ПЕРОРАЛЬНЫЙ СЕМАГЛУТИД - НОВАЯ ¬ИННОВАЦИОННАЯ ОПЦИЯ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПЕРОРАЛЬНЫЙ СЕМАГЛУТИД — НОВАЯ ИННОВАЦИОННАЯ ОПЦИЯ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

© М.В. Шестакова1*, М.Ш. Шамхалова1, Г.Р. Галстян1, Л.А. Руяткина2, Л.А. Суплотова3

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва 2Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск 3Тюменский государственный медицинский университет, Тюмень

Пероральный семаглутид — первый в классе агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, доступный в форме для приема внутрь. В рамках клинической программы (PIONEER) по изучению эффектов перорального сема-глутида было продемонстрировано дозозависимое действие препарата, и в максимальной дозе 14 мг пероральный семаглутид снижал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на -1,4%, а массу тела — вплоть до 5 кг от исходных значений. Эффективность перорального семаглутида превосходила эмпаглифлозин 25 мг, лираглутид 1,8 мг и ситаг-липтин 100 мг как по степени снижения уровня HbA1c, так и по снижению массы тела, что было продемонстрировано в соответствующих исследованиях клинической программы. С точки зрения сердечно-сосудистых исходов пероральный семаглутид доказал свою безопасность. Пероральная форма имеет свои особенности применения, которые следует учитывать для максимальной эффективности препарата, так как эффективная концентрация препарата зависит от корректности выполнения этих условий. Препарат необходимо принимать ежедневно натощак, запивая половиной стакана воды, за полчаса до приема пищи или других препаратов. Наиболее частые нежелательные явления на терапии семаглутидом (тошнота, диарея и рвота), характерные для класса, носили транзиторный характер и, как правило, проявлялись при повышении дозы препарата.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2-го типа; пероральный семаглутид; гликемический контроль; сердечно-сосудистая безопасность

ORAL SEMAGLUTIDE: THE INNOVATION IN TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT

© Marina V. Shestakova1*, Minara Sh. Shamkhalova1, Gagik R. Galstyan1, Ludmila A. Ruyatkina2, Ludmila A. Suplotova3

'Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia 2Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia 3Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia

Oral semaglutide is the first-in-class glucagon-like peptide-1 receptor agonist available in the form of pills administered per os. PIONEER — the clinical trial program assessing the efficacy and safety of oral semaglutide — demonstrated the dose-dependent efficacy of the drug: the reduction of up to -1,4% in terms of glucose-lowering effects and the decrease of up to 5 kg in terms of weight loss. Moreover, oral semaglutide is superior in this regard compared to empagliflozin 25 mg, liraglutide 1,8 mg and sitagliptin 100 mg according to the dedicated trials of clinical program. From the cardiovascular perspective oral semaglutide has been proven to be safe. Therapeutic concentration of semaglutide in oral form is reached under several conditions: taking tablets on a daily basis in a fasting state with up to half a glass of water and waiting 30 minutes before drinking, eating, or taking other drugs. Most frequent adverse events were GLP-1 associated gastrointestinal reactions (nausea, vomiting and diarrhea), most of the events were transient and occurred generally during dose escalation.

KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; oral semaglutide; glycemic control; cardiovascular safety

Начиная с 2005 г. агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) стали признанным классом препаратов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. Представители этого класса препаратов зарекомендовали себя в качестве эффективной патогенетической опции с позиции значимого сахароснижающего действия, благоприятного влияния на вес и низкого риска развития гипогликемических событий [2].

Помимо этого, российские и зарубежные рекомендации выделяют класс арГПП-1 наряду с классом ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) как предпочтительные препараты второй линии после метформина у пациентов, имеющих анамнез или высо-

кий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3, 4]. Дополнительно в руководстве Американского Колледжа Кардиологов совместно с Американской Ассоциацией Сердца в отношении профилактики риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 выделяется преимущественное действие арГПП-1 в отношении атеросклеротических событий, в то время как иНГЛТ-2 влияют на хроническую сердечную недостаточность [5].

Метаанализ и результаты крупномасштабного проспективного наблюдательного исследования CAPTURE показали, что в структуре широкой популяции пациентов с СД2 около одной трети уже имеют в истории

© Endocrinology Research Centre, 2021

Received: 18.05.2021. Accepted: 13.06.2021

|@_G)®©

Diabetes Mellitus. 2021;24(3):273-281

болезни данные о сердечно-сосудистых катастрофах и неблагоприятных событиях атеросклеротического ге-неза [6, 7]. При этом известно, что с позиции гликемиче-ского контроля заболевания во всем мире только около половины пациентов с СД2 достигают целевых значений уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [8 -10].

Несмотря на значительную потребность в назначении представителей современных классов сахароснижающих препаратов, как международные, так и российские данные свидетельствуют о низкой частоте их применения. Так, по анализу базы данных США только 5,4% пациентов с СД2 без ССЗ и 4,1% с ССЗ были назначены арГПП-1 [11]. В структуре сахароснижающей терапии, по данным Российского федерального регистра пациентов с СД2, назначение арГПП-1 не превышает 0,3% [12]. Более того, отсутствуют заметные различия по назначению кардио-протективных классов препаратов в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска пациентов.

Низкую частоту назначений арГПП-1 частично связывают с тем, что до настоящего времени все представители класса были доступны для применения в форме подкожных инъекций — путь введения, который, вероятно, менее предпочтителен для пациентов, особенно на ранних этапах заболевания. В 2019 г. в США был одобрен к применению уже зарекомендовавший себя представитель класса арГПП-1 — семаглутид но уже в таблетированной форме для перорального приема [13]. Затем препарат был одобрен в Европе и Японии, а в апреле 2021 г. препарат прошел регистрацию на территории Российской Федерации [14].

