21 исследование, са-хароснижающую эффективность препаратов сравнивали через 26 ± 4 нед лечения. Приведенные в табл. 5 результаты сопоставления эффектов обеих доз семаглутида и наиболее высоких доз иНГТ2 указывают на статистически, а в большинстве случаев и клинически (т.е. более чем на 0,5%) значимо более высокую сахароснижающую эффективность обеих доз семаглутида как по степени снижения уровня НЬА1с, так и по доле пациентов, у которых был достигнут целевой уровень НЬА1с. При сравнении обеих доз семаглутида с меньшими дозами иНГТ2 (эмпаглифлозин 10 мг, канаглифлозин 300 мг и дапаглифлозин 5 мг) закономерно были получены еще более выраженные различия в пользу семаглутида (в табл. 5 не приводятся).
Гипогликемии и другие аспекты
переносимости семаглутида
Применение семаглутида, как и других арГПП-1, сопровождается низким риском развития гипогликемии. В кли-
нической программе SUSTAIN доля больных с тяжелыми или подтвержденными измерением (<3,1 ммоль/л) гипо-гликемиями при лечении семаглутидом не отличалась от этого показателя в группах плацебо (SUSTAIN 1, 5, 6, 9), си-таглиптина (SUSTAIN 2), эксенатида (SUSTAIN 3), дулаглу-тида (SUSTAIN 7) и канаглифлозина (SUSTAIN 8). При сравнении с инсулином гларгином (SUSTAIN 4) доля больных с тяжелыми или подтвержденными гипогликемиями в группах семаглутида 0,5 и 1,0 мг была ниже (4 и 6% соответственно), чем в группе инсулина (11%; p = 0,002 и p = 0,02 соответственно; средняя суточная доза инсулина гларгина в этом исследовании составляла 29,2 ± 16,0 ЕД). Большинство эпизодов гипогликемии и в группах семаглутида, и в группе инсулина отмечалось у больных, одновременно принимавших препараты сульфонилмочевины. Частота только тяжелых гипогликемий в группе семаглутида 0,5 мг составила <1%, в группе семаглутида 1,0 мг и инсулина -по 1% (различия статистически незначимы).
Что касается остальных побочных эффектов семаглу-тида, то они в целом такие же, как и у других арГПП-1, т.е. проявляются главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), с частотой значимо более высокой, чем на фоне приема плацебо. Обычно побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта выражены слабо или умеренно и проходят при продолжении терапии. В исследовании SUSTAIN 3 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне лечения семаглутидом возникали чаще (41,8%), чем в группе эксенатида ЗВ (33,3%), однако реакции в месте инъекции, напротив, отмечались значительно реже (1,2 против 22,0%; р < 0,05) [6]. При сравнении с дулаглутидом в исследовании SUSTAIN 7 различий в частоте побочных эффектов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, не выявлено. Необходимо подчеркнуть, что в обоих упомянутых выше систематических обзорах по сравнению семаглутида с другими арГПП-1 [16, 17] обе дозы семаглу-тида при более высокой сахароснижающей эффективности переносились так же, как другие арГПП-1, если судить по одинаковой доле больных, прервавших терапию из-за нежелательных явлений. Более того, тошнота на фоне приема семаглутида в дозе 0,5 мг возникала реже, чем на фоне применения других препаратов сравнения.
Семаглутид и диабетическая ретинопатия
В исследовании SUSTAIN 6 по изучению сердечно-сосудистой безопасности семаглутида (применительно к сердечно-сосудистым точкам оно подробно обсуждается ниже) было обнаружено значимое увеличение риска диабетической ретинопатии (ДР) в сравнении с группой плацебо (отношение рисков (ОР) 1,76; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-2,78; р = 0,02), при том что риск другой диабетической микроангиопатии - нефропатии - существенно снижался (ОР 0,64; 95% ДИ 0,46-0,88; р = 0,005) [9]. В то же время в исследованиях SUSTAIN 1-5, а также в исследованиях, выполненных в Японии, повышения риска ДР не наблюдалось. При дополнительном анализе данных исследования SUSTAIN 6 было установлено, что выявленный дисбаланс в отношении ДР связан с более выраженным и быстрым снижением уровня HbA1c в первые 16 нед терапии в группе семаглутида: после введения в многофакторный анализ поправки на разницу в снижении уровня HbA1c в группах семаглутида и плацебо ОР снизилось до 1,22 и утратило статистическую значимость (95% ДИ 0,71-2,09; р = 0,48). У больных ДР снижение уровня HbA1c в группах семаглутида 0,5 и 1 мг и плацебо 0,5 и 1 мг к 16-й неделе лечения составило 1,9 и 2,5% против 0,9 и 1,3% соответственно. Наибольшая частота событий, относящихся к ДР, и в группе семаглутида, и в группе плацебо отмечалась у пациентов с быстрым снижением уровня HbA1c на >1,5%. У пациентов, исходно не имевших ДР, частота событий ДР была низкой и одинаковой в группах плацебо и семаглутида, вне зависимости от амплитуды снижения уровня HbA1c.
Больший риск ухудшения ДР отмечался у пациентов, уже имевших пролиферативную ДР до начала исследования, исходно неудовлетворительный контроль гликемии, а также получавших инсулин (как маркер более тяжелого течения СД) [19].
Почему можно с определенностью утверждать, что увеличение риска ДР вызвано не молекулой семаглутида как такового, а именно скоростью и степенью снижения гликемии? Во-первых, при токсикологических исследованиях семаглутида и лираглутида на животных не было выявлено прямого воздействия арГПП-1 на сетчатку, и ни у одного из экспериментальных животных семаглутид не оказывал влияния на глазное дно [20]. Во-вторых, то, что быстрое и выраженное снижение уровня НЬА1с, например, на фоне интенсифицированной инсулинотерапии, во время беременности, после бариатрических операций, сопровождается транзиторным ухудшением течения ДР, известно довольно давно [21-24]. Еще в 1993 г. нами с коллективом авторов было впервые в мире показано, что ухудшение течения ДР на фоне резкого и быстрого улучшения контроля гликемии может носить необратимый характер, вплоть до слепоты у части пациентов, причем в группе риска были преимущественно женщины с большой длительностью СД, уровнем НЬА1с >10% и как минимум препролиферативной ДР [25, 26].
Всё это, вместе взятое, указывает на необходимость аккуратного и медленного снижения гликемии у исходно декомпенсированных больных СД, имеющих ДР, причем эта мера предосторожности должна соблюдаться не только при лечении семаглутидом или инсулином, но и при проведении другой эффективной сахароснижающей терапии; безопасные темпы снижения среднего уровня гликемии у пациентов группы риска - не более 1-2 ммоль/л в месяц (!).
