CC BY
18УДК: 575. 113:616. 322-002 В-56
ВКЛАД ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 В РАЗВИТИЕ АТОПИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ ГЛОТОЧНОЙ МИНДАЛИНЫ Н. В. Терскова1, С. Г. Вахрушев1, Е. В. Иконникова1,
Н. А. Шнайдер2, М. С. Пилюгина2
THE CONTRIBUTION OF INTERLEUKIN-4 GENE POLYMORPHISM INTO ATOPY DEVELOPMENT IN CASE OF PHARYNGEAL TONSIL INFLAMMATION
N. V. Terskova1, S. G. Vakhrushev1, E. V. Ikonnikova1,
N. A. Shnayder2, M. S. Pilyugina2
ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого»
(1 - Зав. каф. ЛОР-болезней с курсом постдипломного образования -проф. С. Г. Вахрушев;
2 - Зав. каф. медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института постдипломного образования - проф. Н. А. Шнайдер)
Обзор посвящён исследованиям молекулярно-генетических основ патогенеза мультифак-ториального заболевания - хронического аденоидита у детей. Потенциальные гены-кандидаты в иммунопатогенезе хронического аденоидита не исключают заинтересованности полиморфизма генов атопии. В частности, в статье обсуждается роль полиморфизмов гена инерлейкина-4. Перспективы открытия лекарств, связанных с продуктами генов-кандидатов атопии, определяемых в условиях геномного скрининга, могут привести к более эффективным способам персонифицированной профилактики и терапии хронического аденоидита.
Ключевые слова: хронический аденоидит, генетический полиморфизм гена, интерлейкин-4, персонифицированная медицина.
Библиография: 60 источников.
The paper presents the description of molecular-genetic basis of pathogenesis of multifactorial disease called chronic adenoiditis in children. The presence of potential gene-candidates in immunopathogenesis of chronic adenoiditis doesn’t exclude atopy gene polymorphism, in particular interleukin-4 gene polymorphism. Prospects of drug development associated with products of gene-candidates may result in more effective preventive measures and therapy of chronic adenoiditis.
Key words: chronic adenoiditis, gene polymorphism, interleukin-4, patient-specific medicine. Bibliography: 60 sources.
Воспаление - это сложная защитная реакция организма на действие вредных агентов, проявляющаяся комплексом сосудисто-тканевых изменений. Воспаление — один из процессов, лежащих в основе многих заболеваний, внешне различных по клиническим проявлениям. Причины возникновения воспаления могут быть как экзогенными (внешними), так и эндогенными (возникающими в самом организме). К экзогенным причинам относятся бактерии и их яды, механическая травма и другие, к эндогенным - продукты распада тканей, тромбы, инфаркты и другие.
Хронический аденоидит - это воспаление глоточной миндалины лимфоглоточного кольца Пирогова-Вальдейра. Проблема распространённости хронического аденоидита занимает
Обзоры
особое место в современной оториноларингологии. Показатель распространённости хронического аденоидита является важным для характеристики здоровья детского населения, определяет потребность в различных видах лечебно-профилактической помощи и обуславливает необходимость поиска новых форм оказания медицинской помощи этой категории населения. По результатам углублённого осмотра детей, хронический аденоидит является значимой патологией с распространённостью 21,1 на 100 осмотренных детей до 10-летнего возраста и занимает первое место в структуре ЛОР-патологии [6]. Необходимо отметить, что вышеуказанный показатель значительно превышает статистические показатели распространённости по обращаемости в г. Красноярске (1,7-2,3%). Этот факт объясняется, с одной стороны, недостаточным вниманием оториноларингологов к проблеме хронического адено-идита у детей и унифицированным подходом к её решению без учёта индивидуальных особенностей организма каждого ребёнка. Разумеется, намного быстрее и проще рекомендовать аденотомию, а не увеличивать число больных, которых врач может взять на оптимальную программу лечения и вторичной профилактики. С другой стороны, это можно объяснить относительной статистической недостоверностью, когда хронический аденоидит маскируется в амбулаторных картах, талонах статистического учёта законченного случая под шифрами ^5. 2 (гипертрофия аденоидов), _|06. 9 (острое респираторное вирусное заболевание) согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра (1995). По данным Е. П. Карповой и Д. А. Тулупова (2009), в детской популяции доля больных с хроническим аденоидитом колеблется от 20 до 50%. Вместе с тем, остаётся открытым вопрос о методах и способах персонифицированной первичной и вторичной профилактики, а также реабилитации детей, страдающих хроническим аденоидитом. Понимание механизмов развития хронического аденоидита с позиции персонифицированной медицины привело бы к внедрению в клиническую практику новых высокоэффективных методов его диагностики и лечения.
Это даёт основание для рассмотрения проблемы хронического аденоидита в следующих аспектах:
1. Медицинский аспект - определение возможных прогностических критериев течения и эффективности терапии хронического аденоидита.
2. Социальный аспект - разработка восстановительных программ с учетом индивидуализированного подхода к детям, страдающим хроническим аденоидитом.
3. Экономический аспект - определение прогностических критериев, предопределяющих сокращение расходов здравоохранения на лечение пациентов с хроническим аденоидитом в год, в том числе с учётом стационарного лечения, случаев вызовов скорой помощи и сокращения сроков пребывания родителей на больничном листе по уходу за ребенком. В медицинском аспекте хронический аденоидит является мультифакториальным (поли-
генным) заболеванием ? с наследственной предрасположенностью. Однако в литературе описаны и моногенные наследственные синдромы Чителли (Б. С^еШ), Тимме (Б. Т1шше) и Франке (Б. Ргапке), характеризующиеся симптомокомплексом с наличием гипертрофии глоточной миндалины [12]. В практике оториноларинголога, бесспорно, встречаются и эти редкие наследственные синдромы, хотя не всегда происходит акцентирование взгляда оториноларинголога на совокупность привычных, но отдалённых от классической клинической симптоматики хронического аденоидита сопутствующих признаков. Так, констатация гипертрофии глоточной миндалины при хроническом воспалении околоносовых пазух носа и отставания в умственном развитии со снижением способности к сосредоточению предполагает проведение дифференциальной диагностики с целью исключения синдрома Чителли.
