CC BY
20Обзоры
УДК: 616. 323. 2: 612. 6. 05-084-053. 2
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 в В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ ГЛОТОЧНОЙ МИНДАЛИНЫ Н. В. Терскова, Н. А. Шнайдер, С. Г. Вахрушев,
Е. В. Иконникова, М. С. Пилюгина
THE ROLE OF INTERLEUKIN-1P GENE POLYMORPHISM IN PATHOGENESIS OF TORNWALDT DISEASE N. V. Terskova, N. A. Shnayder, S. G. Vakhrushev,
E. V. Ikonnikova, M. S. Pilyuguina
ГОУ ВПО «Красноярский медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого»
(Ректор - проф. И. П. Артюхов)
Обзор посвящён описанию молекулярно-генетических основ патогенеза мультифактори-ального заболевания - хронического аденоидита у детей. Дано обоснование возможному генетическому детерминированию приобретённой иммунологической недостаточности при воспалении глоточной миндалины вследствие однонуклеотидных вариаций (полиморфизма) гена, кодирующего синтез интерлейкина-1 в. Высказывается предположение об открытии новых полиморфизмов. Представлена необходимость концепции персонифицированной профилактики хронических заболеваний глотки у детей с позиции молекулярно-генетических исследований.
Ключевые слова: хронический аденоидит, полиморфизм гена, интерлейкин-1в, персонифицированная профилактика.
Библиография: 24 источника.
This review describes molecular genetic bases of pathogenesis of multifactorial disease called chronic adenoiditis in children. Possible genetic determination of acquired immune deficiency in the course of Tornwaldt disease due to single nucleotide polymorphism of the gene coding the synthesis of interleukin-1 в is explained. It is suggested that perhaps new polymorphisms have been discovered. The necessity of conception of patient-specific prophylaxis of chronic pharynx conditions in children is proved from a perspective of molecular genetics.
Key words: chronic adenoiditis, gene polymorphism, interleukin-1 в, patient-specific prophylaxis.
Bibliography: 24 sources.
В научной литературе в течение последних 10 лет активно обсуждается проблема гипертрофии глоточной миндалины у детей. Дискуссия обусловлена поиском ведущего этиологического фактора в индукции гипертрофии, триггерных факторов, генетической предрасположенности к персистенции аденоидов и, как следствие, возможного индивидуализированного персонифицированного подхода к выбору адекватной тактики ведения больного.
Глоточная (или третья) миндалина располагается на задней стенке глотки. Она появляется на 3-4 месяце эмбрионального развития в виде 4-6 складок слизистой оболочки в области свода глотки. На 6-м месяце здесь впервые возникают лимфоидные фолликулы, на 2-3 месяце после рождения - центры размножения.
Подробное описание глоточной миндалины дал в 1862 г. H. Luschka, в связи с чем она нередко именуется «миндалиной Люшки» [24]. Гипертрофия этой миндалины (аденоидные вегетации) может частично или полностью прикрывать хоаны, вызывая затруднение носового дыхания, или глоточные устья слуховых труб, нарушая их функцию. По мнению М. Р. Богомильского и В. Р. Чистяковой (2005), уже на первом году жизни она может гипертрофироваться до соприкосновения с хоанами, затрудняя носовое дыхание. Её гиперплазия наиболее выражена в 5-8 лет, с 12-16 лет наблюдается обратное развитие, а после 20-22 лет размеры глоточной миндалины мало изменяются. Достаточное количество работ сообщают о наличии той или иной степени гиперплазии глоточной миндалины у взрослых.
Российская оториноларингология №6 (49) 2010
Развитию аденоидных вегетаций способствуют детские инфекционные заболевания (корь, скарлатина, дифтерия), часто повторяющиеся вирусные и микробные воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, вторичные иммунодефицитные состояния, склонность к аллергии. В последние годы всё большее внимание исследователей привлекает изучение роли наследственных факторов или генов предрасположенности.
