CC BY
122
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Агонист
глюкагонополобного
пептида-1 дулаглутид: в поисках молекулы выживания
Аметов А.С.1, Невольникова А.О.2, Тертычная Е.А.2, Мишра О.А.3_
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Городское бюджетное учреждение здравоохранения «Городская поликлиника № 220 Департамента здравоохранения города Москвы», 123022, г. Москва, Российская Федерация
3 Городское бюджетное учреждение здравоохранения «Городская поликлиника № 5 Департамента здравоохранения города Москвы», 107045, г. Москва, Российская Федерация
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности и снижения качества жизни у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Поэтому многофакторное управление лежит в основе стратегического подхода к терапии сахарного диабета. Его основные принципы включают контроль глюкозы, артериального давления, липопротеинов низкой плотности, модификацию образа жизни, снижение массы тела и отказ от курения. Современные требования к сахароснижающей молекуле - физиологичность управления глюкозой, низкий риск гипогликемий, кардиоваскулярная безопасность и протекция в сочетании с удобством использования.
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) в крупномасштабных клинических исследованиях продемонстрировали различные положительные сердечно-сосудистые эффекты.
REWIND - самое продолжительное исследование по изучению сердечно-сосудистых исходов аГПП-1 пролонгированного действия дулаглутида. Его результаты показали, что еженедельное применение дулаглутида в дозе 1,5 мг сопровождалось снижением комплекса МАСЕ на 12% у пациентов с СД2, имеющих сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска [отношение рисков (ОР) 0,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79-0,99; p=0,026]: сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,91; 95% ДИ 0,79-1,06; p=0,21), нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,96; 95% ДИ 0,79-1,16; p=0,65) и нефатального инсульта (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,95; p=0,017). Положительное влияние на микрососудистые осложнения заключалось в замедлении прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с СД2 (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95). Патогенетические механизмы кардио-, рено- и нейропротекции дулаглутида подлежат дальнейшему изучению.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А., Мишра О.А. Агонист глюкагоноподобного пептида-1 дулаглутид: в поисках молекулы выживания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 49-58. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-49-58
Статья поступила в редакцию 10.05.2020. Принята в печать 15.06.2020.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, сердечно-сосудистые исходы, кардио-протекция, нефро-протекция, REWIND
Dulaglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist: in the search for survival molecule
Ametov A.S.1, 1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education,
Nevoi'nikova A.O.2, 125993, Moscow, Russian Federation
Tertychnaya E.A.2, 2 City Polyclinic # 220, 123022, Moscow, Russian Federation
Mishra O.A.3 3 City Polyclinic # 5, 107045, Moscow, Russian Federation
Cardiovascular diseases are the Leading cause of mortality and a decline in the quality of Life in patients with T2DM. Therefore, multifactorial management is the basis of a strategic approach to the treatment of diabetes. Its basic principles include: control of glucose, blood pressure, low density lipoproteins, lifestyle modification, weight loss and smoking cessation. Current requirements for a sugar-lowering molecule are physiological glucose control, low risk of hypoglycemia, cardiovascular safety and protection combined with ease of use. In large-scale clinical trials, GLP-1 agonists have demonstrated various beneficial cardiovascular effects. REWIND is the longest-running study of the cardiovascular outcome of GLP-1 agonists with the prolonged action of dulaglutide. The results showed that weekly administration of dulaglutide at a dose of 1.5 mg was accompanied by a 12% reduction in the MACE complex in patients with type 2 diabetes with CVD or risk factors (HR 0.8; 95% CI 0.79-0.99; p=0.026): cardiovascular death (HR 0.91; 95% CI 0.79-1.06; p=0.21), non-fatal myocardial infarction (HR 0.96; 95% CI 0.79-1.16; p=0.65) and non-fatal stroke (HR 0.76; 95% CI 0.61-0.95; p=0.017). A positive effect on microvascular complications was to slow the progression of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes (HR 0.87; 95% CI 0.79-0.95). The pathogenetic mechanisms underlying the cebero-, reno- and cardipro-tective effects of dulaglutide have not been determined.
Keywords:
diabetes mellitus 2,
glucagon-like
peptide-1 agonists,
cardiovascular
outcomes,
cardioprotection,
nephroprotection,
dulaglutide, REWIND
study
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Ametov A.S., Nevol'nikova A.O., Tertychnaya E.A., Mishra O.A. Dulaglutide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist: in the search for survival molecule. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 49-58. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-49-58 (in Russian) Received 10.05.2020. Accepted 15.06.2020.
Ни для кого не секрет, что сахарный диабет (СД) считается неинфекционной эпидемией и глобальной медико-социальной проблемой современной цивилизации. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), в 2019 г. в мире насчитывалось 463 млн человек с СД, к 2045 г. их ожидаемое количество возрастет до 700 млн [1]. Несомненно, эти люди различаются по полу, возрасту, массе тела, уровню общего здоровья и другим параметрам. Но у них есть ключевой объединяющий знаменатель - высокий риск сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и катастроф, возникающий в результате диабетического повреждения макро- и микрососудистого русла. Именно ССЗ существенно сокращают продолжительность жизни пациентов с СД, что подтверждается статистическим анализом.
По данным Федерального регистра за 2013-2017 гг., смертность при СД 1-го типа (СД1) в Российской Федерации составила 2,3/100 тыс., при СД 2-го типа (СД2) в Российской Федерации - 68,4/100 тыс. Основными причинами смертности стали:
■ сердечно-сосудистая недостаточность: СД2-29,0% ^ 28,6%; СД1-18,5% ^ 16,4%;
■ нарушения мозгового кровообращения: 12,7% ^ 12,2% и 8,2 ^ 7,6%;
■ инфаркт миокарда: 4,5% ^ 4,5% и 4,0% ^ 4,4%;
■ хроническая почечная недостаточность: 1,2 ^ 1,8% и 6,1% ^ 6,0% соответственно.