Оставляя вне поля зрения узкий спектр моногенной патологии с вовлечением глоточной миндалины и манифестацией воспаления в её ткани, целесообразно рассмотреть хронический аденоидит как преимущественно мультифакториальную патологию, в основе возникновения которой лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов [8]. В настоящее время накоплено значительное число данных, что в формирование предрасположенности к муль-ти факториальной патологии вносит вклад генетический полиморфизм [7].
Согласно терминологии медицинской генетики, полиморфизм - это состояние, при котором хромосома или какой-либо генетический признак существует в организме в нескольких формах, что приводит к сосуществованию более одного морфологического типа в одной популяции. Полиморфизм может быть генетическим и клиническим. Общепринято, что при генетическом полиморфизме признак или генетический маркер считается полиморфным, если 2 незначительно измененных аллеля встречаются в более чем в 1% наблюдений. Представляя полиморфные генные локусы как различные варианты существования последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), можно с полным правом говорить о полиморфизме последовательностей нуклеотидов на уровне ДНК. При этом наибольший интерес вызывают однонуклеотидные замены или SNPs (SNPs - singl nucleotide polymorphisms, англ.). При клиническом полиморфизме за счёт SNPs происходит некорректная экспрессия белков или ферментов, участвующих в патогенезе хронического аденоиди-та, что обуславливает влияние генетического полиморфизма на фенотип заболевания, то есть на клинический полиморфизм, что предопределяет различия в проявлении одного и того же заболевания (темп прогрессирования, тяжесть течения, частота обострений, резистентность к стандартным методам терапии и др.) [5].
Не отрицая универсальности воспалительного ответа при хроническом аденоидите у детей, с учетом его вероятной специфичности, представляет интерес наличие генетической детерминированности факторов межклеточного взаимодействия - цитокинов - персонифицировано у конкретного индивидуума. Таким образом, полиморфизм генов цитокинов может оказывать влияние на течение, тяжесть и прогноз рассматриваемого нами мульти-факториального заболевания - хронического аденоидита.
Важным патогенетическим фактором развития хронического аденоидита является аллергия. Доказано, что у 40-55% детей, страдающих этой патологией, диагностируются проявления аллергии различного характера [4]. Потенциальные гены-кандидаты в иммунопатогенезе хронического аденодита не исключают заинтересованности полиморфизма генов атопии. Перспективы синтеза лекарств, связанных с продуктами генов-кандидатов атопии, определяемых в условиях геномного скрининга, могут привести к более эффективным способам персонифицированной терапии [35]. С этой позиции актуально изучение полиморфизмов гена ключевого цитокина аллергии - интерлейкина-4 (ИЛ-4).
Известно, что для оценки степени доказательности связи гена с заболеванием принимаются только те гены, для которых значение балла, рассчитываемого программой HuGE Navigator (Navigating the knowledge base in human genome epidemiology, анг. ; сайт: http:// www.hugenavigator.net), составляет не менее 0,01. В качестве степени доказательности связи гена ИЛ-4 для исследованных аллергических заболеваний М. Б. Фрейдин и В. П. Пузырёв (2010) приводят среднее значение и размах величины балла, который составляет 0,165 (0,0450,311), что позволяет рассматривать ряд полиморфизмов гена ИЛ-4 в качестве потенциальных кандидатов в иммунопатогенезе хронического аденоидита. Несмотря на привлекательную роль IL-4 в качестве причинного фактора в развитии атопии, данные на этот счет достаточно противоречивы [1]. Во-первых, это не единственный ген-кандидат на роль маркёра атопии. Во-вторых, адекватное увеличение уровня противовоспалительного цитокина способствует антителообразованию и дифференциации иммунного ответа.
Внимание авторов к гену регуляторного пептида - ИЛ-4, привлекает то, что именно ИЛ-4 на начальных стадиях развития воспаления переключает В-лимфоциты на производство иммуноглобулина E (IgE), а так же активирует экспрессию высоко-аффинного рецептора к IgE на CD23+ В-клетках [22, 41, 59, 14, 50, 32, 53, 46, 37, 16]. К тому же, ИЛ-4 индуцирует эндотелиальные клетки на производство молекул адгезии, что приводит к селективной аккумуляции эозинофилов в очаге воспаления [20]. Кроме того, ИЛ-4 является сигналом диф-ференцировки CD4+ T-клеток в хелперы второго типа, которые затем высвобождают дополнительное количество самого ИЛ-4 [39]. Интерлейкин-4, помимо провоцирования гиперреактивности дыхательных путей, косвенно, путём индукции и поощрения пула воспалительных клеток, может побудить к указанному симптому непосредственно, связываясь
Обзоры
с рецепторами цитокинов и действуя на клетки дыхательного тракта резидента без выработки клеточного пула, что значительно быстрее по механизму [58, 40]. K. Dabbagh и соавт. (1999) подчёркивают, что ИЛ-4 вызывает метаплазию эпителиальных клеток верхних дыхательных путей в гликоконъюгатсодержащие бокаловидные клетки прямым путём, вызывая экспрессию генов, индуцирующих муцин. Наконец, ИЛ-4 выступает как фактор роста T-клеток и ма-стоцитов. Поэтому ИЛ-4 часто называют критическим цитокином воспаления [24].
С целью планирования научной работы в смежной области оториноларингологии и медицинской генетики нами проведен критический обзор литературы по изучению вклада полиморфизмов гена ИЛ-4 на формирование атопии при хроническом аденоидите с учётом этнической предрасположенности. Информационный поиск проводили в базе данных Stanford с глубиной 15 лет, включая оригинальные статьи и литературные обзоры (сайт: http:/ /highwire.standord.edu/lists/freeart.dtl). В обзор вошли не только фундаментальные статьи по медицинской и лабораторной генетике, но и клинические статьи. В результате информационного поиска нами найдено 270 работ по изучению полиморфизмов гена ИЛ-4, в том числе 200 работ - англоязычные источники. Однако работ, демонстрирующих исследования роли полиморфизмов гена ИЛ-4 на развитие и течение хронического аденоидита, не найдено. В связи с этим мы сконцентрировали свое внимание на публикациях по изучению полиморфизмов гена ИЛ-4 при тех патологиях, где развитие атопии сосредоточено при воспалительном процессе. Для минимизации ошибок рассмотрены те статьи, где сопряжённое развитие атопии и воспаления затрагивали слизистые оболочки преимущественно респираторного тракта с однотипными клиническими проявлениями (либо в процессе онтогенеза наблюдалась последовательная манифестация симптомов). Наконец, тщательно изучались статьи, где ДНК-тестирование полиморфизмов гена ИЛ-4 не предусматривало целью доказать атопический процесс как таковой. Мы признаём, что механизм ассоциации полиморфных генов ИЛ-4 с развитием атопии при хроническом аденоидите может быть только гипотетическим. Но согласованность полученных результатов в работах по изучению генетики атопии, продемонстрированная разными научными коллективами, высокозначима. Частота параллелизма атопии при хроническом аденоидите позволила нам высказать научно обоснованную гипотезу о возможной общности наследственной компоненты в развитии данной патологии. Более того, возможна общая наследственная составляющая атопических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний, основанная на универсальности механизмов иммунитета в развитии защитных реакций [17, 52].
