CC BY
68
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Эффективный, удобный и простой режим терапии больных сахарным диабетом 2 типа
Мкртумян А.М.1' 2, Свиридова М.И.3, Яновская Е.А.4' 5
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова» Департамента здравоохранения города Москвы, 127006, г. Москва, Российская Федерация
3 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения города Москвы, 123001, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 150000, г. Ярославль, Российская Федерация
5 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Ярославской области «Областная клиническая больница», 150062, г. Ярославль, Российская Федерация
По скромным данным, в настоящее время в мире насчитывают около полумиллиарда больных сахарным диабетом, причем 90% приходится на сахарный диабет 2-го типа (СД2). Не менее тревожен факт наличия приблизительно 250 млн людей с неустановленным СД2 и более 300 млн с предиабетом. Итак, практически 1 млрд человек в мире живут с нарушенным углеводным обменом. Это настоящая пандемия неинфекционного заболевания. Известно, что медико-социальная значимость сахарного диабета обусловлена кардиоренометаболическими осложнениями, часто с фатальным исходом. Данные анализа отечественного и зарубежных регистров сахарного диабета свидетельствуют о высокой смертности этих больных от сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек. Открытие за последние десятилетия новых механизмов регуляции уровня глюкозы посредством глюкагоноподоб-ного пептида-1 (ГПП-1) привело к появлению нового класса сахароснижающих препаратов - инкре-тиномиметиков, позволяющих не только улучшить контроль уровня гликемии, но и воздействовать на патогенетические механизмы развития осложнений СД2. Экзогенно вводимый агонист рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) дулаглутид в клинических исследованиях продемонстрировал восстановление глюкозозависимой секреции инсулина, снижал неадекватно высокий уровень глюкагона, повышал чувствительность а-клеток к глюкозе в гипогликемическом диапазоне, замедлял скорость опорожнения желудка, способствовал улучшению сердечной функции, снижал интенсивность процессов апоптоза, улучшал поступление глюкозы в кардиомиоциты и стимулировал вазодилатацию. Кроме того, арГПП-1 снижали аппетит, способствовали пролиферации и препятствовали снижению в-клеточной массы.
Ключевые слова:
сахарный диабет,
инкретиномиметики,
глюкагоноподобный
пептид-1 (ГПП-1),
агонисты
рецепторов
глюкагоноподобного
пептида-1,
диабетические
осложнения,
дулаглутид
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Мкртумян А.М., Свиридова М.И., Яновская Е.А. Эффективный, удобный и простой режим терапии больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. C. 82-92. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-82-92
Статья поступила в редакцию 29.04.2021. Принята в печать 02.06.2021.
Simple, effective and convenient regime for treatment of type 2 diabetes mellitus
Mkrtumyan A.M.1-2, Sviridova M.I.3, Yanovskaya E.A.4-5
1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
2 Moscow Clinical Scientific and Practical Center named after A.S. Loginov, 127006, Moscow, Russian Federation
3 City Clinical Hospital № 29 named after N.E. Bauman, 123001, Moscow, Russian Federation
4 Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 150000, Yaroslavl, Russian Federation
5 Regional Clinical Hospital, 150062, Yaroslavl, Russian Federation
According to the data currently in the world, there are about half a billion patients with diabetes mellitus, 90% of which is type 2 diabetes. Equally disturbing is the fact that there are 250 million people with unidentified type 2 diabetes and more than 300 million with prediabetes. And so, almost 1 billion people in the world with impaired carbohydrate metabolism. This is a veritable pandemic of noncommunicable disease. It is known that the medico-social significance of diabetes is due to cardio-reno-metabolic complications, often with fatal outcomes. The data of the analysis of domestic and foreign registers of diabetes mellitus indicate a high mortality rate of diabetics from cardiovascular diseases and chronic kidney disease (CKD). The discovery over the past decades of new mechanisms for the regulation of glucose levels through the glucagon-like peptide (GLP-1) led to the emergence of a new class of antihyperglycemic drugs - incretinomimetics, which allow not only to improve control over the level of glycemia, but also to influence on the pathogenetic mechanisms of the development of complications of type 2 diabetes. Exogenously administered arGLP-1 dulaglutide in clinical trials demonstrated the restoration of glucose-dependent insulin secretion, reduced inadequately high levels of glucagon, increased the sensitivity of a-cells to glucose in the hypoglycemic range, slowed down the rate of gastric emptying, improved cardiac function, decreased the intensity of apoptosis processes, glucose into cardiomyocytes, and stimulated vasodilation. In addition, arGPP-1 reduces appetite, promotes proliferation, and inhibits (B-ceLL mass decline.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Mkrtumyan A.M., Sviridova M.I., Yanovskaya E.A. Simple, effective and convenient regime for treatment of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (2): 82-92. DOI: https:// doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-82-92 (in Russian) Received 29.04.2021. Accepted 02.06.2021.
Keywords:
diabetes mellitus, incretin-mimetics, glucagon-like peptide (GLP-1), GLP-1receptor agonists, diabetic complications, dulaglutide
Распространенность сахарного диабета не сходит с повестки дня уже несколько десятилетий, учитывая продолжающийся рост заболеваемости во всех странах мира. По данным последнего выпуска атласа Международной федерации диабета (IDF), в мире этим заболеванием страдают 463 млн человек, т.е. 1 из 11 взрослых людей в возрасте 20-79 лет, при этом 2/3 (63%) пациентов с сахарным диабетом моложе 60 лет [1]. Данный факт позволил квалифицировать ситуацию с сахарным диабетом как эпидемию неинфекционного заболевания. По данным государственного регистра на 1 января 2019 г., в Российской Федерации на диспансерном учете состояли 4,2 млн человек [2]. Однако следует иметь в виду, что на самом деле число людей, имеющих сахарный диабет в Российской Федерации, в 2 раза превышает число зарегистрированных. Медико-социальную значимость сахарному диабету придают сердечно-сосудистые осложнения, которые считают самой частой сопутствующей патологией сахарного диабета 2-го типа
(СД2), и около половины всех смертей пациентов с сахарным диабетом приходится на них [3].