Подобная статистическая картина наблюдается и в других странах. Вопреки общепринятым клише о распространенности и фатальности диабетических ком, сформированным за долгие годы клинической практики, смертность от них составила при СД1 - 2,0% ^ 1,5%, а при СД2 - 0,2% ^ 0,2%. [2]. Очевидно, что в современном мире четко обозначено равенство: умень-
шение частоты кардиоваскулярных событий = увеличение продолжительности жизни, что формирует у нас совершенно иное чувство срочности. Слова профессора П. Кемплера «Эра диабетических ком закончилась, пришла эра осложнений» не только иллюстрируют сложившуюся ситуацию, но и наилучшим образом указывают вектор дальнейших врачебных усилий -снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов СД.
В соответствии с этим основу современного стратегического подхода к терапии СД составляет многофакторное управление. Его основные принципы включают контроль глюкозы, артериального давления (АД), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), модификацию образа жизни, снижение массы тела в сочетании с отказом от курения. Несмотря на очевидные преимущества этой концепции достижение индивидуальных целей в рутинной клинической практике - нелегкая задача. Этому способствуют громоздкие лекарственные схемы, низкая комплайентность и приверженность терапии наших пациентов, их отягощенный коморбидный фон, выраженные когнитивные изменения и другие причины. Поэтому сегодня ведется активный научный поиск молекул, способных оказывать значимое комплексное положительное действие на различные патогенетические звенья кардиоваскулярных поражений у людей с СД. По сути, лекарственное вещество, увеличивающее продолжительность жизни посредством снижения сердечно-сосудистого риска, смело можно назвать молекулой выживания.
В свете вышесказанного как можно описать идеальное сахароснижающее средство? На наш взгляд, его ведущие характеристики можно определить следующим образом: физиологичное управление глюкозой, что подразумевает низкий риск гипогликемий, кардиоваскулярная безопасность и протекция в сочетании с удобством использования. Данная работа будет
Рис. 1. Патогенетические механизмы сахарного диабета 2-го типа [5] САС - симпато-адреналовая система.
посвящена подробному изучению кандидата на титул «молекулы выживания» - дулаглутиду.
Особенности молекулы
Дулаглутид является первым агонистом глюкагоноподобного пептида (аГПП-1) пролонгированного действия, зарегистрированным на территории РФ. Он состоит из двух идентичных цепей, и каждая из них содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи ^с) модифицированного человеческого иммуноглобулина С4 (1дС4). Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична натив-ному человеческому ГПП-1. Сразу отметим, что модификация молекулы дулаглутида создает следующие клинические преимущества: снижает иммуногенность и увеличивает продолжительность действия, что определяет его интервал введения -1 раз в неделю. Далее рассмотрим метаболические эффекты дулаглутида согласно критериям «молекулы выживания». Чтобы оценить это в полной мере, еще раз обратимся к патогенезу СД2 и роли ГПП-1 в углеводном гомеостазе.
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1: основные механизмы действия
К настоящему времени выявлено 11 патогенетических механизмов гипергликемии при СД (рис. 1).
ГПП-1 был идентифицирован 1970-1980-х гг., он является одним из самых биологических активных гормонов кишечника -инкретинов [3, 4]. Инкретины секретируются в ответ на прием пищи и выполняют в организме множество разнообразных функций. Наиболее важная из них - стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина исключительно при ее пероральном введении на 50-70%, получившая название «инкретинового эффекта». Отметим, что инкретиновый эффект является лишь частью инсу-линотропного действия инкретинов. Это понятие гораздо шире
и включает их метаболическое действие на многие органы и ткани, в том числе на а- и ß-клетки поджелудочной железы [3]. Стимулируя рецептор к ГПП-1, аГПП-1 корректируют 7 из 11 известных патофизиологических механизмов гипергликемии при СД2 [5]. Такой мощный патогенетический аккорд инкретинотерапии лежит в основе эффективного управления глюкозой с сохранением функционального резерва ß-клеток поджелудочной железы. Они улучшают углеводный гомеостаз глюкозозависимым образом, подавляют секрецию глюкагона, задерживают опорожнение желудка. Благодаря этим свойствам аГПП-1 как сахароснижа-ющие лекарственные средства обладают рядом уникальных преимуществ: достоверным достижением нормогликемии на фоне всегда актуального для пациентов с СД2 снижения массы тела, низким ростом гипогликемий, хорошей переносимостью и практически отсутствием побочных эффектов [4].
Сахароснижаюшее действие дулаглутида: физиологичность управления глюкозой
Гликемические эффекты и практические аспекты применения дулаглутида у пациентов с СД2 были изучены в серии рандомизированных исследований III фазы AWARD [Assessment of Weekly Administration of LY 2189265 (duLagLutide) in Diabetes -Оценка еженедельного применения LY 2189265 (дулаглутида) при сахарном диабете]. Целевых показателей гликемического контроля в первичной конечной точке (HbA1c, гликемия натощак и постпрандиальная гликемия) при применении дулаглутида 1,5 мг достигло большинство исследуемых: от 53% в AWARD 2 до 78% в AWARD 1 [5]. В исследовании AWARD 3 было доказано снижение уровней глюкагона в плазме крови натощак в группе дулаглутида по сравнению с метформином [6]. Снижение массы тела на фоне терапии дулаглутидом было более выражено при дозе 1,5 мг по сравнению с 0,75 мг. В исследованиях AWARD 3, 5, 6 среднее снижение составило 2-3 кг [5-7]. В исследованиях AWARD 1, 3 и 5 было показано статистически значимое по сравнению с эксенатидом, метформином и ситаглиптином улуч-
шение показателя Н0МА2-%В, который характеризует функцию в-клеток поджелудочной железы. Дополнительно отмечались положительные изменения в показателях липидного профиля: снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) [6, 7, 9]. Частота нежелательных явлений была сравнима с группами на лираглутиде и эксенатиде и составила 62-85% общего числа пациентов в различных группах лечения. Наиболее частыми реакциями были тошнота, рвота и диарея, которые отмечались преимущественно в 1-ю неделю лечения и в последующем постепенно уменьшались [5-9].