В данном обзоре будут освещены ключевые особенности фармакологического профиля перорального сема-глутида, а также данные, полученные в ходе исследований клинической программы препарата (PIONEER), совокупно включившей в себя около 9500 пациентов с СД2.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПЕРОРАЛЬНОГО

СЕМАГЛУТИДА

Семаглутид является высокогомологичным (94% гомологии) рекомбинантным, длительно действующим аналогом человеческого ГПП-1. Возможность перорального применения данного арГПП-1 была достигнута за счет коформуляции с фармацевтически неактивным усилителем абсорбции — SNAC (соль натрия аминока-приловой кислоты). Усилитель абсорбции за счет изменения локальной кислотности в желудке, а также увеличения проницаемости его слизистой защищает молекулы препарата от деградации пищеварительными ферментами и обеспечивает всасывание мономеров семаглутида через стенку желудка в системный кровоток [15, 16].

Ранние исследования второй фазы клинической программы показали, что, несмотря на длительный период полувыведения семаглутида (около недели), в связи с низкой биодоступностью пероральной формы (=1%) принимать препарат необходимо один раз в день. Более того, с учетом очевидной чувствительности препарата к любым факторам, оказывающим влияние на абсорбцию, было показано, что необходимо соблюдение определенных условий приема, чтобы обеспечить наименьшее влияние этих факторов [15].

Так, необходимо исключить наличие любых посторонних субстратов при применении перорального

семаглутида — будь то еда, напитки или другие препараты. Таблетку семаглутида рекомендуют принимать натощак минимум за 30 мин до еды, запивая чистой водой в объеме не более 120 мл (полстакана), так как в противном случае будет разбавляться его концентрация и нарушаться взаимоотношение активного и вспомогательного компонентов [15]. Концентрация вспомогательного компонента SNAC в составе также была подобрана для оптимизации биодоступности препарата. Было показано, что концентрация SNAC 300 мг обеспечивает наилучшее всасывание семаглутида, а повышение более 300 мг даже несколько снижает конечную концентрацию препарата в кровотоке. В этой связи не рекомендуют применение более одной таблетки перорального семаглутида, так как это может негативно сказаться на абсорбции препарата [17].

Несмотря на возможную вариабельность концентрации препарата, было продемонстрировано, что равновесная концентрация после ежедневного приема перорального семаглутида достигалась к концу первого месяца терапии [17]. В исследовании второй фазы по определению оптимальной дозы семаглутида в составе таблетки было показано, что хотя пероральное применение характеризуется низкой биодоступностью, с позиции клинической эффективности, безопасности и переносимости были достигнуты сопоставимые результаты между инъекционной и пероральной формой препарата [18].

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОГРАММА

На основании исследований второй фазы в клиническую программу третьей фазы (PIONEER) были отобраны дозы 3 мг (инициирующая), 7 мг, 14 мг (терапевтические) перорального семаглутида для возможности поэтапной эскалации дозы препарата с целью нивелирования характерных для арГПП-1 диспептических явлений и достижения максимальной клинической эффективности. Применение перорального семаглутида у пациентов в рамках клинической программы осуществлялось в соответствии с вышеописанными условиями приема [18].

Данные клинической программы анализировались в соответствии с руководством международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для медицинского применения (ICN) с кодовым номером Е9. Для расчета результатов были использованы две оценки эффектов, достигнутых в исследовании: оценка по стратегии терапии и оценка по эффективности препарата. Первая оценивала результат в каждой группе всех рандомизированных пациентов исследования независимо от того, назначались ли пациентам дополнительные препараты или они прекращали прием исследуемого препарата. В данном обзоре представлены результаты в соответствии со вторым способом оценки эффективности препарата, поскольку так результаты не скомпрометированы дополнительными терапевтическими интервенциями для лечения СД2 у пациентов, включенных в программу исследований (рис. 1 ) [19, 20].

Клиническая программа разработки перорального семаглутида состояла из 8 исследований третьей фазы и включила 9543 пациента. Было проведено исследование семаглутида в сравнении с плацебо в качестве монотерапии (PIONEER 1), в дополнение к инсулину (PIONEER 8) и у пациентов с нарушением функции почек

PIONEER 1 Монотерапия

PIONEER 2

PIONEER 3

по сравнению по сравнению

с эмпаглифлозином с ситаглиптином

26 недель 52 недели 78 недель

PIONEER 4 по сравнению с лираглутидом

52 недели

PIONEER 5 Почки

2б недель

PIONEER 7 Гибк.

52 недели

PIONEER 8 С применение инсулина

52 недели

Сема Сема Сема Пбо Сема Эмпа Сема Сема Сема Сита Сема Лира Пбо

3 мг l мг 14 мг 14 мг 25 мг 3 мг l мг 14 мг 1OO мг 14 мг 1,8 мг

Сема Пбо

14 мг

Сема Сита

Гибк. 1OO мг

с лира и пбо

Сема Сема Сема Пбо

3 мг l мг 14 мг

PIONEER 1 Монотерапия

2б недель

PIONEER 2 по сравнению с эмпаглифлозином

52 недели

PIONEER 3 по сравнению с ситаглиптином

78 недель

PIONEER 4 по сравнению с лираглутидом

52 недели

PIONEER 5 Почки

2б недель

PIONEER 7 Гибк.