Концепция синтропий - неслучайности сочетания групп болезней, основанной на общности их наследственной составляющей, поддержана В. П. Пузырёвым (2003). Оправдано предположение, что ген ИЛ-4 является общим для всех аллергических заболеваний, атопических проявлений и, применительно к ним, может быть назван синтропным, хотя существует его неизученность в отношении хронического аденоидита.
Ген, кодирующий ИЛ-4, расположен на хромосоме 5q в позиции 23-31. Для определения сцепления гена с определённой хромосомной локализацией применяется количественный показатель, используемый в случаях отсутствия исчерпывающей информации по наследованию данных генов в больших родословных, или LOD-балл (LOD - logarithm of the odd ratio, англ.). Для вышеуказанного хромосомного участка показан наивысший LOD-балл, равный 3,56, но не максимальный в спектре наивысших LOD-баллов в хромосомных регионах, сцепленных с атопическими заболеваниями и признаками [19, 18]. Группа авторов указывает более локальное хромосомное местоположение гена - 5q31-q33 и даже 5q31. 1 [10, 36,
22, 35]. Напротив, M. N. Blumenthal и соавт. (1996) считают, что роль генетических локусов генов-кандидатов ИЛ-4 в регионе 5q31-q33 и генетической регуляции атопии неопределённая. Они подчёркивают важность проведения дополнительных рандомизированных контрольных групп для генетических исследований.
В целом, нами найдены описания 8 SNPs гена ИЛ-4: -33С/Т, -34С/Т, -582С/Т, -588С/Т, -589С/Т, -590С/Т, +717G/C, -1098G/T, из которых -590С/Т и -589С/Т встречаются чаще [22, 42, 59, 50, 14, 32, 53, 46, 15, 29, 38, 23, 21, 26, 44, 33, 37, 43, 16, 57, 45]. Восемь полиморфизмов
Российская оториноларингология №2 (51) 2011
локализованы в регуляторной области гена: 7 полиморфизмов в промоторах (-33С/Т; -34С/ Т; -582С/Х -588С/Т, -589С/Т, -590С/Т, -1098G/T) [2, 14, 44, 33, 37], один полиморфизм - в 3'-UTR регионе (+717G/C) [2, 9]. C. A. Wenner и соавт. (1997) не исключают, что генетическая детерминированность выработки ИЛ-4 может контролироваться с помощью дополнительных элементов за пределами промоторной области гена ИЛ-4 [60]. Для более точного определения аллельных форм необходимы дальнейшие генетические исследования.
В изученной нами литературе описаны полиморфизмы гена ИЛ-4 при
— атопической и неатопической бронхиальной астме (БА) [2, 22, 35, 59, 50, 14, 32, 53, 46, 38,
23, 33, 37, 16];
— атопическом дeрматите и аллергическом рините [59, 60, 46, 33];
— хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) [44];
— болезни Крона и других воспалительных заболеваниях кишечника, эрозивном гастрите [15, 29];
— болезни Хашимото и других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [57];
— хроническом остеомиелите [28];
— ревматоидном артрите [26];
— хроническом гепатите B и C [45];
— ишемическом инсульте [43];
— кардиальной трансплантации и коронарном шунтировании [21, 31];
— гемофилии А [47] и при других заболеваниях.
Таким образом, изучение роли полиморфизмов гена ИЛ-4 сфокусировано в основном на заболеваниях, при которых верифицируются различного рода атопические признаки. Наиболее изученным является гетерозиготный генотип по мутантному аллелю -589С/Т при БА [1, 23, 16], а также при ХОБЛ [44]. Гомозиготный и гетерозиготные генотипы -589C/C и -589C/T описаны при Б А и аллергическом рините, хроническом гепатите B и С [46, 45]; гетерозиготный генотип по мутантному аллелю -590С/Т - при БА, хроническом остеомиелите и болезни Хашимото [2, 35, 50, 14, 33, 37, 16, 57, 28]; гомозиготный и гетерозиготный генотипы -582C/C и -582С/Т - при БА, ревматоидном артрите [38, 26]; гомозиготный и гетерозиготный генотип по мутантному аллелю +717G/G и +717G^ - при БА [9, 1]; гетерозиготный генотип по мутантному аллелю -1098G/T - при хроническом остеомиелите [28]; гетерозиготный генотип по мутантному аллелю -33С/Т - при ХОБЛ и рассеянном склерозе [44, 55]; гетерозиготный генотип по мутантному аллелю -34С/Т - при болезни Крона [15]; гетерозиготный генотип по мутантному аллелю -582С/Т - при ишемическом инсульте [43].
Для генотипирования индивидуумов по указанным полиморфизмам гена ИЛ-4 использованы образцы тотальной ДНК, выделенной из цельной венозной крови по стандартной неэнзиматической методике. Основным методом исследования полиморфизмов генов является молекулярно-генетический метод - ДНК-картирование. Однако не во всех исследованиях изучение проведено на материале семейной выборки, зарегистрированной по про бандам. В некоторых статьях отражены результаты, основанные на анализе ассоциаций полиморфизмов гена ИЛ-4 и течения заболеваний по данным комплексного клинического обследования неродственных пациентов [9, 33].