Подведем итоги: в крупномасштабных рандомизированных исследованиях дулаглутида с использованием различных препаратов сравнения (метформин, гларгин, ситаглиптин) были доказаны серьезные клинические возможности этого аГПП-1 пролонгированного действия: целевой гликемический контроль и снижение массы тела, отсутствие гипогликемий и хорошая переносимость, сохранение функционального резерва в-клеток, еженедельный интервал инъекций в сочетании с дополнительной изюминкой в виде специальной ручки со скрытой иглой, что помогает пациентам преодолеть страх уколов.
Вышеописанные научные данные подтверждаются в условиях реальной клинической практики.
Клинический случай 1
Пациентка К., 52 года, домохозяйка.
Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень НЬА1с <6,5%. Гипертоническая болезнь II степени, II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение II степени.
Жалобы на сниженный эмоциональный фон, слабость, постоянно повышенную гликемию до 10-12 ммоль/л, головные боли, прибавку массы тела на 8 кг за последние 2-3 мес, подъемы АД до 150/100 мм рт.ст.
Анамнез: СД2 с 12.2017 (1,5 года). Прошла комплексное обучение и обследование в эндокринологическом диспансере г. Москвы. Получает метформин 1000 мг (по 1 таблетке 2 раза в день), аторвастатин 20 мг/сут, лозартан калия 50 мг/сут + индапамид 12,5 мг/сут. Ухудшение самочувствия в течение последних 3 мес после перенесенного стресса (тяжелый развод с мужем).
Объективный статус: состояние удовлетворительное. Индекс массы тела (ИМТ) - 38,5 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Периферических отеков нет. Щитовидная железа мягкоэластической консистенции, не увеличена, безболезненная при пальпации. Пульс - 76 ударов в минуту, АД - 125/75 мм рт.ст.
Результаты лабораторного исследования: клинический анализ крови и общий анализ мочи без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 68,7 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 89 мл/мин/1,73 м2; холестерин - 4,9 ммоль/л; ТГ - 1,8 ммоль/л; ЛПНП - 2,7 ммоль/л; НЬА1с - 7,9%.
Показатели гликемии по дневнику самоконтроля представлены на рис. 2.
Как видно, это достаточно монотонная кривая без выраженных постпрандиальных пиков. Учитывая клиническую
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л Гликемия натощак, ммоль/л
12,8 11 10,8 — 9,1
10,4 9,2 8,4 7,7
V
Рис. 2. Гликемический профиль пациентки К. (клинический случай 1)
картину, к лечению был добавлен дулаглутид в начальной дозе 0,75 мг с последующим увеличением дозы, согласно инструкции, до 1,5 мг. На фоне новой лекарственной схемы пациентка отметила следующие изменения: ощутимо уменьшился аппетит, что сопровождалось снижением количества потребляемой пищи, постепенно стабилизировались значения АД (несмотря на прежние дозы гипотензивных препаратов) и глюкозы до целевого диапазона, что показано на рис. 3. Гипогликемий не было.
Положительная динамика подтверждалась объективными результатами через 4 мес от начала терапии: НЬА1с - 6,2%; снижение массы тела на 8 кг, АД стабильно от 115/75 мм рт.ст. до 130/80 мм рт.ст., без подъемов. Такие позитивные сдвиги, в свою очередь, способствовали значительному улучшению эмоционального фона пациентки: повышению мотивации на сохранение здоровья, увеличению двигательной активности. Примечательно, что действие дулаглутида она охарактеризовала следующим образом: «Я перестала быть зависимой от холодильника, и мне стало легче жить. Как же я много ела, даже удивительно».
Это еще раз говорит о том, что многие диабетики даже не осознают своего хронического переедания, искренне полагая, что едят немного или «как все рядом, не больше». В связи со стабилизацией углеводного обмена и общего самочувствия в феврале 2020 г. пациентка самостоятельно отменила дулаглутид, чтобы, по ее выражению, «не сидеть на
9,5 -■-Постпрандиальная гликемия, ммоль/л -♦-Гликемия натощак, ммоль/л -^Л1 7,8 8,1 8,5 -■
♦- ---
7,2 5,4 ""6,7 7
Л О«4 чгг Л Л V
Рис. 3. Гликемический профиль пациентки К. после коррекции терапии (клинический случай 1)
игле». Первоначально данное решение не привело к ухудшению гликемического контроля, поскольку она продолжала регулярные занятия физкультурой и следила за питанием. Впоследствии пандемия коронавируса и режим самоизоляции сократили ее двигательную активность до минимума, уровень психоэмоционального стресса вырос, что привело к пищевому срыву с гипергликемией. Пациентка возобновила инъекции дулаглутида, что вновь стабилизировало ситуацию. По ее мнению, именно дулаглутид помогает ей выжить в самоизоляции без потерь для здоровья.