52 недели

PIONEER 8 С применение инсулина

52 недели

Сема Сема Сема Пбо СемаЭмпа Сема Сема Сема Сита Сема Лира Пбо Сема Пбо Сема Сита Сема Сема Сема Пбо

3 мг l мг 14 мг 14 мг 25 мг 3 мг l мг 14 мг 1OO мг 14 мг 1,8 мг 14 мг Гибк. 1OO мг 3 мг l мг 14 мг

а л е т

ы

с с а

н

е н е

Рис. 1. Результаты анализа оценки эффективности препарата в исследованиях клинической программы PIONEER. А — эффективность по влиянию на HbAlc; В — влияние препаратов на вес.

(PIONEER 5). Семаглутид также сравнивался с активным ского контроля были степень снижения гликированного

контролем, например, с ситаглиптином (PIONEER 3), эм- гемоглобина (HbA1c), веса и процент достижения целей

паглифлозином (PIONEER 2), лираглутидом (PIONEER 4). терапии. Клиническая программа включала также иссле-

Было проведено сравнительное исследование гибкой дование сердечно-сосудистой безопасности (PIONEER 6). дозы семаглутида с ситаглиптином (PIONEER 7). Основ- Основные характеристика пациентов представлены

ными конечными точками в исследованиях гликемиче- в таблице 1.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов, включенных в программу PIONEER

Особенность/ Плацебо-контролируемые исследования Исследования с активным контролем

группа сравнения PIONEER 1 PIONEER S PIONEER В PIONEER 4 PIONEER 2 PIONEER 3 PIONEER 7

моно- ХБП инсулин лира- эмпа- сита- сита-

Пациенты,п 703 324 731 711 822 18б4 504

Возраст, лет 55 (11) 70 (8) б1 (10) 5б (10) 58 (10) 58 57 (9,9)

Длительность СД2, лет 3,5 (4,9) 14 (8,0) 15 (8,1) 7,б (5,5) 7,5 (б,1) 8,б 8,8 (б,2)

ИЬД1, % 1с' 8,0 8,0 8,2 8,0 8,1 8,3 8,3

Вес, кг 88,1 90,8 85,9 94,0 91,б 91,2 88,б

А

B

МОНОТЕРАПИЯ ПЕРОРАЛЬНЫМ СЕМАГЛУТИДОМ

В исследовании PIONEER 1 оценивались эффективность и безопасность монотерапии пероральным сема-глутидом в сравнении с плацебо у пациентов с СД2, находящихся только на диете в сочетании с физическими упражнениями. Совокупно в исследовании участвовали 703 пациента с некомпенсированным СД2 (HbA1c 7-9%). Пациенты были распределены в 4 группы: 3 группы находились на терапии пероральным семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг соответственно; в 4-й группе пациенты принимали плацебо. По результатам 26 недель терапии скорректированная по плацебо разница снижения HbA1c в группе семаглутида варьировала от -0,7% до -1,4% (p<0,001 для всех доз). На фоне терапии семаглутидом 14 мг было продемонстрировано наиболее значимое снижение веса (на -2,3 кг большее снижение в сравнении с плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями были транзиторные диспептические явления средней и легкой степени тяжести — характерное явление для представителей класса арГПП-1 [21].

ИНТЕНСИФИКАЦИЯ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

В исследовании PIONEER 2 применение перорального семаглутида в дозе 14 мг сравнивалось с применением иНГЛТ-2 — эмпаглифлозином 25 мг. Исследование длилось 52 недел,и и в нем принял участие 821 пациент. Средняя длительность СД2 составила примерно 7 лет, а исходный уровень HbA1c около 8%, средний вес пациентов был 92 кг. На 26-й неделе терапии на фоне приема перорального семаглутида было отмечено значимое снижение HbA1c (-1,4% против -0,9%, p<0,0001). Что более существенно, значимая разница удерживалась и до завершения исследования на 52-й неделе (-1,3% против -0,8%, p<0,0001). Около 72% пациентов в группе семаглутида достигли цели терапии по снижению HbA1c<7% против 48% на терапии эмпаглифлозином. На фоне применения обоих препаратов было продемонстрировано снижение веса: на 26-й неделе снижение составило -4,2 кг и -3,8 кг на фоне терапии семаглутидом и эмпаглифлозином соответственно. Однако на терапии эмпаглифлозином дальнейшего снижения веса в ходе исследования не наблюдалось, в то время как у пациентов на фоне применения перорального семаглутида продолжалась дальнейшая коррекция массы тела (-4,7 кг против -3,8 кг, p=0,01) [22].

В исследовании PIONEER 4 сравнение эффективности и безопасности перорального семаглутида 14 мг оценивалось против терапии инъекционным арГПП-1 — лира-глутидом 1,8 мг. Исследование имело двойное заслепле-ние с позиции приема препаратов: пациенты принимали препарат исследования и плацебо в соответствующей форме выпуска, а для целей полного контроля эффекта была введена группа полного плацебо. По завершении исследования в группе терапии семаглутидом было отмечено значимое превосходство как по снижению HbA1c, так и по снижению веса в сравнении с лираглутидом и плацебо (снижение HbA1c: -1,2%, -0,9% и 0,2% соответственно; веса: -5,0 кг, -3,1 кг и -1,2 кг соответственно). Как было отмечено ранее, частота нежелательных явлений на фоне терапии семаглутидом сопоставима с клас-

сом арГПП-1. В исследовании PIONEER 4 у пациентов на фоне терапии пероральным семаглутидом 14 мг был сходный профиль нежелательных явлений в сравнении с лираглутидом 1,8 мг с наиболее частым проявлением гастроинтестинальных реакций в виде тошноты, диареи или рвоты. Все явления имели среднюю или легкую степень тяжести и носили транзиторный характер, пик развития эпизодов тошноты приходился на 8-ю неделю с дальнейшим затуханием частоты этого явления [23].