Стоит отметить, что 3 из 4 человек, страдающих сахарным диабетом, находятся в трудоспособном возрасте от 20 до 64 лет [1]. Однако рост на планете количества людей более старшего возраста, все увеличивающийся пенсионный возраст и необходимость, да и желание людей быть интеллектуально и физически активными в старшем возрасте, заставляют местное правительство в сотрудничестве с научным сообществом разрабатывать и реализовывать национальные планы и стратегии по снижению диабетических осложнений. Решение данного вопроса в первую очередь связано с достижением целевых показателей гликемического контроля. Однако более половины пациентов с СД2 даже после постановки диагноза не достигают цели гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) в крови <7,0% [1]. Открытие за последние десятилетия новых механизмов регуляции уровня глюкозы посредством глю-кагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) привело к появлению новой
группы сахароснижающих препаратов-инкретиномиметиков, позволяющих не только улучшить контроль уровня гликемии, но и воздействовать на патогенетические механизмы развития осложнений СД2 [4]. Введение экзогенного агониста рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) восстанавливает секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы, кроме того, снижает неадекватно высокий уровень глюкагона, повышает чувствительность а-клеток к глюкозе в гипогликемическом диапазоне, замедляет скорость опорожнения желудка. В сердце, в пределах центральной нервной системы, особенно в ядре tractussolitarius, нейромодуляторном центре, контролирующем сердечно-сосудистую систему также обнаружены высокоселективные рецепторы к ГПП-1 [5], воздействуя на которые инкретиномиметики способствуют улучшению сердечной функции, снижают интенсивность процессов апоптоза, улучшают поступление глюкозы в кардиомиоциты и стимулируют вазодилатацию, а также снижают аппетит, способствуют пролиферации и препятствуют снижению ß-клеточной массы [6].
Кроме того, исследования демонстрируют благотворное действие миметиков ГПП-1 на эндотелиальную функцию. Эндотелий служит первой линией физиологической защиты от развития атеросклероза благодаря своим функциям: регуляции тонуса сосудов, участию в гомеостазе свертывающей системы крови, регуляции проницаемости стенок сосудов, образованию молекул адгезии. Выявляемые при СД2 метаболические изменения: гипергликемия, увеличение свободных жирных кислот, инсулинорезистентность, окислительный стресс - вызывают молекулярные изменения, приводящие к эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, служит одним из основных пусковых факторов развития кардиоваскулярных осложнений СД2 [7].
Учитывая важность вклада эндотелиальной дисфункции в развитие кардиоваскулярных нарушений при СД2, использование сахароснижающих препаратов с дополнительными возможностями улучшения эндотелиальной функции весьма привлекательно. По результатам различных исследований, из сахароснижающих препаратов таким действием обладают миметики ГПП-1. Лечение арГПП-1 приводит к снижению уровня ингибитора активатора плазминогена-1 у пациентов с СД2, а также усиливает супрессивный эффект на активацию ядерного фактора NF-kB и NF-kB-зависимую экспрессию различных генов, ответственных за воспалительный эффект, ингибирует экспрессию фактора некроза опухоли-а и молекул клеточной адгезии (VCAM-1, Е-селектин, ICAM-1), что приводит к вазопротективному и противовоспалительному действию [8-10].
Сахароснижающий эффект дулаглутида
Дулаглутид - представитель класса арГПП-1 длительного действия. Проведенные исследования по эффективности сахаросни-жающего действия инкретиномиметиков демонстрируют снижение уровня HbA1c в крови от 1 до 1,5%, а в некоторых случаях - до 2% [11]. При монотерапии обладает низким риском гипогликемии, так как инсулинотропный эффект глюкозозависим. Эффективность дулаглутида была продемонстрирована как в монотерапии (AWARD 3) [12], так и в комбинации с сахароснижающими препаратами для приема внутрь, а также инсулином ± метформин (AWARD 1, 2, 4, 5-10) [13-18, 19]. Кроме того, эффективность дулаглутида сравнивали с плацебо, терапией метформином, ситаглиптином, эксенатидом (применяли 2 раза в сутки), лираглутидом и инсулином
гларгин [18]. Доказательства, полученные в рамках клинических исследований при сопоставлении арГПП-1 и базального инсулина, показывают сравнимый или даже лучший эффект в снижении HbAlc в крови [20]. Так, в исследовании AWARD 2 на 52-й и 78-й неделях терапии дулаглутид 1,5 мг проявил большую эффективность в снижении уровня HbAlc в крови относительно исходного по сравнению с инсулином гларгин, и бо'л ьший процент пациентов достиг целевых показателей HbAlc в группе дулаглутида [17].
Согласно современным рекомендациям Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD), для пациентов, не достигающих целевых значений гликемии с помощью сахароснижающих препаратов для приема внутрь, а также тех, кому нужен больший сахароснижающий эффект, арГПП-1 - предпочтительный выбор перед началом использования инсулина.
Для пациентов с экстремальной или симптоматической гипергликемией рекомендован инсулин [20].
Во всех исследованиях дулаглутид показал клинически значимое улучшение контроля гликемии [21]. Результаты нескольких сравнительных исследований представлены на рис. 1.
Кардиоваскулярная безопасность дулаглутида
Развитие терапевтических возможностей за последние шесть десятилетий позволило усовершенствовать стратегию терапии пациентов с СД2. Если 100 лет назад и до 1970-х гг. с момента появления первого сахароснижающего препарата (инсулина) фокус был направлен на снижение глюкозы в крови, а после 1970-х гг. и до конца столетия - на уменьшение гипогликемий, снижение АД и массы тела, то в настоящее время фокус терапии сконцентрирован на кардио- и нефропротекции [22]. Нужно отметить, что на сегодняшний день в целом отмечают снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всем мире, но в группе пациентов с СД2 ССЗ остаются причиной половины смертельных исходов [23, 24].
С 2008 г. по требованию Федеральной службы США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration, FDA) новые антидиабетические препараты должны пройти исследования по кардиоваскулярной безопасности. Такие исследования разрабатываются с комбинированной первичной конечной точкой из 3 основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major cardiovascuLar events, MACE; смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или первое появление нефатального инфаркта миокарда либо нефатального инсульта), также можно включить госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, реваскуляризацию и другие конечные точки. Кроме того, критерием включения в исследование пациентов считают повышенный риск сердечно-сосудистых событий [11].