Но, как мы уже неоднократно подчеркивали, современная концепция управления СД предъявляет строгие требования к каждой новой сахароснижающей молекуле, даже самой эффективной: доказать сердечно-сосудистую безопасность и, в идеале, протекцию. Изучению этого вопроса был посвящен ряд крупномасштабных клинических работ.
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и управление сердечно-сосудистыми рисками
Первой ласточкой стало исследование LEADER с применением лираглутида, оценивающее его влияние на комплекс из трех основных сердечно-сосудистых событий (MACE): сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Оно длилось 3,8 года и включало 9340 пациентов. В результате было выявлено снижение первичной конечной точки на 13%, уменьшение сердечнососудистой смертности на 22%, а также смертности от всех причин и количественное, но статистически незначимое сокращение частоты нефатальных инсультов и инфарктов [10]. Кроме того, в группе пациентов на лираглутиде достоверно снизилось количество случаев нефропатии - 1,5 против 1,9 на 100 пациенто-лет.
В дальнейшем были получены результаты исследований кардиоваскулярных эффектов и других представителей группы аГПП-1 (ELIXA - ликсисенатид, EXSCEL - эксенатид, HARMONY - альбиглутид) [11-13]. Согласно итогам, этот класс продемонстрировал обнадеживающие результаты по безопасности и снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2. Но закономерны вопросы: является ли снижение кардиоваскулярных исходов класс-эффектом ана-логов/аГПП-1 и с чем связаны клинические особенности у каждого препарата данной группы. Некоторые исследователи полагают, что сердечно-сосудистые эффекты зависят от продолжительности действия лекарства. Поэтому лира-глутид и семаглутид, согласно результатам исследований, обладали более значимой кардиоваскулярной протекцией по сравнению с ликсисенатидом [11]. Также наблюдаемые различия могут объясняться химической структурой молекулы. В экспериментах in vivo было показано, что аналоги ГПП-1 имеют дополнительные сосудистые эффекты по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1, что делает их более метаболически активными.
В свете вышеизложенного особое научное значение приобрели результаты исследования REWIND, посвященного изучению сердечно-сосудистых исходов дулаглутида, опубликованные в июле 2019 г.
Кардиоваскулярные эффекты дулаглутида: что показал REWIND?
В этом широкомасштабном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимал участие 9901 пациент с СД2 из 371 центра 24 стран. Пациентов разделили на 2 группы: получающие дулаглутид (4949 человек) и плацебо (4952 человека). Исходный стаж заболевания в среднем составил 10,5 года, средний уровень исходного HbA^ - 7,3%, средний ИМТ - 23 кг/м2.
Сразу отметим отличительные черты REWIND от предыдущих исследований с участием аГПП-1. В первую очередь ключевая гипотеза. Дизайн REWIND был выстроен так, чтобы доказать, что эффективность дулаглутида выше по сравнению с плацебо, тогда как в других работах необходимо было показать, что изучаемый препарат не менее (noninferiority), чем плацебо, влияет на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2. Далее, широкие критерии включения и высокая репрезентативность выборки. Большинство участников имели только факторы риска ССЗ (курение, дислипидемию, артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение), лишь у 3114 (31,5%) человек диагноз ССЗ был установлен ранее. Это позволило оценить эффекты дулаглутида как на первичную, так и на вторичную профилактику сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2. Сбалансированный состав исследуемых по полу (46,3% женщин и 53,7% мужчин), возрасту и другим параметрам (HbA1t, АД, сопутствующим заболеваниям и получаемой терапии) отражали ситуацию в рутинной клинической практике общей популяции, что повышает ценность полученных результатов. Наконец, длительность. REWIND - самое продолжительное на сегодняшний день исследование по изучению кардиоваскулярных, метаболических и побочных эффектов аГПП-1 у людей с СД2, средний период наблюдения составил 5,4 года. В ходе работы были получены данные о действии дулаглутида на гомеостаз глюкозы, АД и массу тела.
Первичная конечная точка исследования - влияние дулаглутида на комплекс МАСЕ, оцениваемый по возникновению новых случаев нефатального инфаркта, нефатального инсульта и смерти от кардиоваскулярной или других причин. Кроме того, были определены 7 вторичных точек, позволяющих более детально выявить макро- и микрососудистые эффекты препарата: диабетическая ретинопатия (новые случаи лазерокоагуляции, терапии ингибиторами ангиогенеза анти-VEGF, виктрэктомии); почечный компонент (новые случаи микроальбуминурии UACR >33, 9 мг/ммоль, устойчивое снижение СКФ на 30%, заместительная почечная терапия); госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; каждый компонент МАСЕ в отдельности; все смерти; прогрессирование сердечной недостаточности, потребовавшее госпитализации или неотложной терапевтической коррекции. Также были введены независимые клинические точки контроля, отражающие безопасность применения дулаглутида (тиреоидные, панкреатические, желудочно-кишечные побочные действия и др.).
В соответствии с ними еженедельное применение дулаглутида в дозе 1,5 мг сопровождалось снижением комплекса МАСЕ на 12% у пациентов с СД2, имеющих ССЗ или факторы риска [отношение рисков (ОР) 0,88; 95% ДИ 0,79-0,99; p=0,026].
