CC BY
18
ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОРЫВ ПОСЛЕ ТЕРАПИИ СХЕМОЙ ОМБИТАСВИР + ПАРИТАПРЕВИР / РИТОНАВИР + ДАСАБУВИР У ПАЦИЕНТА С 1B ГЕНОТИПОМ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С
Волошина Н. Б.1, Волошина И. О.2, Холин С. И.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (630091, Новосибирск, Россия)
2 Центр Новых Медицинских технологий (Новосибирск, Россия)
VIROLOGICAL BREAKTHROUGH AFTER THERAPY WITH OMBITASVIR + PARITAPREVIR / RITONAVIR + DASABUWIR IN A PATIENT WITH THE 1B GENOTYPE OF VIRAL HEPATITIS C
Voteln^ N. B.1, Voloshina I. O.2, Cholin S. I.1
1 Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «Novosibirsk State Medical University» of the Ministry of Health of Russia (FSBEI HE NSMU MOH Russia) (630091, Novosibirsk, Russia)
2 Center for New Medical Technologies (Novosibirsk, Russia)
Для цитирования: Волошина Н. Б., Волошина И. О., Холин С. И. Вирусологический прорыв после терапии схемой омбитасвир + паритапревир /ри-тонавир+дасабувир у пациента с 1В генотипом вирусного гепатита С. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;155(7): 158-160.
For citation: Voloshira N. В., Voloshina I. O., Cholin S. I. Virological breakthrough after therapy with ombitasvir + paritaprevir / ritonavir+dasabuwir in a patient with the 1B genotype of viral hepatitis C. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;155(7): 158-160.
Волошина Н. Б.— д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Волошина И. О.— врач-гастроэнтеролог
Холин С. И.— к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней Vo^sh^ N. B. — МЦ Professor of the Department of Internal Medicine Propaedeutic Voloshina I. O.— Gastroenterologist
Cholin S. I.— MD, assistant of proffessor Department of Internal Medicine Propaedeutic
Волошина Наталья Борисовна
Voloshina Natalya B. navo@ngs.ru
Резюме
Представлен клинический случай вирусологического прорыва у пациента с 1Ьгенотипом после 12 недельной терапии омбитасвиром+паритапревиром/ритонавиром + дасабувиром, обусловленный значимыми мутациями регионах N53, ЫББа, и регионе ЫБ5Ь вируса.
Ключевые слова: вирусный гепатит С, противовирусная терапия, резистентность
Summary
A clinical case of a virologie breakthrough in a patient with a 1b genotype after a 12-week therapy with ombitasvir + pari-trapeprivir / ritonavir + dasabuvir, due to significant mutations in the NS3, NS5a, and NS5b region of the virus is presented.
Keywords: viral hepatitis C, antiviral therapy, resistance
Благодаря препаратам прямого противовирусного действия (ПППД) появилась возможность высокоэффективной и безопасной противовирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом С [1,2]. Впервые, в апреле 2015 году, в Российской Федерации была зарегистрирована первая полная схема терапии ПППД для лечения пациентов с вирусным гепатитом С 1 генотипа, без цирроза или с компенсированным циррозом печени, включающая в себя комбинацию из ингибитора №5арепликативного комплекса (омбитасвир), ингибитора NS3 протеазы (паритапревир, усиленный ритонавиром) и не нуклеазидного ингибтора NS5b полимеразы (дасабувир) (OBV/PTV/r + DSV).
Так называемая 3D терапия - Викейра Пак (У1ек1гаРак) [1, 2, 3, 4]. Практический опыт лечения современными схемами только накапливается, поэтому тщательное наблюдение и анализ результатов считаем будет очень небезынтересным и важным. У нас имеется опыт лечения 27 больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом Викейра Пак, однако, у одного из них наблюдался вирусологический прорыв через 12 недель после проведенной терапии. Приводим это наблюдение.
Больной К., 63 года, обратился за медицинской помощью в 2016 году по поводу положительных суммарных антител к вирусу гепатита С (апИ-НСУ+),
вирусологический прорыв после терапии схемой омбитасвир + паритапревир | virological breakthrough after therapy with ombitasvir + paritaprevir
выявленных при плановом медицинском осмотре год назад. При первичном осмотре предъявлял жалобы не незначительную слабость, недомогание. Считает, что источником заражения могла быть профессиональная деятельность, поскольку работает врачом стоматологом. При осмотре в 2016 году состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное. Рост 175 см, вес 85,4 кг - ИМТ 27.9 кг/м2. АД 120/70 мм рт. ст., Пульс -78/мин; число дыхательных движений 17/мин; температура 36,6 °C в подмышечной впадине. Над проекцией легких перкуторноясный легочной звук, дыхание везикулярное, побочных дыхательных шумов нет. Границы сердца не изменены, тоны ясные ритмичные. Живот правильной формы, активно участвует в акте дыхания. При поверхностной и глубокой пальпации безболезненный. Перкуторные размеры печени и селезенки не изменены. Печень не выступает из-под края реберной дуги, не пальпируется. Селезенка не пальпируется. По всем другим органам и системам изменений не найдено. Со слов пациента ничем, кроме «сезонных» острых вирусных инфекций, не болел.