У детей с атопической БА показана связь заболевания с гетерозиготным генотипом по мутантному аллелю -590С/Т гена ИЛ-4 [14]. В то же время авторы отметили, что эта ассоциация не влияла на уровень IgE. В опровержение J. Lanny и соавт. (1997) сообщили, что у пациентов с БА и их родственников замена цитозина на тимин в позиции -590 гена ИЛ-4 коррелирует со значительным увеличением среднего уровня общего IgE. Сопоставимый вывод о вовлечении полиморфизма в модуляцию тяжести БА получены I. C. de Faria и соавт. в 2008 году. В. П. Пузырёв и соавт. (2002) также предположили у больных с атопической БА связь исследуемой замены -590С/Т с изменением уровня экспрессии ИЛ-4, стимулирующим повышение и пролонгирование синтеза IgE, при одновременном сочетании с заменой +717G/C гена ИЛ-4. Авторы акцентировали внимание на ассоциации гаплотипа G+717/C-590 гена ИЛ-4 с тяжёлым течением заболевания. В то же время, в работах L. J. Rosenwasser и соавт. (1995), M. H. Dizier и соавт. (1999) устойчивых ассоциаций полиморфизма -590С/Т
Обзоры
с атопией не показано, что, вероятно, связано с неравновесием по сцеплению G+717. Не нашла своё отражение ассоциация -590С/Т с атопией при Б А и в исследовании итальянских учёных, изучавших 25 семей [37]. Эти результаты согласуются с результатами, представленными польскими исследователями. Показано, что частота ассоциаций -590С/Т с риском развития Б А в популяционной выборке и в контрольной группе была статистически значима и эквивалентна при величине соотношения шансов, равной 0,88, в польской популяции и популяции кувейтских арабов [25, 33]. Действительно, в более поздних работах М. Б. Фрейдина и соавт. (2002), убедительно показано, что маркёр G717C 3'-UTR гена ИЛ-4 обладает более выраженным потенциалом в отношении прогноза тяжести течения Б А, чем полиморфизм -590С/Т. В ряде работ зарубежных учёных оговаривается вопрос интеграции пролиферативных сигналов, запускающих репликацию ДНК, а также вопрос методологического подхода к обобщению результатов молекулярно-генетических исследований, в частности отношение к олигогенам и полигенам, когда их модифицированные эффекты могут быть выявлены только аллельными ассоциациями. Так, N. E. Morton (1998) обосновал обратное соотношение между частотой локуса в популяции и его эффектами, отмечая, что для олигогенов и полигенов классический сегрегационный анализ является ненадёжным, а значит их эффекты выявляются с помощью анализа ассоциаций и неравновесности по сцеплению.
Относительно атопической экземы, как варианта проявления атопии, исследования М. Kawashima (1998) в японских семьях показали, что Т-аллель полиморфизма -590С/Т ассоциирована с возрастанием промоторной активности гена ИЛ-4 по сравнению с С-аллелью. Также, автор подчеркивает наличие генетических различий в транскрипциональной активности гена ИЛ-4. Последние исследования указывают, что гаплотип -590С/-34С гена ИЛ-4 промоторной области тесно связан с предрасположенностью к раннему дебюту заболевания [41, 60].
В отношении неспецифических воспалительных заболеваний высказано предположение, что гомозиготный и гетерозиготный генотипы по мутантному аллелю -590С/С и -590С/ Т гена ИЛ-4 могут играть одну из ведущих ролей в этиологии болезни Крона, так как ИЛ-4 является ведущим цитокином в иммунитете слизистой оболочки кишечника [15]. W. Klein и соавт. (2001) также показали достоверную взаимосвязь неспецифического язвенного колита и болезни Крона с аллелью -590Т гена ИЛ-4. Уточнение прогноза течения этих заболеваний детерминируется повышенным содержанием ИЛ-4 при неспецифическом язвенном колите, тогда как при болезни Крона оно остаётся нормальным или даже сниженным.
Позднее установлено, что два полиморфизма гена ИЛ-4 (-1098G/T и -590C/T) были ассоциированы с высоким риском хронического остеомиелита [28]. Экспрессия ИЛ-4 достоверно была выше у лиц, несущих T-аллель, невзирая на пол и возраст, что увеличивало риск развития заболевания. Но, следуя логике исключительно констатации фактов, авторы не утверждали, что тестируемые полиморфизмы являются причинными факторами в развитии заболевания, хотя, тем не менее, подчёркивали, что полиморфизмы -1098G/T и -590C/T - наилучшие маркёры носимого истинного генетического статуса, возможно, локализованного в прилежащих локусах хромосомы. Поэтому необходимы дальнейшие исследования с установлением гапло-типов. Поскольку более 50% пациентов имели сопутствующую патологию, что придаёт асимметрию популяции в плане учёта инфекционных осложнений, одиночный полиморфизм, безусловно, может быть тесно связан с развитием заболевания, но не предопределяет прочности и безаппеляционности этой связи. Скорее, описанные полиморфизмы будут играть значимую роль в патогенезе хронического остеомиелита, но не его триггера.
Сопоставимые выводы сделаны японскими коллегами при изучении болезни Хашимо-то [57]. У лиц, гомо- или гетерозиготных по высокопродуцирующему T-аллелю -590T/T и -590T/C гена ИЛ-4, статистически значимо выше экспрессия Т-хелперов 2 типа, продуцирующих большее количество этого цитокина. Частота гомозиготного генотипа -590C/C гена ИЛ-4 среди пациентов с болезнью Хашимото составила 20% с дебютом заболевания до 50летнего возраста, в то время как частота среди больных с лёгкой формой болезни Хашимото была ничтожной. Возможное объяснение механизма этого явления кроется в меньшей доле Т-хелперов, продуцирующих ИЛ-4, у пациентов с гомозиготным генотипом -590С/С, чем у пациентов с гетерозиготным и гомозиготным генотипами -590С/Т и -590Т/Т гена ИЛ-4.
Большой интерес представляет факт, что при аналогичной генетической детерминированности выработки ИЛ-4 и аналогичной продукции цитокина при распределении генотипов, как при хроническом остеомиелите, так и при болезни Хашимото, риск заболеваний кардинально различается. Вероятно, при хроническом остеомиелите уровень ИЛ-4 возрастает в ответ на повышение концентрации провоспалительных цитокинов, при этом не происходит дифференциации иммунного ответа, а заболевание прогрессирует. В случае болезни Хашимото, повышение ИЛ-4, отвечающего за дифференцировку и созревание Т- и В-лим-фоцитов, можно рассматривать как компенсаторную реакцию.
Учитывая вышеизложенное, на сегодняшний день для понимания структурно-функциональной организации генетической компоненты хронического аденоидита необходимо изучение не только генов-кандидатов заболевания, но и ассоциативных связей полиморфных вариантов гена ИЛ-4 с заболеванием, а также взаимосвязей полиморфизма генов-кандидатов изучаемого заболевания с фенотипическим (клиническим) полиморфизмом.