Представленные выше данные свидетельствуют о том, что по сахароснижающей эффективности инъекционный семаглутид превосходит все ПСП и другие арГПП-1, что, безусловно, ставит этот препарат в ряд важнейших средств контроля гликемии.
Влияние семаглутида на МТ
Нативный ГПП-1 и его аналоги способствуют снижению МТ посредством многочисленных механизмов, влияющих на прием пищи; они подробно рассматривались ранее на примере лираглутида [27, 28]. Семаглутид, как и лираглу-тид, относится к арГПП-1 с не очень высокой молекулярной массой, что облегчает его проникновение в центральную нервную систему и участие в регуляции аппетита и насыщения. Семаглутид даже лучше проникает в центральную нервную систему, чем лираглутид [29]. Это может быть одним из объяснений того факта, что уменьшение суммарного суточного потребления калорий с пищей при лечении семаглутидом составляет примерно 725 ккал, или 25% от исходного (р < 0,0001), в 2 раза превышая таковое для лираглутида [30]. В двойном слепом плацебоконтролируе-мом рандомизированном исследовании при применении
семаглутида 1,0 мг 1 раз в неделю уменьшение потребления калорий происходило на фоне значимого снижения количества баллов по показателям аппетита/голода, снижения тяги к пище, улучшения контроля над приемом пищи и отчетливого уменьшения предпочтения высокожировой калорийной пищи.
Во всех исследованиях программы SUSTAIN семаглу-тид продемонстрировал значимо более выраженное снижение МТ у больных СД2, чем плацебо и любые препараты сравнения. Так, в SUSTAIN 1 при сравнении с плацебо разница в динамике МТ в пользу семаглутида 0,5 мг составила -2,75 кг (95% ДИ -3,92 ... -1,58; p < 0,0001), а в пользу семаглутида 1,0 мг -3,56 кг (95% ДИ -4,74 ... -2,38; p < 0,0001). В исследовании SUSTAIN 5 были получены сходные результаты: разница между семаглутидом и плацебо в конце лечения составила -2,31 кг (95% ДИ -3,33 ... -1,29) на фоне приема дозы 0,5 мг и -5,06 кг (95% ДИ -6,08 ... -4,04) на фоне приема дозы 1,0 мг (р < 0,0001 в обоих случаях). Такая же закономерность в пользу семаглутида была зафиксирована и в SUSTAIN 6: при лечении в дозе 0,5 мг разница в динамике МТ с группой плацебо составила -2,9 кг, а в дозе 1,0 мг -4,3 кг (р < 0,001 в обоих случаях). В SUSTAIN 9 шансы на снижение МТ как минимум на 5 и 10% в группе семаглу-тида были более чем в 10 раз выше, чем в группе плацебо (p < 0,0001 для >5% и p = 0,0004 для >10%). Сходные преимущества по снижению МТ семаглутид продемонстрировал и в сравнении с ситаглиптином: для дозы 0,5 мг оно равнялось -2,35 кг (95% ДИ -3,06 ... -1,63), для дозы 1,0 мг -4,2 кг (95% ДИ -4,91 ... -3,49 кг (p < 0,0001 для обеих доз) (SUSTAIN 2). Закономерно, что более выраженная разница в динамике МТ была получена при сравнении с инсулином гларгином в SUSTAIN 4: расчетная разница в конце терапии составила -4,62 кг (95% ДИ -5,27 ... -3,96) на фоне приема 0,5 мг семаглутида и -6,33 кг (95% ДИ -6,99 ... -5,67) на фоне приема 1,0 мг семаглутида (p < 0,0001 в обоих случаях).
При сравнении с канаглифлозином в максимальной терапевтической дозе (SUSTAIN 8), препаратом группы иНГТ2, также способствующим снижению МТ, семаглутид продемонстрировал статистически значимо более выраженный эффект. В конце лечения разница в динамике МТ в пользу семаглутида составила -1,06 кг (95% ДИ -1,76 ... -0,36; p = 0,0029); клиническая значимость различия в 1 кг представляется, однако, небесспорной. Доля больных, похудевших на 10% от исходной МТ, в группе семаглутида была выше, чем в группе канаглифлозина (22 и 9% соответственно; отношение шансов 2,99; 95% ДИ 1,89-4,75; p < 0,0001) [11]. Результаты метаанализа эффективности семаглутида в сравнении с разными иНГТ2 также подтвердили явные преимущества препарата: при дозе 1,0 мг 1 раз в неделю разница в динамике МТ составила -2,00 кг (95% ДИ -2,62 ... -1,38) в сравнении с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз в сутки, -1,35 кг (95% ДИ -1,89 ... -0,79) в сравнении с канаглифлозином 300 мг 1 раз в сутки и -2,17 кг (95% ДИ
Таблица 6. Динамика снижения МТ (разница МТ в конце лечения, кг (95% ДИ)) при лечении семаглутидом и другими арГПП-1 (по [16, 17], в модификации)
Препараты класса арГПП-1 и режимы дозирования Семаглутид
0,5 мг 1 раз в неделю 1,0 мг 1 раз в неделю
В комбинации с 1-2 ПСП
Дулаглутид 0,75 мг 1 раз в неделю -2,13 (-2,68 ... -1,58)* -3,51 (-4,07 ... -2,95)*
Дулаглутид 1,5 мг -1,28 (-1,76 ... -0,79)* -2,66 (-3,15 ... -2,17)*
Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки -0,58 (-1,32-0,15) -1,97 (-2,69 ... -1,25)*
Эксенатид 2 мг 1 раз в неделю -0,97 (-1,41 ... -0,54)* -2,35 (-2,74 ... -1,97)*
Лираглутид 1,2 мг 1 раз в сутки -0,65 (-1,18 ... -0,12)* -2,03 (-2,55 ... -1,51)*
Лираглутид 1,8 мг 1 раз в сутки -0,37 (-0,79-0,06) -1,75 (-2,16 ... -1,34)*
Ликсисенатид 20 мкг 1 раз в сутки -1,58 (-2,10 ... -1,06)* -2,96 (-3,48 ... -2,45)*
Албиглутид 30 мг 1 раз в неделю -1,9 (-3,94-0,13) -3,29 (-5,31 ... -1,26)*
В комбинации с базальным инсулином
Дулаглутид 1,5 мг -0,04 (-1,33-1,31) -2,18 (-3,56 ... -0,80)*
Эксенатид 10 мкг 2 раза в сутки 0,36 (-1,04-1,75) -1,86 (-3,35 ... -0,37)*
Лираглутид 1,8 мг 1 раз в сутки 0,73 (-0,49-1,75) -1,49 (-2,82 ... -0,17)*
Ликсисенатид 20 мкг 1 раз в сутки -1,07 (-2,27-0,13) -3,29 (-4,60 ... -1,98)*
Албиглутид 30 мг 1 раз в неделю -2,47 (-4,08 ... -0,88)* -4,69 (-6,39 ... -3,01)*
-2,75 ... -1,57) в сравнении с дапаглифлозином 10 мг 1 раз в сутки (во всех случаях р < 0,05) [18]. В сравнении с более низкими дозами иНГТ2 различия также были статистически значимыми, хотя меньшими по величине. Применение семаглутида в дозе 0,5 мг сопровождалось статистически значимым снижением МТ только в сравнении с малыми дозами иНГТ2.