Увеличение в размерах и воспаление глоточной миндалины в детском возрасте - самая распространенная патология среди всех заболеваний верхних дыхательных путей. По данным С. В. Бобровой, М. Н. Мельникова, Н. В. Терсковой (2006), на ее долю приходится 45,2 % в структуре ЛОР-патологии детского населения до 10-летнего возраста г. Красноярска [1].
Воспаление - это немедленная защитная реакция ткани на какое-либо ее повреждение, которое может быть вызвано инфекцией, а также воздействием на ткань химических или физических веществ. В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождается большое количество медиаторов воспаления: гуморальные и клеточные. К одним из последних относят интерлейкин-1в (ИЛ-1в), который является провоспалительным цитокином и продуцируется в большей степени макрофагами и моноцитами, участвует практически во всех этапах иммунного ответа. ИЛ-1в активирует антигенпрезентирующие клетки и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток.
Принимая во внимание универсальность процесса воспаления с закономерной продукцией ИЛ-1в, обладающего фиброгенетическими и провоспалительными свойствами, нельзя отрицать роль нарушения выработки этого цитокина при воспалении глоточной миндалины. Более того, возможно генетическое детерминирование приобретённой иммунологической недостаточности при воспалении глоточной миндалины вследствие однонуклеотидных вариаций (полиморфизма) гена, кодирующего синтез ИЛ-1в. Таким образом, актуальность изучения полиморфизма гена ИЛ-1в обусловлена поиском прогностических критериев хронизации воспалительного процесса при аденоидите, который может рассматриваться как мультифакториальное заболевание, то есть для реализации генетической предрасположенности к воспалению глоточной миндалины важную роль играют внешнесредо-вые факторы. Концепция персонифицированной профилактики хронических заболеваний глотки у детей, с позиции молекулярно-генетических исследований, позволит не только снизить распространённость данной ЛОР-патологии, но и разработать программу реабилитации категории пациентов, доступную для применения на амбулаторно-поликлиническом этапе.
Общепризнано, что ген - это участок ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), состоящий из экзонов, протеинкодирующих участков, и интронов, сегментов, не несущих в себе информации. Ген ИЛ-1в содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. структурные вариации) и 9 интронов, альтернативных - 8. И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, Т. С. Оганесян в 2008 году описали локализацию гена, кодирующего ИЛ-1в, на хромосоме 2q13-21 [6]. Промотор ИЛ-1в содержит два важных фактора транскрипции: обязательный участок для NF-IL-1P, который является ССААТ-энхансер (обязательный белок), а другой для Spi - 1. Промотор ИЛ-1в расположен между положениями 131 и +12 [15].
Для генов цитокинов существует три варианта экспрессии:
1. Стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития.
2. Конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных физиологических функций.
3. Индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов [4].
Поэтому для процесса воспаления с запуском конститутивной и индуцибельной экспрессии важным является полиморфизм гена ИЛ-ф.
В последнее время пристальное внимание исследователей сфокусировано на однонуклеотидных полиморфизмах (SNPs - singl nucleotide polymorphisms, англ.), наиболее распространенной форме генетических вариаций (около 90% из общего числа). Огромное количество SNPs в геноме человека способно обеспечить высокую плотность картирования [7, 8]. Лишь при такой плотности появляется возможность путем систематического скрининга
Обзоры
и сравнения больших выборок здоровых и больных индивидов выявить гены, участвующие в проявлении полигенных (мультифакториальных) заболеваний, в том числе хронического аденоидита. Это, в свою очередь, позволяет исследовать молекулярную природу предрасположенности индивида к аденоидиту, повысить эффективность профилактических мероприятий, обеспечить индивидуализированную тактику лечения и реабилитации.
В данной статье мы попытались проанализировать доступные отечественные и зарубежные литературные данные о наследственной составляющей воспалительного и инфекционного процессов, резистентности и связанных с ними заболеваний, в частности хронического аденоидита. Проведен критический обзор литературы по изучению роли полиморфизма гена ИЛ-1Р в развитии хронического аденоидита с учетом этнической предрасположенности населения Сибири.