Б Среднее альбумин-креатининовое соотношение
80 -,
78 -
Плацебо Дулаглутид
I « 76 -
: 74 -
72 -
70
5 -I
4 -
о о ^ JS 3 £
0,82 (95% ДИ 0,78-0,! р<0,0001
Overal LSM difference 0,42 (95% Cl 0,11-0,9 р=0,12
■ 2 -
1 -
1
Годы
Годы
Рис. 4. Динамика маркеров почечного компонента совокупного микрососудистого риска в исследовании REWIND [18]
Эффективность дулаглутида была продемонстрирована в отношении каждого из трех компонентов МАСЕ: сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,91; 95% ДИ 0,79-1,06; p=0,21), нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,96; 95% ДИ 0,79-1,16; p=0,65) и нефатального инсульта (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,95; p=0,017). Результаты выявили положительное влияние дулаглутида и на микроваскулярные исходы, что выражалось в замедлении про-грессирования хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с СД2 (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95). Дулаглутид не оказывал существенного влияния на смертность от всех причин, сердечную недостаточность, реваскуляризацию, госпитализацию, переломы и холелитиаз. Также в группе дулаглутида были зарегистрированы следующие метаболические эффекты препарата: снижение HbA1c на 0,61% (95% ДИ 0,58-0,65; p<0,0001); массы тела на 1,46 кг (1,25-1,67; p<0,0001); ИМТ на 0,53 кг/м2 (0,460,61; p<0,0001); систолического АД на 1,7 мм рт.ст. (1,33-2,07; p<0,0001); общего холестерина на 0,07 ммоль/л (0,03-0,10) и холестерина ЛПНП на 0,05 ммоль/л (0,02-0,08).
В отношении побочных действий было доказано, что дулаглутид не увеличивал частоту развития тяжелых гипогликемий, злокачественных новообразований, панкреатитов. Более всего при использовании препарата пациентов беспокоил дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта [15, 16].
Хочется подробнее осветить самые показательные кар-диоваскулярные исходы дулаглутида, полученные в исследовании REWIND. Из макрососудистых компонентов МАСЕ добавление дулаглутида к стандартным превентивным схемам, включающим гипотензивные, гиполипидемические препараты, антикоагулянты и др., более всего приводило к снижению количества инсультов у пациентов с СД2. Безусловно, это очень актуальное клиническое преимущество. Ведь риск инсульта у данного контингента в 1,5 раза выше, чем в общей популяции. Данный эффект был продемонстрирован в отношении инсульта ишемического генеза (ОР 0,75; ДИ 0,59-0,94; p=0,012), инсульта неустановленного типа (ОР 0,82; ДИ 0,40-1,66; p=0,58) и транзиторной ишемической атаки (ОР 0,79; ДИ 0,52-1,20; p=0,27). Препарат не влиял ни на риск развития геморрагического инсульта (ОР 1,05; ДИ 0,55-1,99; p=0,89), ни на степень тяжести при любом генезе. Его действие не зависело от возраста, пола, уровня HbA1c, систолического АД, наличия ССЗ и цереброваскулярной болезни в анамнезе, приема статинов и антиагрегантов. Полученные данные в сочетании с резуль-
татами исследований других аГПП-1 дают веские основания предполагать, что дулаглутид и ряд препаратов этой группы обладают нейропротективным эффектом [17].
Чтобы выявить влияние дулаглутида на микрососудистые осложнения у пациентов с СД2, большое внимание в исследовании REWIND было уделено динамике их почечной функции. Каждые 12 мес у 9904 пациентов оценивалось отношение альбумина к креатинину в моче и СКФ. Маркерами почечного компонента совокупного микрососудистого исхода, как мы уже обозначали, были первое возникновение новой макроальбуминурии (UACR >33,9 мг/ммоль), устойчивое снижение СКФ на >30% исходного уровня или необходимость заместительной почечной терапии.
На старте исследования у 791 (7,9%) человека была макроальбуминурия, а средняя СКФ составила 76,9 мл/мин/1,73 м2 (SD 22,7). За период наблюдения в течение 5,4 года почечный исход развился у 848 (17,1%) участников с частотой заболеваемости 3,5 на 100 человеко-лет в группе дулаглутида и у 970 (19,6%) участников с уровнем заболеваемости 4,1 на 100 человеко-лет в группе плацебо. Наиболее явный эффект был достигнут для маркера новой макроальбуминурии (р<0,0001) (рис. 4) [16]. Напомним, что ранее, в исследовании AWARD, дулаглутид значительно замедлял динамику снижения СКФ и альбуминурию, что не было обусловлено исключительно стабилизацией АД. Через 52 нед СКФ был выше в группе дулаглутид 1,5 мг и дулаглутид 0,75 мг (33,8 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с инсулином гларгин (31,3 мл/мин/1,73 м2) [7].
Полученные результаты доказывают, что дулаглутид обладает ренопротективным действием. Серьезное практическое преимущество дулаглутида - возможность его использования при тяжелых стадиях ХБП, что значительно расширяет спектр терапевтических возможностей в обычной клинической практике.
Клинический случай 2
Пациентка Ч., 72 лет.
Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c <8%. Нефропатия сочетанного генеза (гипертоническая, сосудистая, диабетическая). ХБП С4 (СКФ -24 мл/мин/1,73 м2 CKD-EPI). Гиперурикемия. Диабетическая дистальная полиневропатия, сенсорно-моторная форма.
А
0
0
5
0
1
5
Время двигаться дальше!
Трулисити® - первый и единственный сахароснижающий препарат, продемонстрировавший первичную и вторичную профилактику больших сердечно-сосудистых событий (ЗР-МАСЕ*) у пациентов с СД 2 типа1.