В исследованиях PIONEER 3 и PIONEER 7 пероральный семаглутид в дозах 3, 7 и 14 мг сравнивался с терапией ситаглиптином 100 мг у пациентов, находящихся на терапии 1-2 сахароснижающими препаратами. Длительность СД2 составила около 9 лет, средний HbA1c 8,3%, а масса тела — 90 кг.

Исследование PIONEER 3 длилось 78 недель и продемонстрировало, что к 26-й неделе уже была достигнута первичная конечная точка в отношении превосходства по снижению HbA1c на фоне терапевтических доз семаглутида 7 мг (-1,1%) и 14 мг (-1,4%) в сравнении с ситаглиптином 100 мг. По завершении исследования к 78-й неделе преимущество терапевтических доз семаглутида над ситаглиптином сохранялось. К 78-й неделе также было продемонстрировано значимое снижение веса в группе семаглутида 3, 7 и 14 мг по сравнению с ситаглиптином 100 мг: -1,9, -2,2, -3,4 кг и -1,1 кг соответственно [24].

Другое исследование сравнения перорального семаглутида с ситаглиптином — PIONEER 7 — имело свои особенности. Хоть оно и было рандомизированным, но было приближено к реальной практике: исследование было открытым, дозу семаглутида пациентам повышали в зависимости от компенсации гликемии или переносимости препарата. Основной конечной точкой было достижение целей терапии — HbA1c <7,0%. Исследование также состояло из двух фаз по 52 нед. В первой фазе пациенты (n=504) принимали препараты в соответствии с рандомизацией, во второй пациенты, находившиеся на терапии пероральным семаглутидом, продолжали прием, а пациенты из группы ситаглиптина были перерандомизированы в группу продолжающих прием ситаглиптина или переключающихся на терапию семаглутидом.

По завершении первой фазы исследования PIONEER 7 структура распределения доз семаглутида 3, 7 и 14 мг составила 10, 30 и 60% соответственно, что позволило 63% пациентов достигнуть HbA1c <7% в сравнении с 23% на терапии ситаглиптином 100 мг. Средняя межгрупповая разница снижения HbA1c составила -0,7%. Во второй фазе пациенты, находившиеся исходно на терапии семаглутидом, поддерживали устойчивый гликемический контроль вплоть до завершения исследования на 104-й неделе, к тому же демонстрировали дальнейшее снижение веса (-2,8 кг на 52-й неделе и -3,7 кг на 104-й неделе). Пациенты, которые оставались на терапии ситаглиптином 100 мг в период 52-104-й недели, демонстрировали повышение HbA1c на +0,1%, в то время как у пациентов, переключившихся на семаглутид при распределении доз 13, 20 и 66 соответственно, была продемонстрирована тенденция на дальнейшее снижение HbA1c -0,3%, притом большее число пациентов имели уровень HbA1c<7,0% (53% против 29%) (рис. 2) [25, 26]. c

<

x

m

О

CP

^

О

Ф о х I Ф ет

S о

т X S У

Ситаглиптин 100 мг Гибкая доза перорального семаглутида:

16

т 24

32

т 40

Т-г~г

58 5252

60

68

г 76

84

92

т-г

100 104

Время с момента рандомизации (недели)

Время с момента рандомизации (недели)

Рис. 2. Снижение уровня гликированного гемоглобина от исходного в исследовании PIONEER 7 при гибкой коррекции дозы семаглутида. Представлены обе фазы исследования с соответствующим распределением дозы семаглутида по завершении каждой из фаз.

0

ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ

С ДЛИТЕЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

И В ОСОБЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХ

В исследовании PIONEER 8 участвовали пациенты, находившиеся на инсулинотерапии. Они были несколько старше пациентов вышеупомянутых исследований, и средняя длительность СД2 составляла 15 лет. В исследовании оценивали эффективность терапии семаглути-дом в дозах 3, 7 и 14 мг на фоне продолжающейся инсулинотерапии (с метформином или без него), также в исследовании была группа плацебо. В исследование был рандомизирован 731 пациент в соотношении 1:1:1:1. Средняя исходная доза инсулина составляла около 60 Ед.

По результатам исследования было показано, что во всех группах терапии семаглутидом наблюдалось значимое изменение HbA1c: -0,5, -1,0, -1,4% соответственно дозе. У большой доли пациентов удалось достичь целей терапии к окончанию исследования, в частности, достижение HbA1c <6,5% было отмечено у 11,6, 19,5, 38,7 и 2,3% для 3, 7, 14 мг и плацебо соответственно. Также было продемонстрировано значимое снижение веса в группе терапии семаглутидом от -1,0 кг до -4,3 кг в сравнении с плацебо [27]. Эффективность терапии семаглутидом не зависела от исходного типа применяемого режима инсулина, будь то базальный, базис-болюсный или двухфазный режим [28].

Более того, дополнительная сахароснижающая терапия требовалась меньшей доле пациентов в группе семаглутида: 29,3, 18,1, 17,1 и 36,4% для 3, 7, 14 мг и плацебо соответственно. Аналогичная ситуация наблюдалась и с позиции интенсификации инсулина, она потребовалась 27,2, 17,6, 13,8 и 32,6 пациентов для 3, 7, 14 мг и плацебо соответственно [27]. Дополнительно на фоне терапии семаглутидом было отмечено в среднем снижение требуемой дозы инсулина на 2-9 Ед, в то время как среднее повышение дозы в группе плацебо составило 7-9 Ед [28].