Наконец, наибольшее внимание обращают на себя данные по динамике МТ в сравнении с другими арГПП-1. Уже в исследовании SUSTAIN 3 оказалось, что МТ снижается на 5,6 кг при лечении семаглутидом 1,0 мг и на 1,9 кг при лечении эксенатидом ЗВ, с разницей в пользу семаглутида -3,78 кг (95% ДИ -4,58 ... -2,98; р < 0,0001). При сравнении семаглутида с дулаглутидом (SUSTAIN 7) разница в снижении МТ при лечении малыми дозами семаглутида и дулаглутида составила -2,26 кг (95% ДИ -3,02 ... -1,51; p < 0,0001), а при лечении большими дозами -3,55 кг (95% ДИ -4,32 ... -2,78; p < 0,0001), в обоих случаях в пользу семаглутида. Наиболее убедительные доказательства более высокой эффективности семаглутида в сравнении с другими арГПП-1 в плане снижения МТ были получены в двух систематических обзорах (табл. 6) [16, 17].
арГПП-1,
n/N (%)
Плацебо, n/N (%)
Госпитализация в связи с сердечной недостаточностью
ELIXA LEADER SUSTAIN 6 EXSCEL
Harmony Outcomes REWIND PIONEER 6
122/3034 (4%) 218/4668 (5%) 59/1648 (4%) 219/7356(3%) 79/4731 (2%) 213/4949 (4%) 21/1591 (1%)
127/3034(4%) 248/4672 (5%) 54/1649(3%) 231/7396(3%) 111/4732 (2%) 226/4952 (5%) 24/1592 (2%)
В целом 936/27 977 (3%) 1016/28 027 (4%)
(l2= 0,0%; p = 0,595) L
—l-f —♦{— 1
1 — -♦—\ —
OP
(95% ДИ)
0,96 (0,75-1,23) 0,87(0,73-1,05) 1,11 (0,77-1,61) 0,94(0,78-1,13) 0,71 (0,53-0,94) 0,93(0,77-1,12) 0,86 (0,48-1,44)
Число больных, которых необходимо лечить (95% ДИ) р
0,75 0,14 0,57 0,51 <0,0001 0,46 0,59
0,91 (0,83-0,99) 312(165-2810) 0,028
Рис. 1. Риск госпитализаций в связи с ХСН у больных СД2 в 7 клинических исследованиях арГПП-1 (по [43]).
Таким образом, не только в степени улучшения углеводного обмена, но и в снижении МТ семаглутид 1,0 мг превосходит остальные арГПП-1, в дозе 0,5 мг превосходит дулаглутид, эксенатид ЗВ, лираглутид в дозе 1,2 мг и ликсисенатид и не уступает албиглутиду, эксенатиду 10 мкг и лираглутиду 1,8 мг. Видимо, именно снижение МТ лежит в основе улучшения показателей липидного спектра и АД на фоне лечения семаглутидом, что будет рассмотрено при обсуждении его положительного влияния на сердечно-сосудистые конечные точки.
Влияние семаглутида на кардиоваскулярные факторы риска и кардиоваскулярные исходы
Как уже отмечалось выше, хорошо доказана корреляция между диабетическими микроангиопатиями и уровнем HbA1c, в то же время убедительные свидетельства положительного влияния компенсации СД на сердечно-сосудистые исходы длительное время отсутствовали. Только после появления проблем с безопасностью некоторых уже зарегистрированных или разрабатываемых ПСП в 2008 г. FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) и ЕМА (European Medicines Agency - Европейское агентство лекарственных средств) установили особое положение: при создании новых препаратов необходимо специально изучать их сердечно-сосудистую безопасность. Это требование обусловило повышенное внимание к сердечнососудистой безопасности сахароснижающих препаратов, особенно инновационных классов [31, 32]. В то время было инициировано более 20 проспективных, завершившихся или продолжающихся в настоящее время, клинических исследований, в которые вошло в общей сложности более 190 тыс. пациентов с СД2 [33]. Спустя более чем 10-летие реализация этого требования привела к тому, что в результате проведенных клинических исследований была установлена сердечно-сосудистая безопасность для препаратов 3 классов сахароснижающих средств - ингиби-
торов ДПП-4 (иДПП-4), иНГТ2 и арГПП-1. Для некоторых сахароснижающих препаратов (саксаглиптин, алоглиптин, ситаглиптин, ликсисенатид, эксенатид) в крупномасштабных клинических исследованиях с дизайном non-inferiority (не хуже в сравнении с плацебо) была установлена только безопасность в отношении сердечно-сосудистых событий, что в то время, безусловно, было важно. Однако применение этих препаратов, направленное на достижение или улучшение гликемического контроля, не сопровождалось снижением высокого сердечно-сосудистого риска и, соответственно, улучшением прогноза у пациентов с СД2. Вместе с тем сахароснижающая терапия должна не только быть безопасной, это требование было сформулировано почти 15 лет назад, но и обеспечивать дополнительное снижение сердечно-сосудистого риска, улучшать прогноз при СД2.
В клинических исследованиях, проведенных за последние 5 лет, была доказана не только безопасность применения, но и благоприятное влияние таких сахароснижающих препаратов, как эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапа-глифлозин, лираглутид, семаглутид, дулаглутид и алби-глутид, на риск развития больших сердечно-сосудистых событий, что стало основанием для регистрации новых показаний для назначения эмпаглифлозина, канаглифлозина, дапаглифлозина, лираглутида и семаглутида с целью снижения сердечно-сосудистого риска у больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском и/или установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) [33].