Интерес представляет изучение распределения генотипов ИЛ-4 в позиции -590 у пациентов с заболеваниями, не связанными с атопией. Так, генотипирование полиморфизмов гена ИЛ-4 в постоперационном периоде коронарного шунтирования констатировало, что больные с гомозиготным генотипом -590Т/Т гена ИЛ-4 имели статистически значимые различия по сравнению по сравнению с гомозиготным и гетерозиготным генотипами -590С/С и -590С/Т [31]. Высокий уровень ИЛ-4 гарантировал меньшее количество эпизодов отторжения имплантов.
Не было статистически значимых различий между распределением генотипов ИЛ-4 в позиции -590 в группах здоровых и больных с гемофилией А. Но, у пациентов с гемофилией А наиболее часто встречался гомозиготный генотип С/С гена ИЛ-4 в позиции -590 (59,1%) и гетерозиготный генотип С/Т - в позиции -590 (27,4%) [47]. Распространённость изученных генотипов и аллелей была сопоставима с ранее описанной распространённостью в популяции европеоидов.
Таким образом, полиморфизм гена ИЛ-4 в позиции -590 промоторного региона связан, прежде всего, с атопией и аллергией, но также с определёнными аутоиммунными и воспалительными состояниями [51, 47].
Относительно полиморфизмов гена ИЛ-4 в позиции -589, результаты однофакторного дисперсионного анализа его ассоциаций с показателями вентиляционной функции лёгких и патогенетическими признаками атопической БА в семьях констатировали отсутствие значимых различий между средними значениями показателей функции внешнего дыхания у носителей разных генотипов [1]. Однако при двухфакторном дисперсионном анализе ассоциаций между вариантами генов ИЛ-4 и геном ?-цепи рецептора к ИЛ-4 показано, что сочетание гетерозиготного генотипа по мутантному аллелю -589С/Т или гомозиготного генотипа по альтернативному аллелю -589Т/Т гена ИЛ-4 и полиморфизм гена ?-цепи рецептора к ИЛ-4 может определять изменчивость бронхиальной проходимости при БА.
Изучение влияния полиморфизмов гена ИЛ-4 на развитие атопии при БА и аллергическом рините показало, что наличие полиморфизма в позиции -589С/Т является фактором риска для развития этих патологий у детей до 12 месяцев [46].
У больных с хроническим гепатитом В и С гомозиготный и гетерозиготный низкопродуци-рующие генотипы по мутантному аллелю С/С полиморфного локуса -589 гена ИЛ-4 выявлялись чаще по сравнению с практически здоровыми лицами [45]. Данные генотипы были ассоциированы с повышенным уровнем аланиновой трансферазы в сыворотке крови. В литературе описано, что у носителей Т-аллели («дикого» типа гена ИЛ-4) в позиции -589 в сравнении с носителями мутантной С-аллели гена в позиции -590 увеличена прочность промотора ИЛ-4, что ведёт к повышенной продукции данного цитокина [23]. В. СпЫег и соавт. (1998) ранее сообщали о снижении уровня ИЛ-4 у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Таким образом, у гомозиготных и гетерозиготных носителей мутантной С-аллели гена ИЛ-4 (589С/С и -589С/Т) повышен риск прогредиентного течения воспалительного заболевания, определена величина отношения шансов (OR) - показателя, отражающего, во сколько раз вероятность оказаться в группе «случай» отличается от вероятности оказаться в группе «контроль» для носителя изучаемого генотипа, который был равен соответственно OR=8,25 и OR=3,43 [21,
Обзоры
43]. У гомозиготных и гетерозиготных носителей Т-аллели гена ИЛ-4 (-589Т/Т и -589Т/С), напротив, снижена вероятность формирования заболевания [45].
А. Е. Hegab и соавт. (2004) в ретроспективном исследовании пациентов с ХОБЛ в дизайне «случай-контроль» тестировали наличие полиморфизмов гена ИЛ-4: -589С/Т, -33С/Т. Но оценка ассоциаций исследуемых полиморфизмов с верификацией данного заболевания в двух разных этнических группах не продемонстрировала статистически значимых различий между группой с ХОБЛ и контрольной группой, хотя была показана целесообразность тестирования гаплотипов: данных полиморфизмов с полиморфизмами генов рецепторов цитокинов и медиаторов воспаления - ADRB2 и VNTR (соответственно в2-адренорецептор и вариабельное число тандемных повторов). Более того, обнаружены существенные различия между этническими группами. Созвучные выводы сделаны в отношении полиморфизма -33С/Т гена ИЛ-4 при исследовании пациентов с рассеянным склерозом, где также не было отмечено различий в сравнении со здоровыми людьми [55]. Тем не менее, распространённость высокопродуцирующего гомозиготного генотипа Т/Т гена ИЛ-4 была значительно выше у африканских потомков, чем у кавказских и бразильских. Поэтому распространённость вышеуказанных генотипов в состоянии изменить взгляды на этнически зависимую составляющую риска заболевания и подверженность средовым факторам.
Показана положительная ассоциация риска тромбоэмболического инсульта с носительством гомозиготного генотипа по аллелю С/С полиморфного локуса -582 гена ИЛ-4. Отношение шансов повторного инсульта рассматривалось как OR>1, что позволяет признать полиморфизм независимым предиктором заболевания, связанного с тромбозом (OR=1,4; 95% ДИ 1. 13-1. 73; р=0,003). Ассоциация между высокой продукцией эндогенного ИЛ-4 и гетерозиготным генотипом -582С/Т гена ИЛ-4 была продемонстрирована в предшествующих работах значимым фактором в дизиммунных нарушениях на уровне сосудистой стенки (OR=1,7) [38, 21, 26].
Таким образом, полиморфизмы в позициях -33, -34, -582, -588, -589, -590 промоторного региона гена ИЛ-4 связаны, прежде всего, с атопией, а также с определёнными иммунологическими и воспалительными реакциями [51, 47]. Эти факторы являются основополагающими в иммунопатоге-нетической концепции хронического аденоидита. Цитируя С. М. Бельмер и соавт. (2003), «...вирусная и/или бактериальная теории объясняют лишь острое начало болезни, а хронизация процесса обусловлена как генетической предрасположенностью, так и особенностями иммунного ответа, которые также генетически детерминированы» [Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. - Русск. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 3. - С. 116].