Возможность применения перорального семаглути-да оценивалась и у пациентов с различными коморбид-ными состояниями. В ранних фармакокинетических ис-

следованиях не было продемонстрировано значимого влияния на концентрацию семаглутида при нарушениях функции почек и печени [17, 29]. В этой связи коррекция дозы семаглутида при данных нарушениях не требуется.

Клиническая эффективность семаглутида при нарушении функции почек оценивалась в исследовании PIONEER 5. В это исследование были рандомизированы 324 пациента в возрасте 70 лет, с длительностью СД 2 14 лет и со средней расчётной скоростью клубочковой фильтрации 48 мл/мин/1,73 м2. Пациенты находились на сопутствующей терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, на терапии базальным инсулином (с или без метформина). По результатам исследования на терапии семаглутидом в дозе 14 мг у пациентов с нарушением функции почек наблюдалось значимое снижение HbA на -1,1% и снижение

1c

веса на -3,7 кг в сравнении с плацебо (-0,1% и -1,1 кг). Эффект терапии не зависел от исходной скорости клубочковой фильтрации. Также в исследовании отметили отсутствие негативного влияния семаглутида на фильтрационную способность почки и тенденцию по снижению показателя отношения альбумина к креатинину на фоне терапии [30].

Потенциальные особенности действия препарата на фоне коморбидных состояний могут определяться наличием заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и приёмом дополнительных препаратов. Было продемонстрировано, что наличие таких заболеваний, как хронических гастрит или гастроэзофагеаль-ная рефлюксная болезнь не оказывает влияния на эффективную концентрацию семаглутида, соответственно, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется [31]. Дополнительно отдельно было отмечено отсутствие влияния приема ингибиторов протонной помпы (омепразола) на параметры концентрации перорального семаглутида. Однако в этом же анализе обратили внимание на некоторое повышение экспозиции лево-тироксина при одновременном приеме с пероральным семаглутидом. Соответственно, исследователи рекомендуют производить мониторинг параметров щитовидной железы в подобных клинических ситуациях [32].

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ АНАЛИЗЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОГО СЕМАГЛУТИДА

По завершении клинической программы был проведен обобщающий метаанализ общей клинической эффективности и безопасности семаглутида для приема внутрь в терапевтических дозах 7 мг и 14 мг. По результатам анализа по всем исследованиям PIONEER было получено, что в сравнении с плацебо семаглутид в среднем снижал HbA1c на 1,04% (-1,26%, -0,83%), а в сравнении с любыми препаратами сравнения значимо превосходил их по эффекту на HbA1c на дополнительные -0,33% (-0,46%, -0,21%). При этом по сравнению с любыми активными препаратами почти в 1,5 раза была выше вероятность достичь HbA1c<7,0%. Влияние на вес также было более значимым как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с активными препаратами (-2,52 кг (-3,37 кг, -1,67 кг)). Риск любых нежелательных явлений (общий профиль безопасности, серьёзные нежелательные явления, гипогликемии, панкреатит) в целом не отличался на фоне терапии семаглутидом, плацебо или активным контролем. Однако, как отмечено ранее, на фоне терапии семаглутидом была отмечена более высокая частота диспептиче-ских расстройств (тошнота примерно в 3 раза чаще, чем в группах сравнения) [33].

В других анализах оценивали влияние разных факторов на продемонстрированную эффективность семаглутида в клинической программе PIONEER. Было показано, что клиническая эффективность препарата дозозависи-мая, но не зависит от исходного профиля пациента, будь то раса [34], возраст [34], длительность СД 2 [36] или фоновая сахароснижающая терапия (метформин, производные сульфонилмочевины, иНГЛТ-2, инсулин или другие и их комбинации) [23].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

Ранее семаглутид изучался на предмет сердечно-сосудистой безопасности в форме препарата для подкожного введения в исследовании SUSTAIN 6. Исследование продолжалось более 2 лет и обладало достаточной базой для демонстрации сердечно-сосудистого преимущества препарата. По результатам исследования SUSTAIN 6 было установлено, что добавление инъекционного семаглутида к стандарту терапии пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском приводило к снижению относительного риска наступления неблагоприятного исхода (MACE) на четверть по сравнению с плацебо [отношение рисков (ОР) 95% ДИ 0,74 (0,58- 0,95)] [25]. Притом при последующих анализах было показано, что этот эффект был стабилен на протяжении всего исследования и не зависел ни от исходного сердечно-сосудистого риска или наличия микрососудистых осложнений в анамнезе, ни от длительности СД2, ни от других антроподемогра-фических характеристик включенных пациентов [28-31].

Несмотря на упомянутые результаты исследования SUSTAIN 6, в отношении семаглутида для перорально-го применения, как для всех новых препаратов, также должно было быть удовлетворено требование подтвердить отсутствие негативного действия препарата на сердечно-сосудистую систему [32]. Таким образом, в клинической программе перорального семаглутида отдельное

место заняло исследование сердечно-сосудистых исходов — PIONEER 6. Исследование имело сходный дизайн с SUSTAIN 6, но преследовало своей целью подтвердить безопасность препарата, поэтому было непродолжительным (меньше 16 мес) и не стремилось набрать достаточную мощность для доказательства преимущества. В исследование вошли 3183 пациента, около 85% пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, средний возраст составил 66 лет, а длительность СД2 — около 15 лет.