На сегодняшний день мы располагаем большой доказательной базой эффективности и безопасности арГПП-1, класса сахароснижающих препаратов для лечения СД2, применение которых ассоциировано с уменьшением МТ и низким риском развития гипогликемии [34-37]. Для таких препаратов, как ликсисенатид и эксенатид, продемонстрирована только сердечно-сосудистая безопасность, а для лираглутида, албиглутида, семаглутида и дулаглутида еще и дополнительные выгоды в снижении сердечно-сосудистого риска [9, 35, 38-41]. В недавно проведенном ме-
таанализе результатов 5 клинических исследований с применением арГПП-1 (ликсисенатид, эксенатид, лираглутид, албиглутид, семаглутид) было отмечено, что эти препараты снижают риск развития главных сердечно-сосудистых событий в среднем на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,84-0,94; р < 0,001), риск развития ИМ - на 9% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,84-0,98; р = 0,012), инсульта - на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77-0,97; р = 0,012), смерти от сердечно-сосудистых причин - на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,80-0,96; р = 0,004), но не влияют на риск развития сердечной недостаточности [42]. Однако в новом метаанализе, включающем уже 7 завершенных клинических исследований по оценке влияния арГПП-1 на риск сердечно-сосудистых осложнений, было выявлено, что риск госпитализаций в связи с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) также снижается, хотя и в меньшей степени в сравнении с иНГТ2 (рис. 1) [43].
Новые рекомендации Европейского общества кардиологов/Европейской ассоциации по изучению диабета
В связи с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений лечение больных СД2 должно быть направлено на достижение следующих целей, которые тесно связаны между собой: достижение целевых показателей контроля гликемии, липидов крови, АД и контроль избыточной МТ. В клинических исследованиях было выявлено, что контроль факторов сердечно-сосудистого риска снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [44]. В августе 2019 г. на ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ЕОК) были представлены совместные рекомендации ЕОК и Европейской ассоциации по изучению диабета (ЕАСД) по лечению пациентов с СД, предиабетом и ССЗ, в которых нашли отражение результаты проведенных исследований и радикально изменен алгоритм назначения сахароснижающих препаратов, при этом на лидирующие позиции у пациентов с СД2 и ССЗ вышли препараты двух классов - арГПП-1 и иНГТ2 с доказанными кардиоваскулярными преимуществами [44].
Эксперты ЕОК/ЕАСД рекомендуют назначение мет-формина в качестве стартовой терапии только пациентам без ССЗ или с умеренным риском их развития. В случае высокого риска или при наличии ССЗ лечение инициируется с назначения иНГТ2 и арГПП-1. Эта новая стратегия ведения больных СД2, отраженная в новых рекомендациях ЕОК/ЕАСД, представлена на рис. 2. Близкие позиции изложены и в новом руководстве Американской диабетоло-гической ассоциации 2020 г., за исключением назначения метформина как предпочтительного препарата для начала терапии СД2, прием которого следует продолжать, пока он переносится и не противопоказан. Однако и в этих рекомендациях классы сахароснижающих препаратов арГПП-1 и иНГТ2 стали приоритетными после метформина в современном лечении СД, и, в частности, согласно обновлен-
ной версии, рассматривать применение иНГТ2 и арГПП-1 можно у пациентов с атеросклеротическими ССЗ (АССЗ), сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек (ХБП) независимо от уровня HbA1c.
Эксперты Российской ассоциации эндокринологов еще в начале 2019 г. отвели этим классам препаратов главную роль в персонифицированном подходе в лечении СД согласно ныне действующим российским алгоритмам (рис. 3) [45]. Тактика лечения стратифицируется в зависимости от исходного уровня метаболического контроля, а на старте лечения могут быть избраны либо монотерапия, либо комбинированное лечение. Рекомендуется использование метформина в качестве приоритетного препарата при инициации сахароснижающей терапии, а также в составе любой комбинации >2 сахароснижающих препаратов при отсутствии противопоказаний. У пациентов с наличием АССЗ, ХСН, ХБП и в других клинических ситуациях определенные классы сахароснижающих средств имеют доказанные преимущества. В частности, у больных c АССЗ рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГТ2 или арГПП-1, обладающих доказанными сердечнососудистыми преимуществами. При наличии ХБП рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГТ2 или арГПП-1 для снижения риска развития либо замедления прогрессирования ХБП. У пациентов с ХСН или с высоким риском развития ХСН рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГТ2. Также указывается, что у пациентов с множественными факторами сердечно-сосудистого риска преимущество имеет назначение иНГТ2 или арГПП-1.
Исследование LEADER
Рекомендации основываются на результатах завершенных в последние годы клинических исследований, в том числе исследования LEADER, в котором впервые на большом клиническом материале (9340 больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском) было убедительно продемонстрировано снижение риска достижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт), снижение риска сердечно-сосудистой смерти, снижение частоты расширенной композитной конечной точки (коронарная ревас-куляризация, нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной сердечно-сосудистой и сахароснижающей терапии арГПП-1 лираглутид в сравнении с плацебо [39].
Исследование SUSTAIN 6
Для изучения сердечно-сосудистой безопасности семаглутида было организовано международное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое с параллельными группами клиническое исследование SUSTAIN 6 [9]. В исследование включались пациенты с
с
у >
Й И
V. 3
14 Н
тз >
И
о в о о н К Я
£ й 18 О Й О ч К 8
м о
40
СД2 - ВПЕРВЫЕ НАЧИНАЮЩИЕ САХАРОСНИЖАЮЩУЮ ТЕРАПИЮ
И
АССЗ или высокий/очень высокий сердечно-сосудистый риск (целевой орган поврежден или множественные факторы риска)
иНГТ2 или монотерапия арГПП-1
Если значение НЬА1С выше целевого
Добавление метформина
Если значение НЬА1С выше целевого
• Рассмотрите добавление препарата другого класса (арГПП-1 или иНГТ2)
с доказанным преимуществом при ССЗ
• иДПП-4, если не на арГПП-1
• Базальный инсулин
• ТЗД (не у пациентов с СН)
• СМ
□
Монотерапия метформином
Если значение НЬА1С выше целевого
иДПП-4
1
арГПП-1
иНГТ2, если рСКФ достаточная
ТЗД
Если значение НЬА1С выше целевого
ИНГТ2 или ТЗД ИНГТ2 или ТЗД арГПП-1, или иДПП-4, или ТЗД ИНГТ2, или иДПП-4, или арГПП-1
г 1 1 1 г
Если значение НЬА1С выше целевого
Продолжите добавление других препаратов, как описано в общих чертах выше
Если значение НЬА1С выше целевого
г
Рассмотрите добавление СМ ИЛИ базального инсулина:
• Выберите последнее поколение СМ
с более низким риском гипогликемии
• Рассмотрите базальный инсулин
с более низким риском гипогликемии
СД2 - ПАЦИЕНТЫ НА МЕТФОРМИНЕ
И
АССЗ или высокий/очень высокий сердечно-сосудистый риск (целевой орган поврежден или множественные факторы риска)
Добавление иНГТ2 или арГПП-1
Если значение НЬА1С выше целевого
• Рассмотрите добавление препарата другого класса (арГПП-1 или иНГТ2)
с доказанным преимуществом при ССЗ
• иДПП-4, если не на арГПП-1
• Базальный инсулин
• ТЗД (не у пациентов с СН)
• СМ
□
Продолжение монотерапии метформином
Если значение НЬА1С выше целевого
иДПП-4
1
арГПП-1
иНГТ2, если рСКФ достаточная
ТЗД
1 Г г V 1Г
Если значение НЬА1С выше целевого
г 1 1
иНГТ2 или ТЗД
ИНГТ2 или ТЗД
арГПП-1, или иДПП-4, или ТЗД
ИНГТ2, или иДПП-4, или арГПП-1
Если значение НЬА1С выше целевого
Продолжите добавление других препаратов, как описано в общих чертах выше
Если значение НЬА1С выше целевого
г
Рассмотрите добавление СМ ИЛИ базального инсулина:
• Выберите последнее поколение СМ
с более низким риском гипогликемии
• Рассмотрите базальный инсулин
с более низким риском гипогликемии
Рис. 2. Рекомендации ЕОК/ЕАСД 2019 вина, СН - сердечная недостаточность,
г. по терапии СД2 (по [44]). АССЗ - атеросклеротические ССЗ, рСКФ - расчетная скорость кпубочковой фильтрации, СМ - сульфонилмоче-, ТЗД -тиазолидиндионы.