Цель исследования. Планирование научной работы в области генетики и оториноларингологии с формулированием рабочей гипотезы о возможности влияния полиморфизмов гена ИЛ-1Р на вектор течения и выраженность воспалительного процесса при хроническом аденоидите.
Материалы и методы. В результате первичного информационного поиска нами найдено 70 работ, в том числе 50 работ - англоязычные источники. Два эксперта проводили информационный поиск независимо друг от друга по электронной базе MEDLINE/PubMed с глубиной поиска 10 лет, включая оригинальные статьи и литературные обзоры. Согласие экспертов оценивали с помощью ^статистики. Коэффициент согласия «каппа» для двух экспертов был равен 0,90 (95 % доверительный интервал: 0,80-1,0). Мы не претендовали на мета-анализ исследований как методику объединённой статистической обработки результатов различных исследований, позволяющую провести более достоверную и объективную оценку их результатов, но, стремясь к объективизации, дополнили традиционный литературный обзор вышеуказанными коэффициентами. Поэтому допускаем возможные расхождения в объяснении и количественной оценке результатов отдельных исследований. Стратегия заключалась в методологии поиска по ключевым словам с включением рубрик тезауруса публикаций, касающихся клинических рандомизированных исследований. Дополнительный поиск был проведён по пристатейным спискам литературы, включая предшествующие текстовые обзоры литературы и материалы научных конференций.
Данные о полиморфизме гена ИЛ-ф во взаимодействии с клиническими проявлениями в спектре нозологий дискретны и локальны. В отношении хронического аденоидита мы не встретили публикаций. Данный факт мы объясняем отсутствием в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем Десятого пересмотра (МКБ-10,1995), диагноза «хронический аденоидит», принятого на территории Российской Федерации. Согласно МКБ-10, регламентированы диагнозы «гипертрофия аденоидов» (| 35. 2), «хронические заболевания миндалин» (| 35. 8). Поэтому мы сочли необходимым расширить поиск по международной формулировке диагноза. Для максимального повышения чувствительности второго поиска было проведено ограничение на рандомизированные клинические исследования. Далеко не все статьи были открытыми, 5 статей были дублирующими.
Однако, в научных работах за период 2000-2010 гг. убедительно показано, что полиморфизм гена ИЛ-1Р оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду, казалось бы, отдалённых друг от друга мультифакториальных заболеваний в ответ на триггеры окружающей среды, но имеющих сродство в тканях-мишенях инфекции, локализации внедрении - слизистой оболочке, общности патогенеза:
1. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки ассоциированы соответственно с генотипами ИЛ-ф: гетерозиготой по мутантному аллелю 511С/Т и гомозиготой по мутантному аллелю 511С/С [10]; и гомозиготой по мутантному аллелю 3954 С/С [9, 11, 14, 20, 22].
2. Атопическая бронхиальная астма ассоциирована с генотипом ИЛ-1^: гетерозиготой по мутантному аллелю 511С/Т, встречающейся в большинстве случаев у мужчин [10].
3. Гнойный риносинусит, при котором описан гомозиготный низкопродуцирующий генотип по мутантному аллелю С/С полиморфного локуса +3953 гена ИЛ-1Р [3, 17]; в то
же время данный полиморфизм не признан прогностическим маркёром тяжести течения хронического пародонтита [7, 12, 13, 21, 23];
4. Саркоидоз и идиопатический лёгочный фиброз, ассоциированный с вышеописанными гетерозиготными и гомозиготными генотипами по мутантному аллелю гена ИЛ-1в в позициях 511С/Т, 511С/С, а также +3954 С/С [16, 19].
Во-первых, этот факт объясняется тесной взаимосвязью развития глотки в филогенезе с формированием и развитием полостей носа, рта и пищевода из головной кишки. Во-вторых, доказано, что глоточная миндалина входит в единую систему лимфо-эпителиальных органов желудочно-кишечного тракта (MALT - mucosa-associated lymphoid tissue, англ.). В-третьих, полиморфизмы гена ИЛ-1в могут выступать в виде генов-кандидатов предрасположенности к развитию хронического аденоидита у детей. Поэтому мы сочли приемлемым проанализировать литературные данные о ранее картированных мутациях генов при вышеперечисленных заболеваниях в аспекте экстраполяции на хронический аденоидит.