По результатам исследования PIONEER 6 было продемонстрировано, что пероральный семаглутид в дозе 14 мг был безопасен и численно снижал риск крупных сердечно-сосудистых катастроф на 21% [ОР 95% ДИ 0,79 (0,57-1,11), р=0,2]. В отношении вторичной конечной точки обращает на себя внимание то, что на фоне терапии пероральным семаглутидом снижался риск сердечно-сосудистой смерти [снижение на 51%; ОР 95% ДИ 0,49 (0,27-0,92), р=0,03]; а также соразмерно был ниже относительный риск смерти по любым причинам [снижение на 49%; ОР 95% ДИ 0,51 (0,51-0,84), р=0,008] (рис. 3) [33].

В дальнейшем, с учетом сходного дизайна SUSTAIN 6 и PIONEER 6, сопоставимости и однонаправленности полученных результатов, был проведен ряд совокупных анализов, включивших популяцию обоих исследований. Совокупная популяция объединенных данных составила 6480 участников. Было получено, что совокупный эффект семаглутида остается примерно в тех же рамках — на 24% снижение относительного риска MACE [ОР 95% ДИ 0,76 (0,62-0,92)]. При этом эффект опять же был однороден по подгруппам исходного сердечно-сосудистого риска [34].

Дополнительно, устойчивость результатов по совокупной популяции пациентов в исследованиях сердечно-сосудистой безопасности семаглутида проанализировали с позиции классификации исходного риска в исследовании REWIND, в котором исследовалась безопасность дулаглутида у пациентов с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска. По результатам данного анализа в исследованиях с семаглутидом 2170 пациентов характеризовались как пациенты с факторами риска, а 4130 — с анамнезом ССЗ. Полученные данные свидетельствовали об однородном эффекте се-маглутида у обеих групп пациентов [35].

Это было подтверждено в недавнем анализе, который также включал популяцию исследований SUSTAIN 6 и PIONEER 6. В этом анализе полностью сопоставили исходный профиль пациентов на терапии семаглути-дом с исходным профилем пациентов на терапии ду-лаглутидом в исследовании REWIND. По результатам проведенного сбалансированного непрямого анализа было получено, что 2633 пациента на терапии сема-глутидом для подкожного применения и 2491 пациент на терапии пероральным семаглутидом удовлетворяли исходному профилю сердечно-сосудистого анамнеза пациентов в исследовании REWIND. Было показано, что в подобной популяции пациентов на терапии сема-глутидом в сравнении с плацебо снижался риск MACE на 33% (р<0,001), а в сравнении с дулаглутидом — на 24% [ОР 95% ДИ 0,76 (0,58-0,99), р=0,04] [36].

Дальнейшее исследование сердечно-сосудистых преимуществ перорального семаглутида изучается

15-1

IG-

ы

б о с с

н

е

ц

а

— Плацебо(7б событий)

— Семаглутид per os (б1 событие)

ОР (95% ДИ) G,79 (G,57...1,11) p<G,GGG1 (non-inferiority) p=G,2 (преимущество)

G S 1б 24 32 4G 4S 5б б4 72 SG SS 9б 1G4 Время после рандомизации (недели)

5

G

А

15

1G

— Плацебо (3G событий)

— Семаглутид per os (15 событий)

ОР (95% ДИ) G,49 (G,27...G,92)

Т-1-1-1-1-1-1-1-г

S 1б 24 32 4G 4S 5б б4 72 SG

Время после рандомизации (недели)

15

1G

ы

б о с с

н

е

ц

а

— Плацебо(45 событий)

— Семаглутид per os (23 события)

ОР (95% ДИ) G,51 (G,31...G,S4)

т-1-1-1-1-1-1-1-г

S 1б 24 32 4G 4S 5б б4 72 SG

Время после рандомизации (недели)

5

5

G

G

G

G

B

C

Рис. 3. Время до первого комбинированного исхода крупных сердечно-сосудистых событий. А — кривые Каплана-Мейера по времени наступления MACE [комбинированного крупного сердечно-сосудистого события — сердечно-сосудистой смерти, инсульта без смертельного исхода, инфаркта без смертельного исхода]. В — частота сердечно-сосудистой смерти и смерти по любой

причине. ОР — относительный риск, ДИ — доверительный интервал.

в крупномасштабном исследовании SOUL: совокупная популяция — 9650 пациентов, продолжительность 5 лет (NCT03914326). Результаты исследования будут представлены ближе к 2025 г. [37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С учетом нарастающего числа пациентов с СД2 и бремени, которое ложится как на пациентов, так и на врачебное сообщество, необходимо шире внедрять терапевтические опции, отраженные в клинических рекомендациях всего мира. Появление перорального семаглутида знаменует собой новый этап, так как предоставляет возможность более раннего назначения арГПП-1, доказавших свою значимую клиническую эффективность.

Данные клинической программы PIONEER подтверждают значимое преимущество перорального семаглутида перед другими сахароснижающими препаратами, влияние препарата на вес, а также его профиль безопасности.

Вероятно, семаглутид в форме таблеток позволит преодолеть барьер инъекционного назначения арГПП-1.

Однако стоит помнить об особенностях как самого препарата, так и класса в целом, и настраивать пациентов в отношении соблюдения режима применения перорального семаглутида как с позиции достижения максимальной клинической эффективности, так и с учетом скорости титрации дозы для определения ее переносимости.

Важно помнить, что это первый арГПП-1, доступный в форме таблеток, и для корректного полного всасывания препарат необходимо принимать натощак, запивая половиной стакана воды за 30 мин до еды или приема других препаратов. Пациентам необходимо разъяснять, что ожидаемые эффекты тошноты могут возникать при инициации и эскалации терапии и что эти явления носят временный характер.