В 2019 г. были представлены результаты исследования REWIND (Researching CV Events with a WeekLy INcretin in Diabetes), данные которого расширили понимание возможностей применения класса арГПП-1. Исследование REWIND было разработано c целью показать, действительно ли у пациентов с установленным или впервые диагностированным СД2, имеющих факторы сердечно-сосудистого риска, добавление к схеме лечения арГПП-1
МОНОТЕРАПИЯ
КОМБИНАЦИЯ С 1 ПССП
КОМБИНАЦИЯ С 2 ПССП
КОМБИНАЦИЯ С ИНСУЛИНОМ
AWARD-31 по сравнению с метформином
1 Г
AWARD-89 по сравнению
с плацебо к глимепириду
AWARD-52 по сравнению с ситаглиптином к метформину
AWARD-63 по сравнению с лираглутидом к метформину
1 Г
AWARD-14 по сравнению с эксенатидом 2 раза в день к метформину и пиоглитазону
AWARD-25 по сравнению с инсулином
гларгин кметформину и глимепириду
AWARD-107 по сравнению с плацебо к иНГЛТ-2
Д5"4""
1 Г
AWARD-46 по сравнению с инсулином
гларгин к инсулину лизпро +/- мет
AWARD-98 по сравнению с плацебо к инсулину гларгин
■0,67--
AWARD-710 по сравнению с инсулином гларгин
-1,3%(-1, 4,-1,0) -1, 51 Т"
-1,64
• Дулаглутид 1,5 мг #Дулаглутид 1,5 мг # Дулаглутид 1,5 мг # Дулаглутид 1,5 мг # Дулаглутид 1,5 мг • Дулаглутид 1,5 мг • Дулаглутид 1,5 мг • Дулаглутид 1,5 мг §Дулаглутид 1,5 мг+ t Дулаглутид 1,5 мг
• Метформин I_I
p<0,002
• Плацебо I_I
p<0,001
• Ситаглиптин I_I
p<0,001
• Лираглутид 1,8 мг • Эксенатид I_I
p<0,001 Non-inferiority
• Плацебо 1_
• Инсулин гларгин I_I
p<0,001
• Плацебо L
p<0,001
• Инсулин гларгин I_I
p=0,005
p<0,001
Комбинация с иДПП-4 является нерациональной (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/970)
1. Umpierrez G., el al. Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2168-76.
2. Nauck M., et al. Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2149-21.
3. Dungan K.M., et al. Lancet. 2014; 384 (9951): 1349-57.
4. Wysham C., et al. Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2159-67.
5. Giorgino F., et al. Diabetes Care. 2015; 38 (12): 2241-9.
Инсулин гларгин
Ф Плацебо + инсулин гларгин I_I
p<0,001
• Инсулин гларгин I_I
p<0,0001
6. Jendle J., et al. Diabetes Care. 2014 (Suppl 1): A246.
7. Ludvik B., et al. Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 370-81.
8. Pozzilli P., et al. Diabetes Obes Metab. 2017; 19 (7): 1024-31.
9. Dungan K.M., et al. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (5): 475-82.
10. Tuttle K.R., et al. Diabetes Obes Metab. 2019; 21 (6): 1493-7.
Рис. 1. Снижение уровня HbAlc в крови в исследованиях дулаглутида
ПССП - пероральный сахароснижающий препарат.
дулаглутида (1,5 мг/нед) безопасно снижает серьезные сердечно-сосудистые исходы в большей степени, чем еженедельные подкожные инъекции плацебо?
REWIND - многоцентровое двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование, которое проводили в 371 медицинских центрах 24 стран в 2011-2018 гг. Мужчины и женщины в возрасте старше 50 лет с СД2 и наличием в анамнезе либо сердечно-сосудистых заболеваний, либо факторов их риска, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы дулаглутида (1,5 мг) или плацебо. Исследуемые лекарственные препараты вводили подкожно 1 раз в неделю. Первичным исходом считали первое появление комбинированной конечной точки: несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин (включая неизвестные). Участников обследовали не реже 1 раза в 6 мес на предмет инцидента сердечно-сосудистых и других серьезных клинических исходов. В исследовании приняли участие 9901 человек - 53,7% мужчин и 46,3% женщин с уровнем HbA1c в крови до 9,5% (без нижнего предела), получающие стабильные дозы сахароснижающих препаратов для приема внутрь с базальной инсулинотерапией или без нее, с индексом массы тела минимум 23 кг/м2. Кроме того, у пациентов в возрасте >50 лет в анамнезе выявили сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, реваскуляризацию миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, признаки ишемии миокарда), а у пациентов старше 60 лет, как минимум, 2 фактора риска ССЗ - табакокурение, дислипидемию, гипертен-зию или абдоминальное ожирение. Особенность исследования в том, что включили пациентов как с установленными ССЗ, так и без них. При этом у подавляющего большинства пациентов присутствовали факторы риска (69%), но отсутствовали ССЗ. Важно отметить, что исследование REWIND отличается от других исследований изучения сердечно-сосудистых исходов тем, что когорта исследования фактически сопоставима с амбулатор-
ными пациентами с СД2, которые встречаются в рутинной клинической практике, в том числе по структуре сахароснижающей терапии. Период наблюдения составил 5,4 года.
На рис. 2 показано влияние дулаглутида на некоторые исследуемые показатели: уровень HbA1c в крови, массу тела, уровень систолического артериального давления, частоту сердечных сокращений.
В группе пациентов, получавших дулаглутид, отмечено большее снижение уровня HbA1c в крови, снижение массы тела и систолического артериального давления. Отмечено незначительное увеличение частоты сердечных сокращений. Помимо местного действия в желудочно-кишечном тракте, арГПП-1 стимулируют рецепторы центральной нервной системы, повышая таким образом чувство насыщения, что приводит к снижению массы тела.