Для определения SNPs всеми авторами использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод картирования генов имеет два методологических подхода: позиционный и кандидатный. Первый заключается в сканировании генома человека с помощью набора микросателлитных или SNPs-маркёров и в анализе сцепления без изначальной «привязки» к какому-то конкретному региону [12]. Суть второго подхода состоит в том, что анализ сцепления проводится в определенном участке гена.
Анализ проведённого нами обзора показал, что наиболее изученными полиморфизмами гена ИЛ-1в являются:
- гетерозиготный генотип по мутантному аллелю 511С/Т при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. руЬп, а также при гнойном риносинусите;
- гомозиготный генотип по мутантному аллелю 511С/С при язвенной болезни желудка;
- гомозиготный генотип 511Т/Т при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, ассоциированных с сочетанной инфекцией (H. pylori + M. hyorhinis);
- гетерозиготный и гомозиготный генотипы 3953C/T и 3954С/С при гнойном
риносинусите, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
ассоциированной с сочетанной инфекцией (H. pylori + M. hyorhinis) [3, 10, 11, 14, 17, 20, 22];
- а также полиморфизм 31Т/С при язвенной болезни, геликобактериозе.
У больных с гнойным риносинуситом гомозиготный низкопродуцирующий генотип по мутантному аллелю С/С полиморфного локуса +3953 гена ИЛ-1в выявлялся в 2 раза чаще по сравнению с практически здоровыми лицами [3]. Определена величина отношения шансов -показатель, отражающий, во сколько раз вероятность оказаться в группе «случай» отличается от вероятности оказаться в группе «контроль» для носителя изучаемого генотипа (OR). Положительная ассоциация рецидивирования заболевания с носительством гомозиготного генотипа по аллелю С/С полиморфного локуса +3953 гена ИЛ-1в рассматривалась как OR>1 (OR=3,4). Кроме того, выявлена ассоциация высокой продукции эндогенного ИЛ-1в с гетерозиготным генотипом 3953С/Т гена ИЛ-1в (OR=7,6).
Диагностическим маркёром генетического риска рецидивирования гнойного риноси-нусита является низкая продукция ИЛ-1в, обусловленная носительством гомозиготного генотипа по аллелю 3953С/С гена ИЛ-1в [3].
У лиц, гомо- (С/С) или гетеро- (С/Т) зиготных по высокопродуцирующему аллелю ИЛ-1в полиморфного локуса -511, продуцируется в 4 или 2 раза соответственно больше этого цито-кина, чем у лиц, гомозиготных по немутантному аллелю этого гена [2]. При наличии полиморфного варианта ИЛ-1в у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, инфицированных H. pylori, развивается более выраженное воспаление в слизистой оболочке желудка [6, 14]. Эти исследования сопоставимы с данными Е. Р. Абузаровой (2007). У гомозиготных и гетерозиготных носителей мутантной аллели *С гена ИЛ-1в (511Т/С и 511С/С) повышен риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, а у гомозиготных и гетерозиготных носителей аллели «дико-
Обзоры
го» типа *Т гена ИЛ-ф (511Т/Т и 511 С/Т), напротив, снижена вероятность формирования заболевания. Более того, у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, являющихся носителями комбинации генотипов 511Т/С, +3954С/С гена ИЛ-ф достоверно реже встречаются высоковирулентные штаммы хелико-бактера [11].