В детерминации рассмотренных состояний, очевидно, имеет место и этническая специфика, которая показана рядом авторов в этнических дифференцированных популяциях [1,
2, 9, 14, 16, 21, 25, 31, 33, 35, 37, 43, 45, 53, 55, 57, 59] (табл. 1).
Генетическая гетерогенность рассмотренных нами мультифакториальных заболеваний подтверждается результатами многочисленных исследований, при этом для каждой географической зоны показан характерный спектр генетических полиморфизмов, составляющий общий или этнический генофонд. Эти различия могут лежать в основе межпопуляционной вариабельности заболеваемости, в том числе и при хроническом аденоидите. Красноярский край интересен для клинико-эпидемиологических и генетических исследований исторически обусловленными особенностями заселения Сибири, сочетанием лиц европеоидной и монголоидной расы. При этом при оценке частоты встречаемости различных полиморфизмов гена ИЛ-4 возможны их различные ассоциации с течением и исходом воспалительного процесса при хроническом аденоидите. На основе закономерностей популяционных процессов, изучаемых посредством молекулярной генетики, имеет смысл проведение генетических исследований с целью сравнения территорий открытого типа и экономически и географически изолированных территорий. Так, в качестве такого региона возможно изучение распространённости полиморфизмов гена ИЛ-4 на территории Эвенкийского муниципального района Красноярского края среди коренного населения, характеризующимся низким уровнем миграции и минимальным числом смешанных браков. Это может внести дополнительные сведения в имеющиеся данные об этнической распространённости изучаемых полиморфизмов гена ИЛ-4, вероятно, ассоциированных с развитием и течением хронического аденоидита.
Таблица
Полиморфизм гена интерлейкина-4 в различных этнических группах при мультифакториальных заболеваниях
Однонукл еотидная замена Нозология Этническая группа Вывод Ссылка
1 2 3 4 5
-590С/Т БА Европеоиды, славянское население России (жители Томской области), австралийцы, европеоиды США Полиморфизм -590С/Т гена ИЛ-4 коррелирует со значительным увеличением среднего уровня общего ^Е и модулирует тяжесть БА. [2, 14, 16, 35, 59]
Поляки, кувейтские арабы, итальянцы Частота ассоциаций -590С/Т полиморфизма с риском развития БА в популяционной выборке и в контрольной группе была статистически эквивалентна при OR=0,88. [25,33, 37]
Болезнь Хашим ото Европеоиды Высокопродуцирующий Т-аллель (полиморфизмы -590Т/Т и -590Т/С) гена ИЛ-4 обуславливает выше риск развития заболевания с дебютом до 50-летнего возраста, чем в популяции. [57]
Постопера-ционный период коронарного шунтирования Европеоиды Великобритании Полиморфизм -590Т/Т гена ИЛ-4 коррелирует с высоким уровнем продукции этого цитокина, чем в популяции. [21, 31]
1 2 3 4 5
-590С/Т -1098G/T Хронический остеомиелит Греки Замены цитозина на тимин в позиции -590 и гуанина на тимин в позиции -1098 гена ИЛ-4 ассоциированы с высоким риском заболевания. [28]
“589С/Т ХОБЛ Японцы, египтяне Наблюдались значимые различия в этнических группах по частоте встречаемости полиморфизмов -589С/С и -589С/Т. [44]
БА Афроамериканцы, европеоиды, славянское население России (жители Т омскойобласти) Показана роль полиморфизма -589С/Т в модуляции тяжести БА: частота встречаемости полиморфизма была значительно выше у астматиков афроамериканцев. [1, 9, 53]
Вирусные гепатиты В и С Северные китайцы У гомозиготных и гетерозиготных носителей полиморфизмов -589С/С и -589С/Т гена ИЛ-4 статистически выше риск прогредиентного течения заболевания. [45]
-33С/Т Рассеянный склероз Бразильцы, европеоиды, афроамериканцы Замена цитозина на тимин в позиции -33 гена ИЛ-4 значительно выше у афроамериканцев, чем у европейцев и бразильцев. [55]
-582С/Т Тромбоэмболиче ский инсульт Европеоиды США Замена цитозина на тимин в позиции -582 гена ИЛ-4 положительно ассоциируется с высоким риском заболевания при OR=1,4. [43]
Обзоры
Таким образом, исходя из приведённого критического анализа доступной специальной медицинской литературы, представляется весьма актуальным исследование полиморфизмов гена ИЛ-4 в популяции Сибири (на примере северных территорий Красноярского края). Исторически обусловленные религиозные, территориальные и социальные изоляты могут обусловить как накопление ранее описанных полиморфизмов гена ИЛ-4, вероятно, влияющих на клиническое течение хронического аденоидита, так и появление ранее неизученных полиморфизмов, что представляется значимым с позиции персонифицированной медицины.
В организации молекулярно-генетического исследования полиморфизмов гена ИЛ-4 приоритетно превентивное формулирование научной биологической теории. По мнению N. Risch и K. Merikangas (1996), E. S. Lander (1996), в случае распространённого аллельного варианта изучаемого гена при хроническом аденоидите, рассматриваемому как мультифак-ториальное заболевание, важно подтверждение научной гипотезы о том, что ограниченное число аллелей, которые встречаются с относительно высокими частотами (>1%) в популяциях, составляют основу подверженности хроническому аденоидиту. При условии репрезентативной популяционной выборки существует вероятность доказательств в отношении идентификации аллелей риска при данном заболевании.
В случае редкого аллельного варианта изучаемого гена ИЛ-4 при хроническом аденои-дите, важно подтверждение гипотезы о том, что генетическая компонента заболевания представлена большим пулом аллелей с низкой популяционной частотой (<1%) и их различным влиянием на риск заболевания.
В случае фиксированного аллельного варианта изучаемого гена ИЛ-4 при хроническом аденоидите необходимо подтверждение гипотезы о том, что наследственная предрасположенность к хроническому аденоидиту обусловлена инвариантными сайтами в одном или более локусах как результат сильного отбора.
В стратегическом подходе к нашему исследованию низкая генетическая гетерогенность эвенкийской популяции в качестве группы сравнения поможет эффективно разрешить задачи планируемой работы поскольку это является совершенным образцом для LD-картирования (неравновесия по сцеплению) хронического аденоидита.