С учетом современных рекомендаций расширения использования арГПП-1 у разных профилей пациентов, наличие пероральной формы семаглутида при соблюдении вышеописанных условий поможет расширить успешную практику применения этих препаратов (или препаратов этого класса) на ранних этапах заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование. Написание обзора выполнено без привлечения финансирования со стороны третьих лиц

Конфликт интересов. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Галстян Г.Р., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А. получали вознаграждение за участие в научных докладах компании Ново Нордиск и других фармацевтических компаний. Все авторы статьи принимали участие в клинической программе разработки перорального семаглутида, а также в экспертном совете, посвященном клиническому внедрению препарата. Подго-

товка статьи выполнена при поддержке компании Ново Нордиск.

Участие авторов. Шестакова Марина Владимировна — редактирование и финальное утверждение рукописи; Шамхалова Минара Шамхаловна — редактирование и финальное утверждение рукописи; Галстян Гагик Радикович, — редактирование и финальное утверждение рукописи; Руяткина Людмила Александровна — редактирование и финальное утверждение рукописи; Суплотова Людмила Александровна — редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Rodbard HW. The Clinical Impact of GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes: Focus on the Long-Acting Analogs. Diabetes Techno! Ther. 2018;20(S2):S2-33-S2-41. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2018.0103

2. Nauck MA, Meier JJ. Management of endocrine disease: Are all GLP-1 agonists equal in the treatment of type 2 diabetes? Eur J Endocrinol. 2019;181(6):R211-R234. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-19-0566

3. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care. 2020;43(S1):S98-S110. doi: https://doi.org/10.2337/dc20-S009

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1

5. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. J Am Co!! Cardiol. 2019;74(10):e177-e232. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2019.03.010

6. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence

of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovasc Diabeto!. 2018;17(1):83. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0728-6

7. Mosenzon O, et al. CAPTURE: a cross-sectiona! study of the contemporary (2019) preva!ence of cardiovascu!ar disease in adu!ts with type 2 diabetes across 13 countries. Abstract # 158 (Conference proceedigs). 56th Annual Meeting of the European-Association-for-the-Study-of-Diabetes (EASD), ELECTR NETWORK. 2020.

8. Lipska KJ, Yao X, Herrin J, et al. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006-2013. Diabetes Care. 2017;40(4):468-475. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-0985

9. Gagliardino JJ, Atanasov PK, Chan JCN, et al. Resource use associated with type 2 diabetes in Africa, the Middle East, South Asia, Eurasia and Turkey: results from the International Diabetes Management Practice Study (IDMPS). BMJ Open Diabetes Res Care. 2017;5(1):1-10. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2016-000297

10. Shestakova M, et al. Epidemio!ogy of diabetes in Russian Federation: What has changed over 2007-2019yr? Abstract #339 (Conference proceedigs). 56th Annual Meeting of the European-Association-for-the-Study-of-Diabetes (EASD), ELECTR NETWORK. 2020.

11. Pantalone KM, Misra-Hebert AD, Hobbs TM, et al. Antidiabetic treatment patterns and specialty care utilization among patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease. Cardiovasc Diabeto!. 2018;17(1):54. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0699-7

12. Vikulova O, et al. G!ucose !owering medications use according to cardiac comp!ications in patients with type 2 diabetes in rea! c!inica! practice. Abstract # 890. (Conference proceedigs) 56th Annual Meeting of the European-Association-for-the-Study-of-Diabetes (EASD, ELECTR NETWORK. 2020.

13. Rybelsus. Prescribing information. Novo Nordisk Inc; 2020. [Internet]. Accessed April 20, 2020. Available from: https://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/label/2020/209637s003lbl.pdf

14. Ребелсас®. ЛП-006910. [Internet]. Available from: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5906891a-6bf5-4eda-9ddf-982fe3d32f4b&t=

15. Buckley ST, Bakdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Trans! Med. 2018;10(467):eaar7047. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar7047

16. Brayden DJ, Gleeson J, Walsh EG. A head-to-head multi-parametric high content analysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells. Eur J Pharm Biopharm. 2014;88(3):830-839. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2014.10.008

17. Granhall C, Donsmark M, Blicher TM, et al. Safety and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Doses of

the Novel Oral Human GLP-1 Analogue, Oral Semaglutide, in Healthy Subjects and Subjects with Type 2 Diabetes. C!in Pharmacokinet. 2019;58(6):781-791. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-018-0728-4

18. Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen M-L, Hansen OKH, Jabbour S, Rosenstock J. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2017;318(15):1460. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752

19. fda.gov [Internet]. E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. [cited 2021 May 18]. Available from: https://www.fda.gov/downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM582738.pdf. (Ссылка активна на июнь 2021 года).

20. Aroda VR, Saugstrup T, Buse JB, et al. Incorporating and interpreting regulatory guidance on estimands in diabetes clinical trials: The PIONEER 1 randomized clinical trial as an example. Diabetes, Obes Metab. 2019;21(10):2203-2210. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13804

21. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1724-1732. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0749

22. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et al. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019;42(12):2272-2281. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0883

23. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019;394(10192):39-50.

doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31271-1

24. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin

in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea. JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2019.2942

25. Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrino!. 2019;7(7):528-539.

doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30194-9

26. Buse JB, Bode BW, Mertens A, et al. Long-term efficacy and safety of oral semaglutide and the effect of switching from sitagliptin to oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: a 52-week, randomized, open-label extension of the PIONEER 7 trial. BMJ Open Diab Res Care. 2020;8:e001649. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001649

27. Zinman B, Aroda VR, Buse JB, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care. 2019;42(12):2262-2271.

doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0898

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

3б.

37.

38.