Результаты исследования REWIND показали снижение сердечно-сосудистых исходов в группе дулаглутида по сравнению с плацебо на 12% как в группе пациентов с установленными ССЗ, так и у пациентов с факторами риска, но без диагностированного ССЗ. Это означает возможность проведения не только вторичной, но и первичной профилактики ССЗ у пациентов с СД2 наряду с эффективным контролем гликемии, при этом наибольшая межгрупповая разница проявилась в количестве нефатальных инсультов (рис. 3).
Субанализ исследования REWIND показал, что дулаглутид снижает частоту инсульта у пациентов среднего и пожилого возраста с СД2, имеющих дополнительные факторы риска ССЗ. При проведении терапии дулаглутидом отмечали снижение риска развития частоты всех видов инсультов на 24%, в том числе нефатального инсульта - на 24%, ишемического инсульта - на 25%, инвалидизирующего инсульта - на 26% [25]. Результаты, полученные в ходе исследования REWIND, имеют высокую клиническую значимость вследствие чрезвычайно высокого риска возникновения инсультов при СД2, их влияния на последующее качество жизни, а также стоимость реабилитационных меропри-
SS 8,0£ 7,75£ 7,5£ 7,25-
<т>
« 7 0-
СО ' «
| 6,75-f 6,56,25" 6,0-
о.!
о ;
140 139 138 137 136 135 134 133 132 131 130
Итоговое различие (МНК): р<0,0001 Плацебо -0,61% (95% ДИ от -0,65 до -0,58)
ш---------------■- _ ■
Дулаглутид
0 3 1 2 Месяцы 3 4 5 Годы А
Итоговое различие (МНК): (95% ДИ от -2,1 до -1,3) р<0,0001 ~ Плацебо --------------- -1,7 мм рт.ст. •-------------------
Дулаглутид
94
* 92
«
I 90
«
о
са 88
Ц 86
CD
<§■ 84
82-
о. s
о =
Si £ S.
1° ■
о
7978777675747372717069-
2 3
Годы
Рис. 2. Влияние дулаглутида на показатели: HbA1c в крови (А), массу тела (Б), систолическое артериальное давление (В) и частоту сердечных сокращений (Г)
МНК - величина, полученная методом наименьших квадратов.
ятий [26]. Кроме того, в группе дулаглутида отмечали снижение кумулятивного риска развития когнитивных нарушений на 14% в сравнении с пациентами, получавшими плацебо в дополнение к стандартной терапии [25].
Результаты статистического анализа показали, что на каждые 60 человек с СД2 и факторами сердечно-сосудистого риска, получавших дулаглутид в течение 5,4 года, по сравнению с плацебо было предотвращено 1 сердечно-сосудистое
событие. Для пациентов с ранее установленными СЗЗ, чтобы предотвратить 1 событие, необходимо провести лечение этим препаратом всего 18 человек [26].
Таким образом, в исследовании продемонстрировано положительное влияние дулаглутида на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2, которые можно объяснить снижением уровня НЬА1с в крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, артериального давления и массы тела.
Общее число сердечно-сосудистых событий
Эффект дулаглутида на развитие нефатального инсульта
- Плацебо
Дулаглутид
ОР 0,88 (95% ДИ 0,79-0,99) р=0,026
Количество пациентов в группе риска Плацебо 4952 4791 Дулаглутид 4949 4815
2 3 4
Время с момента рандомизации, годы
4625 4670
4437 4521
4275 4369
3575 3686
0,18-|
0,15-
0,12-
г- 0,09 -
у
со о 0,06 -
О
0,03-
- Плацебо
Дулаглутид
ОР 0,76 (95% ДИ 0,61-0,95) р=0,017
742 741
Количество пациентов в группе риска Плацебо 4952 4826 Дулаглутид 4949 4847
2 3 4 5
Время с момента рандомизации, годы
4692 4736
4534 4606
4396 4476
3710 3796
777 776
Рис. 3. Частота сердечно-сосудистых исходов в исследовании REWIND
4
5
В
0
0
Эндотелиальная клетка
©NO ©ROS ®Воспаление
Гладкомышечная клетка
Макрофаг пенистые клетки
Кишечник
Мозг
©ApoB48 ©ТАГ-секреция СЖК-секреция
♦ с
Уменьшение атеросклеротической бляшки
IjL
Рис. 4. Потенциальные пути влияния агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на эндотелиальную функцию
NO - оксид азота; ROS (reactive oxygen species) - активная форма кислорода; ApoB 48 - аполипопротеин B 48; ТАГ - триацилглицерин; СЖК - свободные жирные кислоты; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1. Адаптировано по: Ussher J.R., Drucker D.J., Endocr Rev. 2012; 33 (2): 187-215.
Влияние дулаглутида на эндотелиальную функцию
В настоящее время проведено множество исследований влияния дулаглутида на состояние эндотелиальной функции у пациентов с СД2, одно из них показало его защитное действие против некоторых медиаторов воспаления в сосудистой стенке [28]. На рис. 4 представлен антиатеросклеротический потенциал эффектов ГПП-1, его прямое воздействие на кровеносные сосуды, макрофаги и регуляцию липидного обмена, которое может влиять на образование и прогрессирование атеросклеротических бляшек.
Результаты исследования показали, что дулаглутид предотвращает индуцированное высоким содержанием глюкозы образование активных форм кислорода (ROS) и карбонила белка, а также экспрессию никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы 4 (NOX-4) в эндотелиальных клетках. Лекарственный препарат ингибирует вызванное высоким уровнем глюкозы высвобождение лактатдегидрогеназы и экспрессию TXNIP. Дулаглутид подавляет индуцированную высоким уровнем глюкозы активацию инфламмасомы NLRP3 за счет снижения экспрессии NLRP3, ASC и расщепленной каспазы 1 (P10). Примечательно, что дулаглутид подавляет стимулированное высоким содержанием глюкозы в крови созревание интерлейкина-ip и интерлейкина-18. Эти данные позволяют предположить, что дулаглутид может стать потенциальным лекарственным средством для лечения сердечнососудистых осложнений у пациентов с СД2 [23].