Проблема Рекомендованы (приоритет) Безопасны/нейтральны Не рекомендованы
Наличие сердечно-сосудистых факторов риска иНГТ2, арГПП-1 Метформин, ПСМ, иДПП-4, ТЗД, акарбоза
ССЗ атеросклеротического генеза иНГТ2, арГПП-1 Метформин, ПСМ, иДПП-4, арГПП-1, ТЗД, акарбоза ПСМ (глибенкламид)
Сердечная недостаточность иНГТ2 Метформин, ПСМ, иДПП-4, арГПП-1, акарбоза ПСМ (глибенкламид), ТЗД, иДПП-4 (саксаглиптин)
ХБП стадии 1-3а (СКФ >45 мл/мин/1,73 м2) иНГТ2, гликлазид МВ Метформин, ПСМ, иДПП-4, арГПП-1, ТЗД, акарбоза ПСМ (глибенкламид при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
ХБП стадии 3б-5 (СКФ <45 мл/мин/1,73 м2) Метформин (до ХБП стадии 3б), ПСМ (до ХБП стадии 4), иДПП-4 Метформин (при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), ПСМ (глибенкламид), иНГТ2, ТЗД, акарбоза, иДПП-4 (гозоглиптин)
Ожирение Метформин, иНГТ2, арГПП-1 иДПП-4, акарбоза ПСМ, ТЗД
Гипогликемии Препараты с низким риском: метформин, иДПП-4, иНГТ2, ТЗД, акарбоза Препараты с высоким риском: ПСМ/глиниды
Рис. 3. Российский алгоритм выбора сахароснижающих препаратов 2019 г. (по [45]). Представлены только таблетированные препараты. ПСМ - препараты сульфонилмочевины, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ТЗД - тиазолидиндионы.
СД2 и уровнем НЬА1с >7%, получавшие не более 2 ПСП, в возрасте >50 лет, при наличии ССЗ или ХБП стадии 3 и выше и пациенты >60 лет как минимум с 1 фактором сердечно-сосудистого риска. Пациенты были рандомизи-рованы в 4 равные группы в зависимости от получаемого препарата (в 2 группах назначали семаглутид 0,5 или 1 мг 1 раз в неделю и в 2 группах - плацебо в соответствующих дозах), длительность наблюдения составила 104 нед. Всего в исследование было включено 3297 пациентов, которые получали все рекомендованные препараты для контроля факторов сердечно-сосудистых рисков (антиги-пертензивные, статины, антиагреганты и др.).
Первичная суммарная конечная точка (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт) наступила у 106 пациентов (6,6%) из групп семаглутида и у 146 пациентов (8,9%) из групп плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; р < 0,001 для гипотезы не меньшей эффективности исследуемого препарата, р = 0,02 для гипотезы о его превосходстве). Отмечено 47 случаев (2,9%) нефатального ИМ в группе семаглутида и 64 случая (3,9%) в группе плацебо, однако различия были статистически недостоверными. Количество пациентов, перенесших нефатальный инсульт, составило 27 (1,6%) в группах семаглутида и 44 (2,7%) в группах плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,99; р = 0,04). Статистически значимых различий по сердечно-сосудистой смертности в группах не наблюдалось (2,7 и 2,8% соответственно; ОР 0,98; 95% ДИ 0,65-1,48; р = 0,92).
Таким образом, наиболее важным результатом исследования стало статистически значимое (на 26%) снижение риска развития событий первичной комбинированной конечной точки на фоне лечения семаглутидом подкожно в обеих дозах, главным образом за счет снижения риска раз-
вития нефатального инсульта. Расчеты показали, что для предупреждения 1 события первичной конечной точки необходимо пролечить 45 человек. Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий отмечалось, несмотря на увеличение средней частоты сердечных сокращений, что характерно для применения арГПП-1. Предполагается, что улучшение прогноза было достигнуто за счет улучшения контроля уровня НЬА1с, снижения МТ и систолического АД на фоне применения семаглутида, а также за счет возможной модификации прогрессирования атеросклеротических проявлений, характерной для терапии данным классом сахароснижающих препаратов [46]. У пациентов из групп семаглутида реже отмечались случаи впервые возникшей нефропатии или прогрессирования ранее диагностированной нефропатии. За исключением ассоциации с более высоким риском развития ДР в сравнении с плацебо, профиль безопасности семаглутида был сравним с другими арГПП-1. Результаты этого исследования послужили основанием для регистрации нового показания для назначения семаглутида с целью снижения сердечно-сосудистого риска и приоритетного его назначения в качестве препарата стартовой терапии больным СД2 с очень высоким риском в новых европейских рекомендациях [44].
Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска арГПП-1
Следует отметить, что точные механизмы снижения сердечно-сосудистого риска арГПП-1, достигнутого в вышеперечисленных исследованиях, неизвестны. Значительное снижение риска развития сердечно-сосудистых событий, входящих в состав первичной конечной точки, наблюдалось в 5 клинических исследованиях арГПП-1: в LEADER (лираглутид), в Harmony Outcomes (албиглутид), в SUSTAIN 6 (семаглутид для подкожного введения), в
с
арГПП-1,
n/N (%)
Комбинированная конечная точка
Плацебо, n/N (%)
В целом 2948/27977(11%) 3304/28027(12%)
(l2=40,9%; р = 0,118) L
Ф
Число больных, ОР которых необходимо (95% ДИ) лечить (95% ДИ) р
ELIXA 400/3034(13%) 392/3034(13%) l— «— 1,02(0,89-1,17) 0,78
LEADER 608/4668 (13%) 694/4672 (15%) J 0,87 (0,78-0,97) 0,015
SUSTAIN 6 108/1648 (7%) 146/1649(9%) ♦ l 0,74 (0,58-0,95) 0,016
EXSCEL 839/7356(11%) 905/7396(12%) 0,91 (0,83-1,00) 0,061
Harmony Outcomes 338/4731 (7%) 428/4732 (9%) 0,78 (0,68-0,90) <0,0001
REWIND 594/4949(12%) 663/4952(13%) 0,88 (0,79-0,99) 0,026
PIONEER 6 61/1591 (4%) 76/1592 (5%) —»4— — 0,79(0,57-1,11) 0,17
0,88(0,82-0,94) 75(50-151) <0,0001
Рис. 4. Риск развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт) у пациентов с СД2 в 7 клинических исследованиях арГПП-1 (по [43]).
(а)
□ ó
(б)
§ s
со о о.
(В)
40 30 20 10 0
28,2
19,1
Lit
Контрольные пациенты, не страдающие СД (п = 30)
■ Пациенты, в настоящее время получающие препараты, воздействующие на инкретиновую систему (п = 24)
Рис. 5. Эффекты инкретиновой терапии (арГПП-1 и иДПП-4) у больных СД2 - улучшение показателей стабильности бляшки: а - воспаление; б - оксидативный стресс; в - содержание коллагена. * р < 0,05 в сравнении с пациентами, не получавшими инкретиновую терапию; ** р < 0,05 в сравнении с пациентами, получающими инкретиновую терапию (по [46]).
I Пациенты, никогда не получавшие препараты, воздействующие на инкретиновую систему (п = 28)
REWIND (дулаглутид) и, наконец, в PIONEER 6 (семаглутид для перорального применения) [9, 39-41, 47]. Эти данные представлены в метаанализе всех завершенных на сегодняшний день клинических исследований с изучением влияния арГПП-1 на сердечно-сосудистый риск при СД2 (рис. 4) [43].
Как уже отмечалось выше, положительное влияние арГПП-1 на сердечно-сосудистый прогноз у больных СД2 может быть связано с дополнительным контролем факторов сердечно-сосудистого риска - избыточной МТ, повышенного АД и гиперхолестеринемии. На фоне применения этих препаратов в отличие от других классов сахаросни-жающих средств, кроме иНГТ2, происходит достоверное уменьшение МТ, небольшое снижение систолического АД и снижение уровней атерогенных фракций холестерина - холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [48]. Подобные изменения ассоциируются со снижением сердечно-сосудистого риска.
В целом, нет сомнений, что арГПП-1 являются кар-дио- и вазопротекторными препаратами. Сроки развития их благоприятного эффекта в отношении связанных с атеросклерозом событий и типы предупрежденных сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт) позволяют предположить наличие у этих препаратов антиатеротром-ботического действия. Профиль предупрежденных нежелательных событий отличается от эффекта иНГТ2, которые демонстрируют более быстрое воздействие на сердечнососудистые исходы, уже в первые месяцы применения, в основном через снижение риска развития и прогрессиро-вания сердечной недостаточности. Описываемые особенности их действия поднимают вопрос о терапевтической синергии при назначении комбинации этих двух классов антидиабетических препаратов [42].
Вместе с тем можно предполагать, что арГПП-1 оказывают антиатеросклеротическое действие, которое реализуется через антивоспалительные механизмы [49]. Умень-
Л
шение воспаления документировано у людей на фоне лечения лираглутидом, ассоциируется c более низким уровнем фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина-1Ь (ИЛ-lb) и кластером дифференциации 163 (CD163) [50, 51]. Хорошо валидизированный специфический показатель воспаления высокочувствительный С-реактивный белок в большом рандомизированном исследовании на фоне применения лираглутида снизился на 35% от исходного уровня 3,5 мг/дл. Результаты экспериментальных исследований указывают на то, что лираглутид ослабляет развитие атеросклероза, повышает стабильность атеромы у проате-рогенных линий мышей с дефицитом аполипопротеина Е (ApoE) [52]. Было также выявлено, что лираглутид напрямую подавляет формирование пенистых клеток через снижение захвата окисленных ЛПНП, вызванного down-регуляцией рецепторов CD36. Более того, на модели ИМ применение лираглутида приводило к уменьшению его размеров и снижению содержания ФНО-а в сердечной ткани [50].
В клиническом исследовании были получены фрагменты атеросклеротических бляшек от пациентов, которым была проведена каротидная эндартерэктомия [46]. Материал был взят у 52 больных СД2, из которых 24 пациента получали терапию препаратами, оказывающими воздействие на инкретиновую систему (арГПП-1 и иДПП-4), в течение в среднем 26 ± 8 мес до операции и 28 пациентов никогда не получали такой терапии, а также у 30 пациентов, не страдающих СД2. У получавших инкретиновую терапию больных СД2 выраженность воспаления и оксидативного стресса в атероме оказалась достоверно ниже в сравнении с больными СД2 без лечения арГПП-1 и иДПП-4, а также выявлено более высокое содержание коллагена (рис. 5).
Недавно на экспериментальной модели мышей с дефицитом ApoEL/L и LDLrL/L было установлено, что лечение лираглутидом и семаглутидом значительно уменьшает площадь аортальной атеромы, причем независимо от динамики МТ и снижения уровня холестерина [52]. Антиатеросклеро-тическое действие арГПП-1, вероятнее всего, не может реализоваться за счет прямого воздействия на сосуды, так как в них нет экспрессии рецепторов ГПП-1. Более того, влияние на процесс развития атеросклероза было отмечено на недиабетической экспериментальной модели и, по-видимому, не зависит от потери МТ. Семаглутид снижал уровень плазменных маркеров системного воспаления на модели острого воспаления (липополисахарид), а при транскрипционном анализе было выявлено, что многочисленные воспалительные пути down-регулируются семаглутидом. На рис. 6 представлена предполагаемая модель, иллюстрирующая то, как арГПП-1 могут уменьшать бремя атеросклероза.