Pratley RE, Crowley MJ, Gislum M, et al. Oral Semaglutide Reduces HbAlc and Body Weight in Patients with Type 2 Diabetes Regardless of Background Glucose-Lowering Medication: PIONEER Subgroup Analyses. Diabetes Ther. 2021;12(4):1099-1116. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00994-9 Baekdal TA, Thomsen M, Kupcova V, Hansen CW, Anderson TW. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment. J Clin Pharmacol. 2018;58(10):1314-1323. doi: https://doi.org/10.1002/jcph.1131 Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):515-527. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30192-5. Meier JJ, Granhall C, Hoevelmann U, et al. 1013-P: Effect of Upper Gastrointestinal Disease on the Pharmacokinetics of Oral Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019;68(S1):1013-P. doi: https://doi.org/10.2337/db19-1013-P Bœkdal TA, Breitschaft A, Navarria A, Hansen CW. A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018;14(8):869-877. doi: https://doi.org/10.1080/17425255.2018.1488965 Li J, He K, Ge J, Li C, Jing Z. Efficacy and safety of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist oral semaglutide in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2021;172:108656. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.108656 Desouza C, Amod A, Kallenbach K, et al. 930-P: Efficacy of Oral Semaglutide According to Race: An Exploratory Subgroup Analysis of the PIONEER Trial Program. Diabetes. 2020;69(S1):930-P. doi: https://doi.org/10.2337/db20-930-P

Aroda VR, Bauer R, Hertz CL, et al. 932-P: Efficacy and Safety of Oral Semaglutide by Baseline Age in the PIONEER Clinical Trial Program. Diabetes. 2020;69(S1):932-P. doi: https://doi.org/10.2337/db20-932-P Haluzik M, et al. Efficacy of oral semaglutide according to diabetes duration: an exploratory subgroup analysis of the PIONEER trial programme. (Conference proceedigs). Abstract # 890. EASD 2019. Barcelona. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141. Jodar E, Seufert J, Damgaard LH, et al. SUSTAIN 6: a post-hoc analysis of the effect of semaglutide on

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

4б.

47.

cardiovascular outcomes over time in subjects with type

2 diabetes, European Heart Journal/ 2017;38(1):3910.

doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx504.3910

Verma S, Bain SC, Honoré JB, et al. Impact of microvascular disease

on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: Results from

the LEADER and SUSTAIN 6 clinical trials. Diabetes, ObesMetab.

2020;22(1 1):2193-2198. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14140.

Verma S, Bain SC, Monk Fries T, et al. Duration of diabetes and

cardiorenal efficacy of liraglutide and semaglutide: A post hoc

analysis of the LEADER and SUSTAIN 6 clinical trials. Diabetes, Obes

Metab. 2019;21(7):1745-1751. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13698

Leiter LA, Bain SC, Hramiak I, et al. Cardiovascular risk reduction

with once-weekly semaglutide in subjects with type 2 diabetes:

a post hoc analysis of gender, age, and baseline CV risk profile

in the SUSTAIN 6 trial. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):73.

doi: https://doi.org/10.1186/s12933-019-0871-8.

fda.gov [Internet]. Guidance for Industry. Diabetes Mellitus —

Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies

to Treat Type 2 Diabetes. [cited 2021 May 18]. Available from:

https://www.fda.gov/media/71297/download.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients

with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851.

doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1901118

Husain M, Bain SC, Jeppesen OK, et al. Semaglutide (SUSTAIN and

PIONEER) reduces cardiovascular events in type 2 diabetes across

varying cardiovascular risk. Diabetes, Obes Metab. 2020;22(3):442-451.

doi: https://doi.org/10.1111/dom.13955

Verma S, Fainberg U, Husain M, et al. Applying rewind cvd criteria

to SUSTAIN 6 and PIONEER 6: an exploratory analysis of CV

outcomes with semaglutide. J Am Coll Cardiol. 2020;75(11):1922.

doi: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(20)32549-3

Evans LM, Mellbin L, Johansen P, Lawson J, Paine A, Sandberg A.

A population-adjusted indirect comparison of cardiovascular

benefits of once-weekly subcutaneous semaglutide and dulaglutide

in the treatment of patients with type 2 diabetes, with or without

established cardiovascular disease. Endocrinol Diabetes Metab.

2021;4(3). doi: https://doi.org/10.1002/edm2.259

clinicaltrials.gov [Internet]. A Heart Disease Study of Semaglutide in

Patients With Type 2 Diabetes (SOUL). [cited 2021 May 18]. Available

from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03914326.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; адрес: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036 Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru

Шамхалова Минара Шамхаловна, д.м.н. [Minara S. Shamkhalova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3433-0142; eLibrary SPIN: 4942-5481; e-mail: shamkhalova@mail.ru

Галстян Гагик Радикович, д.м.н., профессор [Gagik R. Galstyan, MD, PhD, Professor];

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6581-4521; eLibrary SPIN: 9815-7509; e-mail: galstyangagik964@gmail.com Руяткина Людмила Александровна, д.м.н., профессор [Lyudmila A. Ruyatkina, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6762-5238; eLibrary SPIN: 1895-7664; e-mail: larut@list.ru. Суплотова Людмила Александровна, д.м.н., профессор, [Ludmila A. Suplotova, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9253-8075, e-mail: suplotovala@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Галстян Г.Р., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А. Пероральный семаглутид — новая инновационная опция в терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №3. — С. 273-281. doi: https://doi.org/10.14341/DM12790

TO CITE THIS ARTICLE:

Shestakova MV, Shamkhalova MSh, Galsyan GR, Ruyankina LA, Suplotova LA. Oral semaglutide: the innovation in type 2 diabetes management. Diabetes Mellitus. 2021;24(3):273-281. doi: https://doi.org/10.14341/DM12790