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о независимом от снижения уровня глюкозы улучшении функции эндотелия, реакции эндотелиальных клеток на ишемию и функцию тромбоцитов, а также о прямом нейропротекторном действии инкретиномиметика. Кроме того, препараты из группы инкретиномиметиков тормозят прогрессирование атеросклероза, препятствуют воспалению эндотелия и вазоконстрикции. Учитывая результаты исследований и доказанное положительное влияние на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 как с факторами риска, так и с установленными ССЗ можно
сказать, что дулаглутид эффективен для первичной и вторичной профилактики СЗЗ у большого количества пациентов с СД2.
Место дулаглутида в терапии сахарного диабета 2 типа
Дулаглутид как представитель арГПП-1 имеет много преимуществ, включая эффективное снижение HbA1c, низкий риск гипогликемии, снижение массы тела, удобный режим введения - 1 раз в неделю, что повышает приверженность пациентов к лечению. Кроме того, у лекарственного препарата есть показание для снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2. Рекомендации ADA по лечению СД2 по-прежнему предлагают использовать метформин в начальной терапии, если нет противопоказаний, с добавлением дополнительных лекарственных препаратов по мере необходимости [29]. Терапию второй линии подбирают индивидуально, исходя из характеристик пациента и специфических эффектов лекарственного средства (рис. 5) [29]. Для пациентов с установленным атеросклеротическим ССЗ предлагают рассмотреть инкретиномиметик с продемонстрированной сердечно-сосудистой пользой. В настоящее время ADA рекомендует эту практику независимо от исходного уровня HbA^ или его индивидуальной цели. В отсутствие установленного ССЗ арГПП-1 включают в качестве альтернативы второй линии после метформина, если HbA^ все еще выше целевого значения. Для пациентов с хроническим заболеванием почек или сердечной недостаточностью в рекомендациях предложено рассмотреть ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) с доказательствами снижения сердечной недостаточности и/или прогрессирования хронического заболевания почек, независимо от исходного уровня HbA^ или индивидуального целевого HbA1c При непереносимости иНГЛТ-2 или расчетной скорости клубочковой фильтрации <45 мл/мин, следует рассмотреть вариант арГПП-1 с доказанной пользой при ССЗ.
В российских клинических рекомендациях также представлен индивидуальный или персонализированный подход к выбору сахароснижающего препарата (см. таблицу).
ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ — МЕТФОРМИН И ИЗМЕНЕНИЕ ОБРАЗА ЖИЗНИ (ВКЛЮЧАЯ КОНТРОЛЬ МАССЫ ТЕЛА И ФИЗИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ)
Признаки или высокий риск АССЗ, ХБП или СН
Рассмотреть независимо от исходного HbAlc, индивидуальной цели HbAlc и использования метформина
+ АССЗ | Высокий риск развития
Установлено АССЗ Высокий риск АССЗ (возраст >55 лет; ГЛЖ или стеноз коронарных, сонных артерий НК>50%)
арГПП-1 с доказанным преимуществом в отношении ССЗ
+ XCH
• В частности СН со сниженной
ФВ ЛЖ (<45%)
<
иНГЛТ-2 с доказанным преимуществом в отношении ССЗ
I
НЬА1с > целевого I
При необходимости интенсификации терапии или пациент не может больше переносить арГПП-1 и/или иНГЛТ-2 необходимо выбрать препараты с безопасным СС профилем:
• рассмотреть возможность добавления препаратов другого класса (арГПП-1 или иНГЛТ-2);
• иДПП-4 (если уже не получает арГПП-1);
• базальный инсулин; •ТЗД;
• СМ
иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами у данной популяции пациентов снижением прогресс.
ХСН и/или ХБП, если адекватная СКФ
При непереносимости/ противопоказаниях ! том числе со стороны СКФ), назначение арГПП-1
с доказанными СС преимуществами
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО
иНГЛТ2 с доказанным снижением прогрессирования ХСН и/или ХБП, если адекватна СКФ
..............ИЛИ..............
При непереносимости/ противопоказаниях (в том числе со стороны СКФ), назначение арГПП-1
с доказанными СС преимуществами
Для пациентов с СД 2-го типа и ХБП (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2) и с высокими СС рисками
арГПП-1 с доказанным преимуществом в отношении ССЗ
..............ИЛИ..............
иНГЛТ-2 с доказанным преимуществом в отношении ССЗ
АССЗ - атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; ХБП - хроническая болезнь почек; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; арГПП-1 -агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептнда-1; ТЗД-тиазолидиндионы; СМ-сульфонилмочевина; иНГЛТ-2 - ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка. Diabetes Саге. 2021; 44 (Suppl. 1): S111-S124. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-S009
НЕТ
Регулярная оценка и коррекция лечения для избегания клинической инертности (каждые 3-6 мес)
American Diabetes Association
Если HbAlc выше целевого
ПРИОРИТЕТ: СНИЖЕНИЕ РИСКА ГИПОГЛИКЕМИИ
иДПП4 аГПП-1 иНГЛТ-2 ТЗД
t 1 + \
1 HbAlc > целевого 1 1 1
аГПП-1 иНГЛТ-2
иНГЛТ-2 иНГЛТ-2 или или
или или иДПП4 иДПП4
тзд тзд или или
тзд аГПП1
+ + + 1
HbAlc > целевого i
Добавить препарат из списка выше
I
HbAlc > целевого i
Рассмотреть возможность добавления СМ или базального инсулина:
• выбирать СМ последнего поколения с наименьшим риском гипогликемий;
• выбирать базальный инсулин с наименьшим риском гипогликемий
ПРИОРИТЕТ: МИНИМИЗИРОВАТЬ
РИСК НАБОРА МАССЫ ТЕЛА/СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА
аГПП-1
т
t
иНГЛТ-2
Т
HbAlc > целевого t _t_
арГПП1 с хорошей эффективностью в отношении снижения массы тела
~ i
HbAlc > целевого t
При необходимости 4-компонентной терапии или непереносимости/ противопоказаний к арГПП1/иНГЛТ-2 предпочтительно назначение иДПП4
t
Если непереносимость/ противопоказания к иДПП-4 или уже на арГПП-1, осторожно СМ или ТЗД, или базальный инсулин
ПРИОРИТЕТ: СТОИМОСТЬ
СМ
ТЗД
Т Т
HbAlc > целевого
i__L
ТЗД
см
Т Т
HbAlc > целевого
• Инсулинотерапия: базальный инсулин с минимальной стоимостью или
• Рассмотреть возможность назначения иДПП4 или иНГЛТ-2 с наименьшей стоимостью
Рис. 5. Рекомендации ADA/EASD по лечению сахарного диабета 2-го типа
Адаптировано по American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Giycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021; 44 (Suppl 1): Slll-24.