В январе 2020 г. FDA одобрило новое показание для арГПП-1 семаглутида - снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 с высоким риском развития и/или наличием ССЗ. Такое же отдельное кардиоваскулярное показание есть и в российской
Активация рецепторов ГПП-1
I
Кишечник арГПП-1
Интраэпителиальные лимфоциты Бруннеровы железы 4 Проницаемость
4 Триглицериды AnoB48
Антиатеросклеротический эффект
Независимо от МТ и уровня глюкозы
4 Образование бляшек
4 Воспалительные механизмы в бляшке
Набор лейкоцитов (ИЛ-6, антагонист рецептора ИЛ-1, хемокин лиганда 2, остеопонтин)
Округление лейкоцитов, адгезия и их прохождение через стенку микрососуда (SELE, VCAM-1) Метаболизм холестерина (АТФ-связывающий кассетный транспортер 1, простагландин-12-синтаза)
Оборот белка внеклеточного матрикса (ММР3, ММР13)
Внутрибляшечное кровоизлияние (CD163)
Рис. 6. Предполагаемые механизмы антиатеросклеро-тического эффекта арГПП-1. АТФ - аденозинтрифосфат, ММР3, ММР13 - матриксные металлопротеиназы 3 и 13, SELE - селектин Е, VCAM-1 - молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (по [52]).
официальной инструкции по медицинскому применению семаглутида [53]. Это показание основано на результатах клинического исследования SUSTAIN 6, в котором было получено 26% снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и нефатального инсульта на фоне 2-летнего лечения семаглутидом в виде инъекции 0,5 или 1 мг в сравнении с группой плацебо (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95). Такое снижение сердечно-сосудистых рисков является на настоящий момент максимальным среди всех сахароснижающих средств с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами.
Заключение
Таким образом, применение препарата Оземпик (се-маглутид для введения 1 раз в неделю) у больных СД2 с высоким риском развития ССЗ позволяет с максимальной эффективностью и безопасностью осуществлять гликеми-ческий контроль, значимо снижая риск развития больших сердечно-сосудистых событий. Доказанные преимущества препарата Оземпик определяют его как препарат выбора не только для эндокринологов, но и для кардиологов, которые наиболее часто встречаются с указанной категорией коморбидных пациентов.
Список литературы
1. Lau J, Bloch P, Schaffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Mad-sen K, Knudsen LB, McGuire J, Steensgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM, Nielsen FS, Thygesen P, Reedtz-Runge S, Kruse T. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of Medical Chemistry 2015 Sep;58(18):7370-80.
2. Jensen L, Helleberg H, Roffel A, van Lier JJ, Bj0rnsdottir I, Ped-ersen PJ, Rowe E, Derving Karsb0l J, Pedersen ML. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2017 Jun;104:31-41.
3. Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Frontiers in Endocrinology (Lausanne) 2019 Apr;10:155.
4. Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, Unger J, Karsb0l JD, Hansen T, Bain SC. Efficacy and safety of once-weekly semaglu-tide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2017 Apr;5(4):251-60.
5. Ahren B, Masmiquel L, Kumar H, Sargin M, Karsb0l JD, Jacob-sen SH, Chow F. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazoli-dinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2017 May;5(5):341-54.
6. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, Dotta F, Henkel E, Lingvay I, Holst AG, Annett MP, Aroda VR. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care 2018 Feb;41(2):258-66.
7. Aroda VR, Bain SC, Cariou B, Piletic M, Rose L, Axelsen M, Rowe E, DeVries JH. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as addon to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2017 May;5(5):355-66.
8. Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, de la Rosa R, Rose L, Sugimoto D, Araki E, Chu PL, Wijayasinghe N, Norwood P. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2018 Jun;103(6):2291-301.
9. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsb0ll T; SUSTAIN-6 Investigators. Sema-glutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 6). The New England Journal of Medicine 2016 Nov;375(19):1834-44.
10. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, Ludemann J, Andreassen C, Navar-ria A, Viljoen A6; SUSTAIN 7 investigators. Semaglutide versus du-laglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2018 Apr;6(4):275-86.
11. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, Kumar H, Lausvig NL, le Roux CW, Thielke D, Viljoen A, McCrimmon RJ. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2019 Nov;7(11):834-44.
12. Zinman B, Bhosekar V, Busch R, Holst I, Ludvik B, Thielke D, Thrasher J, Woo V, Philis-Tsimikas A. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2019 May;7(5):356-67.
13. Donath MY, Burcelin R. GLP-1 effects on islets: hormonal, neuronal, or paracrine? Diabetes Care 2013 Aug;36(Suppl 2):S145-8.
14. Nauck MA, Petrie JR, Sesti G, Mannucci E, Courreges JP, Lin-degaard ML, Jensen CB, Atkin SL; Study 1821 Investigators. A phase 2, randomized, dose-finding study of the novel once-weekly
human GLP-1 analog, semaglutide, compared with placebo and open-label liraglutide in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2016 Feb;39(2):231-41.
15. Fonseca VA, Capehorn MS, Garg SK, Jódar Gimeno E, Hansen OH, Holst AG, Nayak G, Seufert J. Reductions in insulin resistance are mediated primarily via weight loss in subjects with type 2 diabetes on semaglutide. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2019;9:4078-86.
16. Witkowski M, Wilkinson L, Webb N, Weids A, Glah D, Vrazic H. A systematic literature review and network meta-analysis comparing once-weekly semaglutide with other GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes previously receiving 1-2 oral antidiabetic drugs. Diabetes Therapy 2018 Jun;9(3):1149-67.
17. Witkowski M, Wilkinson L, Webb N, Glah D, Vrazic H. A systematic literature review and network meta-analysis comparing once-weekly semaglutide with other GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes previously receiving basal insulin. Diabetes Therapy 2018 Jun;9(3):1233-51.
18. Kanters S, Wilkinson L, Vrazic H, Sharma R, Lopes S, Popoff E, Druyts E. Comparative efficacy of once-weekly semaglutide versus SGLT-2 inhibitors in patients inadequately controlled with one to two oral antidiabetic drugs: a systematic literature review and network meta-analysis. BMJ Open 2019 Jul;9(7):e023458.
19. Vilsb0ll T, Bain SC, Leiter LA, Lingvay I, Matthews D, Simó R, Hel-mark IC, Wijayasinghe N, Larsen M. Semaglutide, reduction in gly-cated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes, Obesity & Metabolism 2018 Apr;20(4):889-97.
20. Novo Nordisk. Data on file. In: Incentive, ed. Holte, Denmark; 2017.
21. Diabetes Control and Complications Trial Research Group; Nathan DM, Genuth S, Lachin J, Cleary P, Crofford O, Davis M, Rand L, Siebert C. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine 1993 Sep;329(14):977-86.
22. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. The Lancet 1998 Sep;352(9131):837-53.