Эффективность28
• Снижение НЬА1с > 1%
• Устойчивый эффект в течение длительного времени1
Снижение риска развития СС осложнений1
• У пациентов с диагнозом ССЗ**
• У пациентов без диагноза ССЗ
Снижение массы тела по результатам исследований***2-8
Безопасность28
• Низкий риск гипогликемий
Уникальная шприц-ручка9 1 раз в неделю Нет необходимости титрации Скрытая игла
REWIND' трулисити
Регистрационный номер: ЛП-003682 от 07.02.2020
Исследование СС исходов
дулаглутид инъекция 1 раз в неделю
Торговое название препарата: ТРУЛИСИТИ ® Международное (непатентованное) название: дулаглутид Показания к применению: Препарат Трулисити® показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений в виде: монотерапии у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний; комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для терапии сахарного диабета. Для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания; у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Противопоказания: гиперчувствительность к дулаглутиду или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ< 15 мл/мин/1,73 м*); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса (в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, ^НА); беременность; период грудного вскармливания; тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т.ч. тяжелый парез желудка; острый панкреатит; у пациентов с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы; у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения дулаглутида в данной возрастной группе). С осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ; у пациентов с ХСН I и II функционального класса (в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, МУНА). Способ применения и дозы: Препарат Трулисити8 следует вводить подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от времени приема пищи. Монотерапия: рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю. Комбинированная терапия: рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю. У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или 861_Т21 прием метформина и 861_Т21 можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производным сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии. Дополнительно самоконтроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный самоконтроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производного сульфонил мочевины или инсулина. Побочное действие: наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру. Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы; (очень часто: г»1/10; часто: ь1/100 - <1/10; нечасто: а1/1000 - <1/100; редко: й1/10000 - <1/1000; очень редко: <1/10000). Очень часто: гипогликемия* (при применении в сочетании с инсулином, метформином, глимепиридом или метформином и глимепиридом), тошнота, диарея, рвота, боль в животе. Часто: гипогликемия* (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином плюс пиоглитазон), снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, слабость, синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада (АУВ) первой степени. Нечасто: гиперчувствительность, реакции в месте введения. Редко: острый панкреатит, анафилактическая реакция, ангионевротический отек. (Пострегистрационный опыт применения,Документированная симптоматическая гипогликемия с концентрацией глюкозы крови ¿3,9 ммоль/л. {Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.) Форма выпуска: раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл раствора в шприц. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки в пачке картонной. Условия хранения: В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше 30 °С в течение 14 дней. Хранить в местах, недоступных для детей. Срок годности 2 года. Наименования и адреса производственных площадок: Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка: «Эли Лилли энд Компани», США, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США. Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: «Эли Лилли энд Компани», США, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США или «Эли Лилли Италия С.П.А.», Италия Виа Грамсци, 731-733,50019- Сесто-Фьорентино (Флоренция), Италия Представительство в России: Московское Представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.», 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10 тел. +7 (495) 258-50-01 факс +7(495) 258-50-05
За полной информацией обращайтесь к инструкции препарата Трулисити9. Информация предназначена для медицинских специалистов.
1 Gerstein, Н. etal. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The LANCET, 2019, VOLUME 394, ISSUE 10193, P121 -130;2 Umpierrez G, e Care. 2014;37(8):2168-2176;3 Nauck M. et al. Diabetes Care. 2014;37(8)2149-2158;4 Dungan KM. et al. Lancet.2014;384(9951):1349-13574;s Wysham C. et al. Diabetes Care. 2014^7(8)2159-2167;«Glorgino F et al. Diabetes Care. 2015;38(12):2241-9;
7JendleJ.etal. Diabetes Care. 2014{Supp11)A246;aLudvik B. etal. Diabetes Endocrinol.2018;6:370-81;11 Инструкция по медицинскому применению препаратал Трулисисти ЛП-003682 от 07.02.2020
* ЗР-МАСЕ - 3 point major adverse cardiovascular avente, комбинированная конечная точка, включающая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть вследствие СС причин1;
" ССЗ - сердечно- сосудистые заболевания; *** Трулисити не показан для лечения ожирения и снижения массы тела. Измерение массы тела было вторичной конечной точкой в клинических исследованиях.
При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследований (изменение от исходного значения составляло от -0,35 кг до -2,90 кг).
Атеросклеротический и постинфаркный кардиосклероз (ПИКС). ПИКС от 2004, 2012 гг. Баллонная ангиопластика (БАП) и стентирование передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) (стент 1 DES) от 10.2012. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Недостаточность кровообращения III функционального класса (NYHA). Гипертоническая болезнь III степени, III стадии, риск ССО - 4. Дислипидемия. Абдоминальное морбидное ожирение.
Жалобы на выраженные колебания глюкозы и гипогликемии, головные боли, одышку при физической нагрузке, усиление аппетита.
Анамнез заболевания: СД2 установлен в 2004 г. Ранее принимала сахароснижающую терапию по схеме глимепирид 4 мг (1 таблетка в сутки), метформин 1000 мг (по 1 таблетке 2 раза в день), гларгин 40 ЕД/сут, уровень HbA1c колебался в диапазоне 7,8-8,9%. Была обучена, однако из-за невысокого комплайенса достичь стабильного целевого гликеми-ческого контроля не удавалось. Находилась на стационарном лечении в кардиологическом и эндокринологическом стационарах, где в связи со значительным снижением СКФ была переведена на интенсивный режим инсулинотерапии с отменой метформина. Согласно выписным рекомендациям, получает гларгин 46 ЕД/сут, аспарт по 8-10 ЕД перед основными приемами пищи, гиполипидемическую, гипотензивную, гиперурикемическую, антиаритмическую и антикоагулянтную терапию.
Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 38,4 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Пастозность голеней. Пульс - 76 ударов в минуту, правильный. АД 135/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный, вентральная грыжа больших размеров.