НОВАЯ ЦЕНА ОТ
5118 руб.
Труди сити® v
ДОСТИЧЬ БОЛЬШЕГО МЕНЬШИМИ УСИЛИЯМИ
показал ВЫСОКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ в снижении НЬА1сдо 2,1%
СНИЖЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ больших СС СОБЫТИЙ на 12%2
для 99% ПАЦИЕНТОВ шприц-ручка «ПРОСТА» или «ОЧЕНЬ ПРОСТА» в использовании3
1. Mody R et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019;7:e000884; 2. Gerstein, H. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The LANCET, 2019, VOLUME 394, ISSUE 10193, P121-130; 3. Matfin G et al. J Diabetes Sci Technol. 2015;9:1071-1079. * Цена в аптеках может отличаться, указанная цена взята на сайте на дату 15.03.2021 лу Ы у https://003ms.ru/catalog/lekarstvennye-sredstva/pishhevaritelnaya-sistema-i-obmen-veshh
estv/trulisiti/rastvor-1-5-mg-0-5-ml-4-shpric-ruchki-po-0-5-ml-dlya-inekcij ** http://grls.rosminzdrav.ru, данные на февраль 2021 г. *** в группе пациентов с исходным НЬА1с > 9%
Регистрационный номер: ЛП-003682 от 07.02.2020. ДЛЯ СОТРУДНИКОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
^ Торговое название препарата: ТРУЛИСИТИ' Международное (непатентованное) название: дулаглутид. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: ПрепаратТрулисити' показан взрослым пациентам с сахарным диабетом Л 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений в виде: монотерапии у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия с; противопоказаний; комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для терапии сахарного диабета. Для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по * причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания; у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве ж дополнения к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к дулаглутиду или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; сахарный со диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса (в соответствии J9 с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, NYHA) беременность; период грудного вскармливания; тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т.ч. тяжелый парез желудка; острый о_панкреатит, у пациентов с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы, у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием i= данных по эффективности и безопасности применения дулаглутида в данной возрастной группе). С осторожностью^ пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ; се у пациентов с ХСН I и II функционального класса (в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологическои ассоциации, NYHA). СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат Трулисити' следует вводить подкожно X в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от времени приема пищи. Монотерапия: рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю. Комбинированная терапия: рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или SGLT2i прием метформина и SGLT2i можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производным сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии. Дополнительного самоконтроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. В случае комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, особенно в случаях начала терапии препаратом Трулисити', требуется проведение самоконтроля, так как может потребоваться коррекция дозы инсулина или производного сульфонилмочевины. Рекомендуется пошаговое снижение дозы исулина. Побочное действие: наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованияхбыли реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру. Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы; (очень часто: й 1/10; часто: й 1/100 - <1/10, нечасто: > 1/1000 - <1/100; редко: >1/10000 - <1/1000; очень редко: <1/10000; частота не известна (невозможно установить на основании имеющихся данных)). Очень часто: гипогликемия* (при применении в сочетании с инсулином, метформином, глимепиридом или метформином и глимепиридом), тошнота, диарея, рвота, боль в животе. Часто: гипогликемия (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином со плюс пиоглитазон), снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, слабость, синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада (AVB) первой ° степени. Нечасто: гиперчувствительность, реакции в месте введения. Редко: острый панкреатит, анафилактическая реакция, ангионевротический отек. (Пострегистрационный опыт применения, документированная см симптоматическая гипогликемия с концентрацией глюкозы крови < 3,9 ммоль/л. Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой S3 категории). ФОРМА ВЫПУСКА: раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5мл раствора в шприц вместимостью 1 мл из нейтрального стекла типа 1 с небольшим ободком, укупоренный с одной J стороны резиновым плунжером, а с другой стороны снабженный иглой для инъекций 29 G сзащитным колпачком для инъекционных игл. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки в пачке картонной. УСЛОВИЯ з ХРАНЕНИЯ: Взащищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше ос 30 °С в течение 14 дней. Хранить в местах, недоступных для детей. СРОК ГОДНОСТИ 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Наименования и адреса производственных площадок: сз Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка: «Эли Лилли энд Компани», США, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США. Вторичная упаковка и выпускающий контроль 9 качества: «Эли Лилли энд Компани», США, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США или «Эли Лилли Италия СПА», Италия Виа Грамсци, 731-733,50019 - Сесто-Фьорентино (Флоренция), Италия. За полной информацией обращайтесь к инструкции препарата Трулисити *.
ООО «Лилли Фарма», Москва, Пресненская наб. д.10 телефон + 7(495)258-50-01 факс+7(495)258-50-05
трулисити8
дулаглутид инъекция 1 раз в неделю
Рекомендации по выбору сахароснижающих препаратов при лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [2]
Проблема Приоритет Безопасны/нейтральны Не рекомендованы
Наличие сердечно-сосудистых факторов риска Возможно эффективны для первичной профилактики: ■ иНГЛТ-2; ■ арГПП-1 • Метформин . • ПСМ. • иДПП-4. • ТЗД. • Акарбоза. • Инсулины
• Метформин .
Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза1 (кроме хронической сердечной недостаточности) • иНГЛТ-2; • арГПП-1 (лираглутид, дулаглутид, семаглутид) • ПСМ. • иДПП-4. • арГПП-1. • ТЗД. • Акарбоза. • Инсулины • ПСМ (глибенкламид)
• Метформин .
Хроническая сердечная недостаточность • иНГЛТ-2 • ПСМ. • иДПП-4. • арГПП-1. • Акарбоза. • Инсулины • ПСМ (глибенкламид). • иДПП-4 (саксаглиптин). • ТЗД
• Метформин .