23. American Diabetes Association. Management of diabetes in pregnancy. Diabetes Care 2015 Jan;38(Suppl):S77-9.
24. Gorman DM, Le Roux CW, Docherty NG. The effect of bariatric surgery on diabetic retinopathy: good, bad, or both? Diabetes & Metabolism Journal 2016 Oct;40(5):354-64.
25. Starostina E, Moskalets E, Galstyan G, Antsiferov M, Chantelau E. Association of blindness to intensification of glycaemic control in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1993;36(Suppl 1):A41.
26. Moskalets E, Galstyan G, Starostina E, Antsiferov M, Chantelau E. Association of blindness to intensification of glycaemic control. Journal of Diabetes and its Complications 1994 Jan-Mar;8(1):45-50.
27. Романцова Т.И. Аналог глюкагоноподобного пептида-1 ли-раглутид (Саксенда®): механизм действия, эффективность в лечении ожирения. Ожирение и метаболизм 2018;15(1):3-11.
28. Старостина Е.Г. Новая эра терапии сахарного диабета 2 типа: кардиологические показания к применению агони-стов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Фарматека 2019;4(26):79-88.
29. Jensen CB, Secher A, Hecksher-S0rensen J, Lu TT, Barkholt P, Conradsen K, Dahl AB, Jelsing J, Vrang N, Knudsen LB. Quantification of semaglutide distribution and action in mouse brain regions associated with reward and food intake. In: Abstracts of the 77th Scientific Sessions of American Diabetes Association. San Diego, CA; June 9-13, 2017. Abstr. 1145-P.
30. Blundell J, Finlayson G, Axelsen M, Flint A, Gibbons C, Kvist T, Hjerpsted JB. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes, Obesity & Metabolism 2017 Sep;19(9):1242-51.
31. Food and Drug Administration. Guidance for industry on diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. Available from: https://www. govinfo.gov/content/pkg/FR-2008-12-19/pdf/E8-30086.pdf Accessed 2019 Dec 03.
32. Карпов Ю.А., Шубина А.Т., Макеева Е.И. Сердечно-сосудистая безопасность и эффективность сахароснижающих препаратов, фокус на инновационные препараты. Русский медицинский журнал 2011;19(26):1640-6.
33. Cosentino F, Ceriello A, Baeres FMM, Fioretto P, Garber A, Stough WG, George JT, Grant PJ, Khunti K, Langkilde AM, Plutzky J, Ryden L, Scheen A, Standi E, Tuomilehto J, Zannad F. Addressing cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus: a report from the European Society of Cardiology Cardiovascular Roundtable. European Heart Journal 2019 Sep;40(34):2907-19.
34. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Практическое руководство для врачей. М.: Дипак; 2010. 92 c.
35. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, K0ber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2015 Dec;373(23):2247-57.
36. Buse JB; the LEADER Steering Committee. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Nov;375(18):1798-9.
37. Dalsgaard NB, Vilsb0ll T, Knop FK. Effects of glucagon-like pep-tide-1 receptor agonists on cardiovascular risk factors: a narrative review of head-to-head comparisons Diabetes, Obesity & Metabolism 2018 Mar;20(3):508-19.
38. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zin-man B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(13):1228-39.
39. Marso SP, Daniels GH, Brown-Fradsen V, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Jul;275(4):311-22.
40. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D'Agostino RB Sr, Granger CB, Jones NP, Leiter LA, Rosenberg AE, Sigmon KN, Somerville MC, Thorpe KM, McMurray JJV, Del Prato S; Harmony Outcomes committees and investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2018 0ct;392(10157):1519-29.
41. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Ryden L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Ave-zum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Han-cu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA, Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WH, Temelkova-Kurktschiev T; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2019 Jul;394(10193):121-30.
42. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019 Apr;139(17):2022-31.
43. Kristensen SL, R0rth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, K0ber L, Petrie MC, McMurray JJV. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet. Diabetes & Endocrinology
2019 0ct;7(10):776-85.
44. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Juni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Ostgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovic PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal
2020 Jan;41(2):255-323.
45. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. 9-й выпуск (дополненный). М., 2019. 216 с.
46. Balestrieri ML, Rizzo MR, Barbieri M, Paolisso P, D'Onofrio N, Gio-vane A, Siniscalchi M, Minicucci F, Sardu C, D'Andrea D, Mauro C, Ferraraccio F, Servillo L, Chirico F, Caiazzo P, Paolisso G, Marfel-la R. Sirtuin 6 expression and inflammatory activity in diabetic atherosclerotic plaques: effects of incretin treatment. Diabetes 2015 Apr;64(4):1395-406.
47. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsb0ll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2019 Aug;381(9):841-51.
48. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Abd El Aziz M, Drucker DJ. Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Circulation 2017 Aug;136(9):849-70.
49. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide. Cell Metabolism 2016 Jul;24(1):15-30.
50. Chen WR, Chen YD, Tian F, Yang N, Cheng LQ, Hu SY, Wang J, Yang JJ, Wang SF, Gu XF. Effects of liraglutide on reperfusion injury in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation. Cardiovascular Imaging 2016 Dec;9(12). pii: e005146.
51. Noyan-Ashraf MH, Momen MA, Ban K, Sadi AM, Zhou YQ, Ria-zi AM, Baggio LL, Henkelman RM, Husain M, Drucker DJ. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009 Apr;58(4):975-83.
52. Rakipovski G, Rolin B, N0hr J, Klewe I, Frederiksen KS, Augustin R, Hecksher-S0rensen J, Ingvorsen C, Polex-Wolf J, Knudsen LB. The GLP-1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE-/- and LDLr-/- mice by a mechanism that includes inflammatory pathways. JACC: Basic to Translational Science 2018 Nov;3(6):844-57.
53. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Оземпик®. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c2a7e7ca-f35e-41bb-9713-46fac75fc4cf&t= Ссылка активна на 03.12.2019.
Semaglutide (Ozempic) from the Point of View of Endocrinologist and Cardiologist: the Possibilities of Glucagon-like Peptide-1 Analogues are far from Exhausted
Yu.A. Karpov and E.G. Starostina
The article discusses the possibilities of representative of new class of sugar-lowering drugs (glucagon-like peptide-1 receptor agonists) semaglutide (Ozempic) in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and its role in reducing the risk of developing cardiovascular complications in such patients. The authors compare the evidence base of semaglutide (SUSTAIN clinical program) with other representatives of this class of drugs and analyze the grounds for registering a new indication for the use of semaglutide in order to reduce cardiovascular risk and for its priority use as initial treatment for patients with type 2 diabetes with very high risk indicated in the new European guidelines.
Key words: glucagon-like peptide-1 receptor agonists, semaglutide, diabetes mellitus, cardiovascular safety.