Возможно, статистически значимый вклад полиморфизмов гена ИЛ-4 в развитие атопии при хроническом аденоидите поможет установить изменчивость качественных и количественных признаков заболевания:
— уровень тканевой эозинофилии,
— эозинофильного катионного белка в крови,
— иммуноглобулинов,
— степени гипертрофии глоточной миндалины и т. д.
Иммунопатогенез хронического аденоидита в контексте атопии недостаточно изучен. Это касается и идентификации значительного числа полиморфизмов гена ИЛ-4, которые могут вообще не являться регулирующими при данной нозологии. Установление уникального набора генов и их полиморфизмов, участвующих в развитии атопии при хроническом аденоидите, делает эту задачу более сложной. Молекулярные механизмы регуляции, с точки зрения выделения одного ключа к верификации гена или даже нескольких локусов гена, могут быть направлены для персонифицированных диагностических и терапевтических воздействий. Скорее всего, стратегический подход будет связан с установлением генетической совокупности, что предопределит конечную терапевтическую цель.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4RA с показателями вентиляционной функции лёгких и патогенетическими признаками атопической бронхиальной астмы в семьях / А. В. Дубаков [и др.] / / Пульмонология: научно-практический журнал - 2004. - № 4. - С. 10-15.
2. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой / В. П. Пузырев [и др.] // Мед. генетика. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 86-92.
3. Генетика атопии: современное состояние / М. Б. Фрейдин [и др.] // Вестн. ВОГиС. - 2006 - Т. 10, № 3. - С. 492-503.
4. Дергачёв В. С., Хабаров А. С. Иммунореабилитация при хроническом аденоидите: учебно-методическое пособие. Алтайский гос. мед. ун-т. - Барнаул: ПРИНТ-технология. - 2002. - 30 с.
5. Мутовин Г. Р. Основы клинической генетики. Учеб. пособие для мед. и биол. спец. вузов. - 2-е изд., испр. и доп.
- М.: Высш. шк., 2001. - 234 с.
6. Новый технологический подход к консервативному лечению хронического аденоидита у детей: учебно-методическое пособие / С. В. Боброва [и др.] Новосибирский гос. мед. ун-т. - Ярославль: ООО «РОЛС», 2008. - 21 с.
7. Полоников А. В., Павлов О. Г. Проблемы и перспективы изучения генетических механизмов развития мультифакториальных заболеваний. Сб. работ 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медикобиологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. - Курск, 2004. - С. 170-171.
8. Пузырев В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. - 2003 - Т. 2, № 12. - С. 498-508.
9. Связь полиморфного маркера G717C, расположенного в 3'-нетранслируемой области гена IL4, со степенью тяжести атопической бронхиальной астмы / М. Б. Фрейдин [и др.] // Мед. генетика. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 93-95.
10. Фрейдин М. Б., Пузырёв В. П. Синтропные гены аллергических заболеваний// Генетика. - 2010. - Т. 46, №.
2. - С. 255-261.
11. Хронический аденоидит у детей: пособие для врачей / Е. П. Карпова, Д. А. Тулупов. - М.: изд-во РМАПО. -2009. - 52 с.
12. Шеврыгин Б. В. Болезни уха, горла, носа у детей: Справочник. М.: Авиценна, ЮНИТИ, 1996. - 432 с.
13. Absence of linkage between 5q markers and serum Ig E levels in four large atopic families / M. N. Blumenthal [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1996. - Vol. 26, № 8. - P. 892-896.
14. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi [et al.] // Clin. Exp. Allergy -1998. - Vol. 28, № 4. - P. 449-453.
15. Association of singl nucleotide polymorphisms in the interleukin-4 gene and interleukin-4 receptor gene with Crohn,s disease in a British population / G. P. Aithal [et al.] // Genes and Immunity - 2001. - Vol. 2. - P. 44-47.
16. Association of TGF-beta1, CD14, IL-4, IL-4R and ADAM33 gene polymorphisms with asthma severity in children and adolescents / I. C. de Faria [et al.] // J. Pediatr. (Rio J.). - 2008. - Vol. 84, № 3. - P. 203-210.
17. Atopy in children in relation to BCG vaccination and genetic polymorphisms at SLC11A1 (formerly NRAMP1) and D2S1471 / J. S. Alm [et al.] // Genes Immun. - 2002. - Vol. 3 - P. 71-77.
18. Carroll W. Asthma genetics: pitfalls and triumphus // Paed. Respir. Reviews. - 2005. - Vol. 6. - P. 68-74.
19. Cookson W. O. C. M. A new gene for asthma: would you ADAM and Eve it? // Trends Genet. - 2003. - Vol. 19. -P. 169-172.
20. Different role of IL-4 in the onset of hapten-induced contact hypersensitivity in BALB/c and C57BL/6 mice / H. Nagai[et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 129, № 2. - P. 299-306.
21. Donor interleukin-4 promoter gene polymorphism influences allograft rejection after heart transplantation / F. J. Bijlsma [et al.] // J. Heart Lung Transplant. - 2002. - Vol. 21. - P. 340-346.
22. Genetic susceptibility to asthma-bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy / D. S. Postma [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P 894-900.
23. Haplotypes of the 5' region of the IL-4 gene and SNPs in the intergene sequence between the IL-4 and IL-13 genes are associated with atopic asthma / E. Noguchi [et al.] // Hum. Immunol. - 2001. - Vol. 62. - P. 1251-1257.
24. Hershey G. K. K. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the ?-subunit of the interleukin-4 receptor // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337, № 24. - P. 1720-1725.
25. Hijazi Z., Haider M. Z. Interleukin-4 gene promoter polymorphism (C590T) and asthma in Kuwaiti Arabs // Int. Arch. Allergy Immunol. -2000. - Vol. 122, № 3. - P. 190-194.
26. HLA and cytokine gene polymorphisms in relation to occurrence of palindromic rheumatism and its progression to rheumatoid arthritis / W. P. Maksymowych [et al.] // J. Rheumatol. - 2002. - Vol. 29. - P. 2319-2326.
27. Indication of linkage of serum Ig E levels to the interleukin-4 gene and exclusion of the contribution of the (-590C to T) interleukin-4 promoter polymorphism to Ig E variation / M. H. Dizier[et al.] // Genet. Epidemiol. - 1999. -Vol. 16. - P. 84-94.