Хроническая болезнь почек С1-3а (СКФ >45 мл/мин/1,73 м2) • иНГЛТ-2 • арГПП-1 (лираглутид, семаглутид) • ПСМ (гликлазид МВ) • ПСМ. • иДПП-4. • арГПП-1. • ТЗД. • Акарбоза. • Инсулины • ПСМ (глибенкламид при СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
Хроническая болезнь почек С3б-5 (СКФ <45 мл/мин/1,73 м2) • Метформин (до хронической болезни почек С3б). • ПСМ (до хронической болезни почек С4). • иДПП-4. • арГПП-1 (лираглутид, дулаглутид до хронической болезни почек С4). • Инсулины • Метформин (при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). • ПСМ (глибенкламид). • иДПП-4 (гозоглиптин). • иНГЛТ-2 (ипраглифлозин при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). • арГПП-1 (при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). • ТЗД. • Акарбоза
Ожирение • Метформин. • арГПП-1. • иНГЛТ-2 • иДПП-4. • Акарбоза • ПСМ. • ТЗД. • Инсулины
Препараты с низким риском:
■ метформин ; Препараты с высоким
■ иДПП-4; риском:
Гипогликемии ■ арГПП-1; ■ иНГЛТ-2; ■ ТЗД; ■ акарбоза ■ ПСМ; ■ глиниды; ■ инсулины
Примечание.1 АССЗ: ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия), нарушение мозгового кровообращения, заболевания артерий нижних конечностей (с симптоматикой).
иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4; ПСМ - производные сульфонилмочевины; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ТЗД - тиазолидиндионы; иНГЛТ-2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
Как видно из таблицы, в рутинной клинической практике в Российской Федерации агонисты рецепторов ГПП-1, в том числе дулаглутид, рекомендованы для назначения тем, кому диагностировали ССЗ, или пациентам с высокими факторами риска ССЗ, учитывая их подтвержденный кардиопротективный эффект.
Заключение
Таким образом, разнонаправленный механизм действия арГПП-1 позволяет их отнести к болезнь-модифицирующей линии терапии СД2. Дулаглутид хорошо зарекомендовал себя для лечения пациентов с СД2, эффективно снижая уровень гликемии с низким риском гипогликемий по сравнению с лекарственными препаратами других классов. Агонисты рецептора ГПП-1 наиболее эффективно снижают массу тела за счет жировой ткани
среди всех противодиабетических препаратов. Результаты клинических исследований показали, что Трулисити (дулаглутид) положительно влияет на метаболический профиль, факторы сердечно-сосудистого риска у больных СД2 и коморбидные заболевания. Исследование REWIND отчетливо продемонстрировало кардио- и нефропротективные свойства Трулисити, который можно использовать как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Кроме того, удобный режим дозирования (инъекция 1 раз в неделю) способствует лучшей приверженности к терапии, что, в свою очередь, положительно влияет на ее эффективность в отношении гликемического контроля и снижение риска осложнений СД2, в том числе инсультов, тем самым уменьшая степень инва-лидизации. Таким образом, увеличивается продолжительность и повышается качество жизни пациентов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мкртумян Ашот Мусаелович (Ashot M. Mkrtumyan) - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федераци E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1316-5245
Свиридова Мария Ивановна (Manya I. Sviridova) - кандидат медицинских наук, заведующий Центром эндокринных заболеваний ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8942-3111
Яновская Елена Александровна (Elena A. Yanovskaya) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии имени профессора Е.Н. Дормидонтова ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, врач-эндокринолог ГБУЗ ЯО ОКБ, Ярославль, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9296-4346
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas. 92th ed. 2019.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Гал-стян Г.Р., Кураева Т.Л. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1S. DOI: https://doi.org/10/143341/DM221S 1
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике. Москва: МИА, 2016. 576 с.
4. Drucker D.J., Habener J.F., Holst J.J. Discovery, characterization and clinical development of glucagon-like peptides // J. Clin. Invest. 2017. Vol. 127, N 12. P. 4217-4227.
5. Cabou C., Campistron G., Marsollier N. et al. Brain glucagon-like pep-tide-1 regulates arterial blood flow, heart rate and insulin sensitivity // Diabetes. 2008. Vol. 57, N 10. P. 2557-2587.
6. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Гормоны-инкретины в регуляции секреции инсулина и перспективы применения ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в лечении сахарного диабета типа 2. В-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 736 с.
7. Corte V.D., Tuttolomondo A., Pecoraro R. et al. Inflammation, en-dothelian dysfunction and arterial stiffness as therapeutic targets in cardiovascular medicine // Curr. Pharm. Des. 2016. Vol. 22, N 30. P. 46584668.
8. Giblett J.P., Axell R.G., White P.A. et al. Glucagon-like peptide-1 derived cardioprotection does not utilize a KATP-channel dependent pathway: mechanistic insight from human supply and ischemia studies // Cardiovasc. Diabetol. 2016. Vol. 15. P. 99.
9. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelian function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 287. P. 1209-1215.
10. Wroge J., Williams N.T. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist in cardiac disorders // Ann. Pharmacother. 2016. Vol. 50, N 12. P. 1041-1050.
11. Chun Ji Hyun. GLP-1 long-acting RAS review of efficacy, safety, and their role in the treatment of type 2 diabetes // J. Am. Acad. Physician Assist. 2020. Vol. 33, N S 8. P. 3-18. DOI: https://doi.org/10.1097/01. JAA.0000669456.13763.bd
12. Umpierrez G., Tofé Povedano S., Pérez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy in comparison with metformin in type 2 diabetes mellitus in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176.
13. Blonde L., Jendle J., Gross J. et al. Once a week, dulaglutide versus insulin glargine at bedtime, as in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes mellitus (AWARD-4): a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9982. P. 2057-2066.
14. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-a-week dulaglutide versus once-a-day liraglutide in patients with type 2 diabetes treated with metformin (AWARD-6): a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9951. P. 1349-1357.
15. Wysham C. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto piogl-itazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2159-2167.
16. Ludvik B. et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6. P. 370-381.
17. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.-H. et al. Efficacy and safety of a single weekly dose of dulaglutide in comparison with insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus while taking metformin and glimepiride (AWARD-2) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 12. P. 2241-2249.