Результаты лабораторного обследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи - без патологии; биохимический анализ крови: креатинин - 176 мкмоль/л; мочевина - 17,8 ммоль/л; общий белок - 72,4 г/л; мочевая кислота -280 мкмоль/л; калий - 4,9 ммоль/л; натрий - 140 ммоль/л; кальций общий - 2,37 мМ; холестерин общий - 4,6 ммоль/л; холестерин ЛПНП - 2,6 ммоль/л; ТГ - 1,9 ммоль/л; С-пептид -2,63 нг/мл; HbA1c - 9,2%.
Анализ дневника самоконтроля продемонстрировал хаотичные колебания глюкозы и периодические легкие гипогликемии (до 3,4 ммоль/л) (рис. 5).
При опросе выяснилось, что пациентка не придерживается системы углеводных единиц, не понимает ее, очень напрягается, что делало назначенную сахароснижающую схему (при всей логичности выбора) абсолютно неэффективной. Кроме того, из-за повышенного аппетита (который она полностью связывала с переходом на инсулин и отменой метформина) она постоянно нарушала диету. Учитывая клиническую ситуацию, аспарт был отменен с последующим назначением дулаглутида в дозе 1,5 мг, согласно инструкции, доза гларгина осталась прежней. На фоне этого пациентка отметила улучшение самочувствия: аппетит существенно уменьшился, показатели глюкозы стали стабильнее, без падений, а эмоциональный фон гораздо спокойнее. Однако после избытка углеводов (чаще в послеобеденные часы) все же регистрировалась подъемы гликемии до 11-15 ммоль/л. Поэтому к терапии был добавлена инъекция аспарта в мак-
Рис. 5. Гликемический профиль пациентки Ч.
симальный прием пищи и еще раз определены основные точки в питании (режим, объемы порций). Надо сказать, теперь пациентка относилась к рекомендациям врача более внимательно, поскольку не тяготилась постоянным желанием перекусов и ощутила эффективность лечения. Объективные результаты терапевтических усилий представлены на рис. 6: уровень HbA1c снизился до 8,3% через 3 мес и остается в целевом диапазоне от 7,7 до 7,9% на протяжении дальнейшего периода наблюдения (год).
Очень примечательна и динамика почечной функции: уровень креатинина уменьшился до 138 мкмоль/л через 3 мес, СКФ возросла до 32 мл/мин/1,73 м2 CKD-EPI и продолжает оставаться на уровне ХБП С3б до настоящего уровня. Очевидно, что такой клинический успех является результатом грамотного комплексного подхода к лечению подобных коморбидных пациентов и значительно улучшает их качество жизни, что было показано выше.
Резюмируем итоги исследования REWIND: на длительном временном интервале новый аналог ГПП-1 пролонгированного действия дулаглутид доказал свои положительные кардиова-скулярные и метаболические свойства в отношении снижения риска макро- и микрососудистых неблагоприятных исходов у пациентов с СД2.
Сразу отметим, что патогенетические механизмы, лежащие в основе цеберо-, рено- и кардипротективного влияния
-♦-Гликемия натощак, ммоль/л -■-Постпрандиальная гликемия, ммоль/л
8,2 9,1 ——■-- 8,8 8,2__■
■-- ----
6,8 7,4" ——__ —' 1,1 5,6
Л Л qV
Рис. 6. Гликемический профиль пациентки Ч. после коррекции терапии
аГПП-1, и в частности дулаглутида, являются предметом научных дискуссий. Они разгорелись с новой силой после того, как были получены доказательства об отсутствии рецепторов к ГПП-1 на кардиомиоцитах, что исключает прямое влияние аГПП-1 на сердечную мышцу.
По мнению большинства исследователей, можно отметить следующие ключевые точки:
■ опосредованное влияние на факторы риска (снижение ИЬД1с, АД, холестерина и массы тела) [6-9];
■ прямое антиатеросклеротическое действие на сосуды всех калибров. Экспериментальные работы показали, что аГГП-1 восстанавливают микроциркулярный кровоток, уменьшают воспаление, пролиферацию гладко-мышечных клеток в сосудах, толщину интима-медиа в сонных артериях, уровень оксидативного стресса, увеличивают уровень оксида азота [18-21];
■ нейротропное воздействие, которое проявляется снижением проницаемости гематоэнцефалического барьера, уменьшением церебрального отека, нейро-токсичности и повышением регенерации нейронов. В экспериментах на животных вводимый аГПП-1 до-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
зозависимо уменьшал площадь поражения мозговой ткани [17, 22]; ■ ренопротективный эффект. Однако чем является данная защита: результатом вазодилатации почечных сосудов, противовоспалительным действием, замедлением гломерулярного атеросклероза или другими нераскрытыми эффектами агонистов рецептора GLP1, еще предстоит выяснить [16, 23]. Таким образом, во врачебном арсенале появился новый аГПП-1 пролонгированного действия - дулаглутид. В 2019 г. завершилось самое длительное в истории этого класса исследование REWIND, изучавшее его метаболические и кардиова-скулярные эффекты.
Полученные данные убедительно доказали положительное влияние дулаглутида на гликемический контроль и снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с СД2. Его физиологический механизм гликемического контроля в сочетании с церебро- и кардиоваскулярной протекцией дают все шансы на звание «молекулы выживания», что позволяет улучшить состояние здоровья, качество жизни пациентов с СД2 в различных клинических ситуациях.