Диаметрально противоположные выводы сделаны группой учёных, изучающих роль полиморфизма гена ИЛ-1Р при воспалительных заболеваниях пародонта. Так, продемонстрировано, что исследуемый полиморфизм +3954С/С не является прогностическим маркёром, определяющим тяжесть течения пародонтита [7, 13, 23]. Однако, носительство генотипа 511С/С гена ИЛ-1Р ведёт к более агрессивному, длительному, торпидному течению, что важно для коррекции воспалительного процесса. Интересно отметить, что различные генотипы полиморфного локуса +3954 гена ИЛ-1Р не связаны со статистическими различиями в частоте обнаружения периодонтопатогенов. Недавние одиночные исследования продемонстрировали, что гомозиготный генотип по мутантному аллелю +3954Т/Т гена ИЛ-1Р ассоциирован с повышенной вероятностью обнаружения определённых микроорганизмов в перидентальных карманах [18]. Несмотря на то, что эти исследования позволяют предположить, что выраженная воспалительная реакция продиктована широкой бактериальной колонизацией пародонта, существуют данные, что однонуклеотидные полиморфизмы гена ИЛ-1Р, ведущие к гипервоспалению, могут не предоставлять преимуществ в мерах борьбы с комплексом патогенов. Однако, более сильный ответ сдерживает формирование патогенной микробиоты в перидентальных карманах. Тем не менее, низкая частота патогенных микроорганизмов и гомозиготный генотип по мутантному аллелю +3954Т/Т гена ИЛ-1Р в выборках не подтверждают эти решительные заявления и необходимы дальнейшие исследования для оценки возможного влияния разнообразия генетического фона на контроль периодентальной микробиоты.
Частота встречаемости полиморфизма гена ИЛ-ф -511, +3954 при саркоидозе вообще значимо не отличалась между пациентами и группой контроля [19]. Не показано связи между идиопатическим лёгочным фиброзом и исследованными полиморфизмами. Но отмечено неравновесное сцепление между парами полиморфных локусов.
Таким образом, необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы подтвердить или отвергнуть наблюдаемые связи и уточнить механизмы участия полиморфизмов гена ИЛ-1Р в выраженности местного иммунного ответа.
Немаловажное значение при исследовании полиморфизмов гена ИЛ-1Р имеют этнические особенности. В группе чешских пациентов авторы не обнаружили связи между полиморфизмами гена ИЛ-ф и саркоидозом, что согласуется с результатами японских авторов [19]. В то же время у афро-американцев B. A. Rybicki и соавт. (2001) показали связь микросателлитного маркёра с саркоидозом [16].
Г. В. Корнюков и С. Ш. Сулейманов (2007), сравнивая европейскую и восточную (нанайцы) этнические популяции, показали достоверные различия между эффективностью эрра-дикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в подгруппах у лиц с «диким» генотипом и с гомозиготным генотипом по аллелю Т/Т [5]. Это согласуется с выводами исследований, проведённых на базе восточных этнических популяций (японцы).
Влияние функционального полиморфизма гена ИЛ-1Р на характер местного воспаления имеет следующие тенденции: у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону продукции ИЛ-1Р воспаление протекает более остро, а у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки ИЛ-^a воспалительный ответ более продолжителен, что может являться причиной хронизации воспаления. Выявлен ряд SNPs высокопродуцирующего варианта гена ИЛ-ф, наследуемых чаще сцеплено (+3953, -3737, -1469, -999). У лиц, гомо- или гетерозиготных по высокопродуцирующему аллелю +3953C/T гена ИЛ-1Р, продуцируется большее количество этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по «дикому» аллелю гена (ИЛ-1в*1) [2]. Наличие высокого уровня ИЛ-ф в препаратах глоточной миндалины в связи с выраженной активацией моноцитов и макрофагов, вместо того,
Российская оториноларингология №6 (49) 2010
чтобы вызвать увеличение иммунологической эффективности, может иметь разрушительный эффект на эти механизмы в долгосрочной перспективе. Этот медиатор, фактически, вызывает активацию и пролиферацию эндотелиальных ячеек и фибробластов, которые могут закончиться в прогрессивной замене иммунологически активной ткани на фиброзную ткань.
Таким образом, можно предположить, что для секреции интерлейкина-lß характерна межиндивидуальная изменчивость, зависящая от паттерна полиморфизмов. Поскольку исследованные полиморфизмы лежат в регулирующих регионах гена, они могут затрагивать уровень белковой экспрессии. Механизмы изменения экспрессии гена, связанного с полиморфизмами, пока не известны.