28. Influence of interleukin-1? (IL-1?), IL-4, and IL-6 polymorphisms on genetic susceptibility to chronic osteomyelitis / A. Tsezou[et al.] // Clin. Vaccine Immunol. - 2008. - Vol. 15, № 12. - P. 1888-1890.
29. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor gene polymorphisms in inflammatory bowel diseases / W. Klein[et al.] // Genes and Immunity. - 2001. - Vol. 2. - P. 287-289.
30. Interleukin-4 C-590T polymorphism is associated with protection against nasal polyps in a Korean population /
S. S. Yea [et al.] // Am. J. Rhino. - 2006. - Vol. 20, № 5. - P. 550-553.
31. Interleukin-4 C-590T polymorphism has no role in coronary artery bypass surgery / M. N. Bittar [et al.] // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2007. - Vol. 15. - P. 214-217.
32. IL-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo / K. Dabbagh [et al.] // J. of Immunology - 1999. - Vol. 162. - P. 6233-6237.
33. Korzycka-Zaborowska Por. B., Hopkin J. M., G?rski P. Genetic variants of Fc?RI? and Il-4 and atopy in a Polish population// Allergol. Immunopathol. (Madr). - 2004. - Vol. 32. - P. 53-58.
34. Lander E. S. The new genomics: global views of biology // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 536-539.
35. Lanny J., Rosenwasser L. J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156, N. 4. - P. 152-155.
36. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31. 1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations / D. G. Marsh [et al.] // Science. - 1994. - Vol. 264. - P. 1152-1156.
Обзоры
37. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor 1? gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families / L. Rigoli [et al.] // Allergy. - 2004. - Vol. 59, № 2. - P. 213-218.
38. Nanavaty U., Goldstein A. DLevine., S. J. Polymorphisms in candidate asthma genes// Am. J. Med. Sci. - 2001. -
Vol. 321. - P. 11-16.
39. Paul W. E., Seder R. A. Lymphocyte response and cytokines// Cell. - 1994. - Vol. 76. - P. 241-251.
40. Plasma cells and IL-4 in chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease / S. Zhu [et al.] // Am. J. Resp. and Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175, № 11. - P. 1125-1133.
41. Polymorphic nucleotides within the human IL-4 promoter that mediate overexpression of the gene / Z. Song [et al.] // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156. - P. 424-429.
42. Polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy / L. J. Rosenwasser [et al.] // Clin. Exp.
Allergy. - 1995. - Vol. 25. - P. 74-78.
43. Polymorphism in the P-selectin and interleukin-4 genes as determinants of stroke: a population-based, prospective
genetic analysis / R. Y. L. Zee[et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 15; № 13, pt. 4. - P. 389-396.
44. Polymorphisms of IL4, IL13, and ADRB2 genes in COPD / A. E. Hegab [et al.] // Chest. -2004. - Vol. 126, № 6.
- P. 1832-1839.
45. Polymorphisms of some cytokines and chronic hepatitis B and C virus infection / Q. J. Gao [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 44. - P. 5610-5619.
46. Polymorphisms of the IL-4, TNF-?, and Fc RI genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants / S. Zhu [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161, № 5. - P. 1655-1659.
47. Polymorphisms in the IL10 but not in the IL1beta and IL4 genes are associated with inhibitor development in patients with hemophilia A / J. Astermak [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 107, № 8. - P. 3167-3172.
48. Production of cytokines in patients infected by hepatitis C virus / B. Cribier [et al.] // J. Med. Virol. - 1998. - Vol. 55. - P. 89-91.
49. Risch N., Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases// Science. - 1996. - Vol. 273. -P. 1516-1517.
50. Rosenwasser L. J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156. - P. 152-155.
51. Rosenwasser L. J. Promoter polymorphism in the candidate genes, IL-4, IL-9, TGF-beta1, for atopy and asthma / / Int. Arh. Allergy Immunol. - 1999. - Vol. 118. - P. 268-270.
52. Rottem M., Shoenfeld Y. Asthma as a paradigm for autoimmune disease// Int. Arch. Allergy Immunol. - 2003. -Vol. 132. - P. 210-214.
53. Sandford A. J., Chagani T., Zhu S. Polymorphisms in the IL4, IL4Ra, and FCERIB genes and asthma severity// J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106. - P. 135-140.
54. Stavnezer J. Antibody class switching // Adv. Immunol. - 1996. - Vol. 61. - P. 79-146.
55. Study of polymorphisms in the interleukin-4 and IL-4 receptor genes in a population of Brazilian patients with multiple sclerosis / T. Quirico-Santos, V Suppiah, S. Heggarty et al. // Arg. Neuro-Psiquiatr. - 2007. - Vol. 65, № 1. - P. 15-19.
56. The 589C>T polymorphism in the interleukin-4 gene (IL-4) is associated with a reduced risk of myocardial infarction in young individuals / E. Paffen [et al.] // J. of Trombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 6. - P. 1633-1638.
57. The -590CC genotype in the IL4 gene as a strong predictive factor for the development of hypothyroidism in Hashimoto disease / T. Nanba [et al.] // Clinical Chemistry. - 2008. - Vol. 54. -P. 621-623.
58. The Th2 lymphocyte products IL-4 and IL-13 rapidly induce airway hyperresponsiveness through direct effects on resident airway cells / R. Venkayya [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol. 26, № 2. - P. 202-208.
59. Walley A. J., Cookson W. 0. C. M. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy// J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 33. - P. 689-692.
60. Wenner C. A., Szabo S. J., Murphy K. M. The additional control elements outside of Il-4 promoter may be required to enhance overall Il-4 gene activity// J. Immunol. - 1997. - Vol. 158, № 2. - P. 765-773.
Терскова Наталья Викторовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры оториноларингологии Красноярского государственного медицинского университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. тел.: 8-391-220-16-25, Эл. почта: terskovanatasha@mail.ru; Вахрушев Сергей Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой оториноларингологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. тел.: 8-391-220-16-25, Эл. почта: vsg20061@yandex.ru; Иконникова Елена Владимировна -очный аспирант кафедры оториноларингологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. тел.: 8-391-220-16-25; Шнайдер Наталья Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института постдипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. тел.: 8-391-220-98-71, Эл. почта: NASchnaider@yandex.ru; Пилюгина Марина Сергеевна - младший научный сотрудник лаборатории медицинской генетики кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института постдипломного образования Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. тел.: 8-391-220-98-71, Эл. почта: Pilya.ru@mail.ru