18. Nauck M., Weinstock R.S., Umpierrez G.E. et al. Efficacy and safety of dulaglutide compared to sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes mellitus in a randomized controlled trial (AWARD-5) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2149-2158.
19. Tuttle K.R. et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 8. P. 605-617.
20. Davies M.J., D'Alessio D.A, Fradkin J., Kernan W.N., Mathieu C., Mingrone G. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
21. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Дулаглутид - эффективный контроль гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа // Эффективная фармакотерапия. 2017. № 8. С. 1-23.
22. American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, suppl. 1. P. 51-52.
23. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio E., Kaptoge S. et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality // JAMA. 2015. Vol. 314. P. 52-60.
REFERENCES
24. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. P. 105-113.
25. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M. et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30423-122.
26. Norhammar A., Bodegard J., Nyström T., Thuresson M., Eriksson J.W., Nathanson D. Incidence, prevalence and mortality of type 2 diabetes requiring glucose-lowering treatment, and associated risks of cardiovascular complications: a nationwide study in Sweden, 2006-2013 // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 1692-1701.
27. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394. P. 121130.
28. Luo X., Hu Y., He S., Ye Q., Lv Z., Liu J., Chen X. Dulaglutide inhibits high glucose- induced endothelial dysfunction and NLRP3 inflamma-some activation. Arch Biochem Biophys. 2019. Vol. 671. P. 203-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.07.008 PMID: 31302140.
29. American Diabetes Association. Standards of medical care for diabetes - 2020 // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, suppl. 1. P. S 1-S 212.
1. IDF Diabetes Atlas. 92th ed. 2019.
2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu., Vikulova O.K., Galstyan G.R., Kuraeva T.L., et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu. 9th edition. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2019; 22 (1S 1): 1-144. DOI: https://doi.org/10.14341/DM221S 1 (in Russian)
3. Dedov I.I., Shestakova M.V. Type 2 diabetes mellitus: from theory to practice. Moscow: MIA, 2016: 576 p. (in Russian)
4. Drucker D.J., Habener J.F., Holst J.J. Discovery, characterization and clinical development of glucagon-like peptides. J Clin Invest. 2017; 127 (12): 4217-27.
5. Cabou C., Campistron G., Marsollier N., et al. Brain glucagon-like pep-tide-1 regulates arterial blood flow, heart rate and insulin sensitivity. Diabetes. 2008; 57 (10): 2557-87.
6. Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Hormones-incretins in the regulation of insulin secretion and the prospects for the use of GLP-1 and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. B-cell: insulin secretion in health and disease. Moscow: GEOTAR-Media, 2009: 736 p. (in Russian)
7. Corte V.D., Tuttolomondo A., Pecoraro R., et al. Inflammation, endothe-lian dysfunction and arterial stiffness as therapeutic targets in cardiovascular medicine. Curr Pharm Des. 2016; 22 (30): 4658-68.
8. Giblett J.P., Axell R.G., White P.A., et al. Glucagon-like peptide-1 derived cardioprotection does not utilize a KATP-channel dependent pathway: mechanistic insight from human supply and ischemia studies. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15: 99.
9. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q., et al. Effects of glucagon-like pep-tide-1 on endothelian function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: 1209-15.
10. Wroge J., Williams N.T. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist in cardiac disorders. Ann Pharmacother. 2016; 50 (12): 1041-50.
11. Chun Ji Hyun. GLP-1 long-acting RAS review of efficacy, safety, and their role in the treatment of type 2 diabetes. J Am Acad Physician Assist. 2020; 33 (S 8): 3-18. DOI: https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000669456.13763.bd
12. Umpierrez G., Tofé Povedano S., Pérez Manghi F., et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy in comparison with metformin in type 2 diabetes mellitus in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2168-76.
13. Blonde L., Jendle J., Gross J., et al. Once a week, dulaglutide versus insulin glargine at bedtime, as in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes mellitus (AWARD-4): a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet. 2015; 385 (9982): 2057-66.
14. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T., et al. Once-a-week dulaglutide versus once-a-day liraglutide in patients with type 2 diabetes treated with metformin (AWARD-6): a randomized, open-label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet. 2014; 384 (9951): 1349-57.
15. Wysham C., et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto piogl-itazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2159-67.
16. Ludvik B., et al. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 370-81.
17. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.-H., et al. Efficacy and safety of a single weekly dose of dulaglutide in comparison with insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus while taking metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015; 38 (12): 2241-9.
18. Nauck M., Weinstock R.S., Umpierrez G.E., et al. Efficacy and safety of dulaglutide compared to sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes mellitus in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2149-58.
19. Tuttle K.R., et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (8): 605-17.
20. Davies M.J., D'Alessio D.A, Fradkin J., Kernan W.N., Mathieu C., Mingrone G., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018; 61 (12): 2461-98. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
21. Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Dulaglutide - an efficient glycemia control in patients with Type 2 diabetes mellitus. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2017; (8): 1-23. (in Russian)
22. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes -2017; 40 (suppl 1): 51-2.
23. Emerging Risk Factors Collaboration; Di Angelantonio E., Kaptoge S., et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality. JAMA. 2015; 314: 52-60.
24. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E., et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 105-13.
25. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M. et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30423-1
26. Norhammar A., Bodegard J., Nyström T., Thuresson M., Eriksson J.W., Nathanson D. Incidence, prevalence and mortality of type 2 diabetes requiring glucose-lowering treatment, and associated risks of cardiovascular complications: a nationwide study in Sweden, 2006-2013. Diabetologia. 2016; 59: 1692-701.
27. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R., et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394: 121-30.
28. Luo X., Hu Y., He S., Ye Q., Lv Z., Liu J., Chen X. Dulaglutide inhibits high glucose - induced endothelial dysfunction and NLRP3 inflammasome activation. Arch Biochem Biophys. 2019; 671: 203-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. abb.2019.07.008 PMID: 31302140.
29. American Diabetes Association. Standards of medical care for diabetes -2020. Diabetes Care. 2020; 43 (suppl 1): S 1-212.