Несмотря на филогенетическое разнообразие инфекционных агентов, вызывающих инфекционно-воспалительные болезни, генетические исследования показывают значительную общность наследственной основы подверженности к ним. По-видимому, в развитии хронического аденоидита существенную роль играют гены, кодирующие факторы иммунной системы: цитокины, их рецепторы, транспортеры антигенов, молекулы антигенного распознавания и т. д. Хронический аденоидит, с точки зрения медицинской генетики, представляет огромный интерес, так как для него известен внешний фактор (этиологический агент), детерминирующий развитие фенотипа на фоне определенного генотипа. Поэтому хронический аденоидит является удобной моделью для изучения гено-фенотипических взаимодействий в детерминации сложных мультифакториальных признаков у человека.
Таким образом, целесообразность изучения полиморфизма гена ИЛ-lß при хроническом аденоидите у детей в регионе Сибири продиктована не только высокой распространённостью заболевания с широким спектром сопутствующих и сопряжённых состояний, но и климато-географическими условиями (внешнесредовой фактор), важностью повышения эффективности профилактических мероприятий, своевременной диагностики и прогноза неблагоприятного и благоприятного течения заболевания. Установление ассоциации полиморфизмов генов в совокупности провоспалительных и противовоспалительных ци-токинов с клиническими проявлениями тяжести течения хронического аденоидита в перспективе исследований имеет важное клиническое значение.
Вероятность подтверждения указанных в статье факторов велика и может включать в себя открытие новых полиморфизмов. Изучение патогенеза заболевания в рамках персонифицированной медицины в дальнейшем приведёт не только к пролонгированной эффективности лечения хронического аденоидита, но и к его эффективной профилактике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Боброва С. В., Мельников М. Н., Терскова Н. В. Клинико-иммунологические аспекты применения гомеопатического метода в терапии хронического аденоидита. // Развитие гомеопатического метода в современной медицине: докл. XV™ Московской междунар. гомеопатической конф. - М., 2006. - С. 64-65.
2. Громова А. Ю., Симбирцев А. С. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека // Цитокины и воспаление. -2005. - Т. 4, № 2. - С. 3-12.
3. Иммуногенетические особенности продукции интерлейкина-11 при затяжной и хронической (рецидивирующей) форме бактериального воспаления верхних дыхательных путей (гнойного риносинусита) / Л. Ф. Азнабаева [и др.] // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4-5. - С. 535-540.
4. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С., Воробьев А. А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992.
- 256 с.
5. Корнюков Г. В., Сулейманов С. Ш. Влияние генетического полиморфизма CYP2C19 и IL-1I на эффективность эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки [Электронный ресурс] - Электрон. дан. - Режим доступа: http//www. rspor. ru/mods/congress/h/kornukov. doc, свободный. - Загл. с экрана.
6. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Аллельный полиморфизм интерлейкина 1-1 при гелибактериозе [Электронный ресурс] //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - Т. 18, № 5. - С. 4-11. / ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии. - Электрон. дан. - М.: Росздрав, 2008. - Режим доступа: http: //www. gastro-j. ru/article/98-allelnyiy-polimorfizm-interleykina-shy-1-946-pri-gelikobakterioze/ show/full/, свободный. - Загл. с экрана.
7. Почтаренко В. А., Янушевич О. О., Приор К. Генетический статус человека как фактор развития воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология. - 2005. - № 4. - С. 8-11.
Обзоры
8. Пузырёв В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. -2003. - Т. 2, № 12. - С. 498-508.
9. Рудой А. С., Реуцкий И. П. Морфологические особенности слизистой оболочки антрального отдела желудка на фоне наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани [Электронный ресурс] Белорусский государственный медицинский университет. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://
www.bsmu.by/index.php?option=com_content&view=article&id=1401:-----------------&catid=103: s22009&Itemid=196,
свободный. - Загл. с экрана.
10. Связь полиморфизма -511С/Т в промоторной области гена интерлейкина-11 с предрасположенностью и особенностями клинических проявлений и течением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. П. Иванов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № 1. - С. 42-46.
11. Abuzarova E. R. Polymorphism of Helicobacter pylori genotypes and cytokines (IL-1 и IL-10) in patients with gastric and duodenal ulcer // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12, № 4. - P 401.