Аметов Александр Сергеевич (Alexander S. Ametov) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Невольникова Анна Олеговна (Anna O. Nevolnikova) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «ГП № 220 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Тертычная Екатерина Андреевна (Ekaterina A. Tertychnaya) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «ГП № 220 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8747-0192
Мишра Ольга Александровна (Olga A. Mishra) - врач-эндокринолог, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ «ГП № 5 ДЗМ», Москва, Российская Федерация
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF, Atlas. 2017.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. № 21 (3). С. 144-159.
3. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 387. DOI: 10.3389/ fendo.2018.00387
4. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 4. 312 с.
5. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cell-centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 179-186. DOI: 10.2337/dc15-1585
6. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176. DOI: 10.2337/dc13-2759
7. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9951. P. 1349-1357. DOI: 10.1016/S 0140-6736(14)60976-4
8. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G. et al. Safety and efficacy of onceweekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 9. P. 849-858. DOI: 10.1111/dom.12479
9. Wysham C., Blevins T., Arakaki R. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2159-2167. DOI: 10.2337/dc13-2760
10. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F.E., Nauck M.A. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 311-322.
11. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jodar E., Leiter L.A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 1834-1844.
12. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2247-2257.
13. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 1228-1239.
14. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2018. Vol. 392. P. 1519-1529.
15. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. P. 121-130. DOI: 10.1016/S 0140-6736(19)31149-3
16. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. P. 131-138. DOI: 10.1016/S 0140-6736(19)31150-X
17. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M. et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8, N 2. P. 106-114. URL: https://doi. org/10.1016/S 2213-8587(19)30423-1
18. Jojima T., Uchida K., Akimoto K., Tomotsune T., Yanagi K., Iijima T. et al. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle
REFERENCES
cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice // Atherosclerosis. 2017. Vol. 261. P. 44-51.
19. Rizzo M., Chandalia M., Patti A.M., Di Bartolo V., Rizvi A.A., Mon-talto G. et al. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes: 8-month prospective pilot study // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 49.
20. Hirata Y., Kurobe H., Nishio C., Tanaka K., Fukuda D., Uematsu E. et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, attenuates neoin-timal hyperplasia after vascular injur // Eur. J. Pharmacol. 2013. Vol. 699. P. 106-111.
21. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol. 391. P. 1405-1408.
22. Hsin-Ying Clair Chiou, Ming-Wei Lin, Pi-Jung Hsiao, Chun-Lin Chen, Shiang Chiao, Ting-Yi Lin et al. Dulaglutide modulates the development of tissue-infiltrating Th1/Th17 cells and the pathogenicity of encephalitogenic Th1 cells in the central nervous system // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 7. Article ID 1584. DOI: 10.3390/ijms20071584
23. Tuttle K.R. McKinney T.D., Davidson J.A. et al. Effects of once-weekly dulaglutide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19, N 3. P. 436441. DOI: 10.1111/dom.12816
1. IDF, Atlas. 2017.
2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A. Diabetes mellitus in the Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of carbohydrate metabolism and structure of sugar-lowering therapy according to the Federal register of diabetes mellitus, status 2017. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2018; 21 (3): 144-59. (in Russian)
3. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept. Front Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 387. DOI: 10.3389/ fendo.2018.00387.
4. Ametov A.S. Type 2 diabetes. Problems and solutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2015; (4): 312 p. (in Russian)
5. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 2016; 39: 179-86. DOI: 10.2337/dc15-1585
6. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F., et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2168-76. DOI: 10.2337/dc13-2759
7. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T., et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014; 384 (9951): 1349-57. DOI: 10.1016/S 0140-6736(14)60976-4
8. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G., et al. Safety and efficacy of onceweekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (9): 849-58. DOI: 10.1111/ dom.12479
9. Wysham C., Blevins T., Arakaki R., et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014; 37 (8): 2159-67. DOI: 10.2337/dc13-2760
10. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F.E., Nauck M.A., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 311-22.
11. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jodar E., Leiter L.A., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 1834-44.
12. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R., et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015; 373: 2247-57.
13. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J., et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 1228-39.
14. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S., et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 392: 1519-29.
15. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R., et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394 (10 193): 121-30. DOI: 10.1016/S 0140-6736(19)31149-3
16. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R., et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394 (10 193): 131-8. DOI: 10.1016/S 0140-6736(19)31150-X
17. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M., et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8 (2): 106-14. URL: https://doi.org/10.1016/S 2213-8587(19)30423-1
18. Jojima T., Uchida K., Akimoto K., Tomotsune T., Yanagi K., Iijima T., et al. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice. Atherosclerosis. 2017; 261: 44-51.
19. Rizzo M., Chandalia M., Patti A.M., Di Bartolo V., Rizvi A.A., Mon-talto G., et al. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes: 8-month prospective pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 49.
20. Hirata Y., Kurobe H., Nishio C., Tanaka K., Fukuda D., Uematsu E., et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, attenuates neoin-timal hyperplasia after vascular injur. Eur J Pharmacol. 2013; 699: 106-11.
21. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like pep-tide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 391: 1405-8.
22. Hsin-Ying Clair Chiou, Ming-Wei Lin, Pi-Jung Hsiao, Chun-Lin Chen, Shiang Chiao, Ting-Yi Lin, et al. Dulaglutide modulates the development of tissue-infiltrating Th1/Th17 cells and the pathogenicity of encephalitogenic Th1 cells in the central nervous system. Int J Mol Sci. 2019; 20 (7): 1584. DOI: 10.3390/ijms20071584
23. Tuttle K.R. McKinney T.D., Davidson J.A., et al. Effects of once-weekly dulaglutide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2017; 19 (3): 436-41. DOI: 10.1111/dom.12816