12. A functional interleukin-1 beta gene polymorphism is associated with chronic periodontitis in a sample of Brazilian individuals / P R. Moreira [et al.] // J. Periodontal Res. - 2005. - Vol. 40. - P 306-311.
13. An interleukin-11 (IL-1I) single-nucleotide polymorphism at position 3954 and red complex periodontopathogens independently and additively modulate the levels of IL-1I in diseased periodontal tissues / S. B. Ferreira Jr. [et al.] // Infection and immunity. - 2008. - Vol. 76, № 8. - P. 3725-3734.
14. Association of a promoter -511C/T polymorphism of the interleukin-11 gene with susceptibility to duodenal ulcer
disease in Russians of Central-Chernozem region of Russia / V. P Ivanov [et al.] // HGVS scientific meeting. 18th
April 2005, (Kyoto, Japan). - Kyoto, 2005. - Abstract P 124.
15. Autocrine induction of the human pro-IL-1p gene promoter by IL-1P in monocytes / Y. Toda [et al.] // J. immunology.
- 2002. - Vol. 168. - P 1984-1991.
16. Familia risk ratio of sarcoidosis in African-American sibs and parents / B. A. Rybicki [et al.] // Am. J. Epidemiol.
- 2001. - Vol. 153. - P 188-193.
17. 1 receptor antagonist gene polymorphism in patients with chronic rhinosinusitis / Y. Cheng [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2006. - Vol. 132. - P. 285-290.
18. Gene polymorphisms and the prevalence of key periodontal pathogens / L. Nibali [et al.] // J. Dent. Res. - 2007. -Vol. 86. - P 416-420.
19. Interleukin-1 gene cluster polymorphism in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis / B. Hutyrova [et al.] // Am. J. respir. crit. care med. - 2002. - Vol. 165. - P. 148-151.
20. Polymorphism of interleukin-1 beta affects the eradication rates of Helicobacter pylori by triple therapy / T. Furuta [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 2, № 1. - P 22-30.
21. Shapira L., Wilensky A., Kinane D. F. Effect of genetic variability on the inflammatory response to periodontal infection // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32 (Suppl. 6). - P. 72-86.
22. Synergistic effect of Helicobacter pylori virulence factors and polymorphisms for the development of severe histological changes in the gastric mucosa / R. Rad [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188. - P. 272-281.
23. The association of the composite IL-1 genotype with periodontitis progression and/or treatment outcomes: a systematic review / G. Huynh-Ba[et al.] // J. Clin. Periodontal. - 2004. - Vol. 34. - P. 305-317.
24. Thomson Walker J. W. bber die menschliche Steissdr^e. Archiv for mikroskopische Anatomie und Entwickelungsgeschichte. - 1904. - Band 64.
Терскова Наталья Викторовна - канд. мед. наук ассистент каф оториноларингологии Красноярского гос. мед. унив-та им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. Тел.: 8-391220-16-25, моб. тел.: 8-903-923-14-03, эл. почта: [email protected]; Шнайдер Наталья Алексеевна - докт. мед. наук, профессор, зав. каф. медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института постдипломного образования Красноярского гос. мед. унив. -та им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. Тел.: 8-391-220-98-71, моб. тел.: 8-913-535-47-77, эл. почта: [email protected]; Вахрушев Сергей Геннадиевич - докт. мед. наук, профессор, зав. каф. оториноларингологии Красноярского гос. мед. унив-та им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. Тел.: 8-391220-16-25, моб. тел.: 8-902-990-25-95, эл. почта: [email protected]; Иконникова Елена Владимировна - очный аспирант каф. оториноларингологии Красноярского гос. мед. унив-та им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1. Моб. тел.: 8-923-303-14-75; Пилюгина Марина Сергеевна - мл. н. с. лаборатории медицинской генетики кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института постдипломного образования Красноярского гос. мед. унив-та им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1. Тел.: 8-391-220-98-71, моб. тел.: 8-902-942-22-99,эл. почта: [email protected]