Общий анализ крови и общий анализ мочи без особенностей. Основные биохимические показатели - общий билирубин и фракции билирубина, креатинин, общий белок и белковые фракции не изменены. Уровень активности аминотрансфераз: аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) не изменены, соответственно 40 и 32 ЕД/л. Концентрация HCV-PHK составляет 1,1х106 МЕ/мл, выявлен генотип 1bHCV. У больного исключены аутоиммунные поражения печени, болезнь Вильсона-Коновалова, нарушения обмена железа. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости патологии не выявило. Методом фиброэластометрии у пациента определено отсутствие фиброза (жесткость 6 кРа, что соответсвуетфиброзу 0).
Несмотря на отсутствие абсолютных показаний для проведения противовирусной терапии, отсутствие фиброза, пациент принял решение пройти противовирусную терапию с использованием схемы (OBV/PTV/r + DSV) - Викейра Пак. Прием таблеток осуществлялся больным в одно и то же время 2 раза в день, пропусков в приеме препарата не было, сопутствующей терапии не было, HCV-PHK не определялось уже через 2 недели от начала терапии и отсутствие HCV-PHK фиксировалось через 4, 8 и 12 недель от начала терапии. Показатели аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) сохранялись на нормальных значениях на протяжении всей терапии. Побочных эффектов терапии не наблюдалось. То есть, у пациента хроническим гепатитом С, 1b генотипа, с отсутствием фиброза печени по данным фиброэластометрии на 12 недели терапии зафиксирован непосредственный вирусологический ответ. Однако, уже через 12 недель после окончания терапии, HCV-PHK вновь стала определяться и составила 7,7х105 МЕ/мл при нормальных показателях АЛТ и АСТ. Через 24 недели уровень HCV-PHK возрос до 2,4х108 МЕ/мл, одновременно отмечалось повышение АЛТ до 1,5 норм. То есть, несмотря на непосредственный вирусологический ответ на 12 недели терапии, произошел вирусологический прорыв. Причём, надо отметить, что в настоящее время
в показаниях для проведения противовирусной терапии у пациентов с отсутствием фиброза или минимальной степенью фиброза (включая фиброз 2) определена продолжительность терапии схемой OBV/PTV/r + DSV не 12 недель, а значительно меньше - 8 недель [1].
Известно, что особенности вируса гепатита С способствуют развитию резистентности к противовирусной терапии. Для HCV характерна активная репликация вируса - 1012 новых вирусных частиц ежедневно, средняя продолжительность жизни которых от 2-х до 5 часов. Вирус гепатита С характеризуется высокой частотой мутаций -хотя бы одна ошибка на каждый новый воспроизводимый вирус. В итоге каждый день многократно появляются вирусы с единичными или двойными мутациями, некоторые из них элиминируют из организма. В среднем ежедневно 8,7х1010 вирусов образуются в организме с единичными мутациями и около 4,2х109 с двойными мутациями, то есть с аминокислотной заменой в вирусном белке (Resistance Associated Substitution - RAS). Аминокислотный полиморфизм вирусных белков NS3, NS5A и NS5B у разных генотипов и подтипов HCV и даже штаммов одних и тех же генотипов и подтипов, снижающий эффективность ПППД, называют вариантами, связанными с резистентностью (ВСР) [5, 6].
Пациенту проведено тестирование RAS в рамках научной программы в центре молекулярной диагностики Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора города Москва, заведующий научно-консультативным клинико-диагностическим центром д.м.н., проф. Чуланов В. П. Выявлены две значимые мутации лекарственной устойчивости в регионе NS3, одна значимая мутация в регионе NS5a, и две мутации в регионе NS5b. Данные мутации необходимо рассматривать как причину вирусологического прорыва после терапии сочетанием NS5b - ингибитора дасабувира, №5а- ингибитора омбитасвира и NS3- ингибирора паритапревира.
Таким образом, наш клинический опыт терапии 27 человек с 1 генотипом гепатита С с использованием 3D терапии, продемонстрировал ее эффективность у 96,3%. Причем среди пациентов, успешно прошедших терапию OBV/PTV/r + DSV, были и лица с неблагоприятными факторами прогноза терапии. Например, 1а генотип у одного пациента, цирротическая стадия заболевания у пяти пациентов, которая согласно прогностическим критериям Чайлд-Пью соответствовала классу А (5-6 баллов). У 4-х больных терапия Викейра Пак была проведена после неудачного опыта противовирусной терапии в прошлом. У 3-х человек в анамнезе была неудачная терапия пегилированным интерфероном с рибавирином, и у одного пациента, анамнестически, вирусологический прорыв через 12 недель после окончания терапии пегилированным интерфероном с рибавирином. Еще у 7 пациентов не благоприятными факторами терапии были ассоциированные заболевания: ожирение, метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). У одного пациента был перерыв терапии в течение 5 дней но, несмотря на это, был достигнут стойкий вирусологический ответ.
Можно ли было предугадать наличие резистентности у пациента к противовирусной терапии Викейра Пак? На этот вопрос в настоящее время можно ответить отрицательно. У пациента не было факторов, ассоциированных с неблагоприятными факторами получения стойкого вирусологического ответа - продвинутого фиброза, ожирения, НАЖБП, сопутствующих заболеваний и приема лекарственных препаратов, влияющих на эффективность терапии. В современных рекомендациях EASL 2018 года не рекомендуется проводить
определение RAS до начала терапии. Какова дальнейшая тактика ведения данного пациента? На сегодняшний день в случаях неудачи терапии ПППД рекомендован софосбувир в тройной схеме с велпатасфиром (velpatasvir) ивоксилапревиром (voxilaprevir). Возможно, будет целесообразно использовать терапию глекапревиром в сочетании с пибрентасвиром (Mavyret), которая зарегистрирована в России в апреле 2018, и которая имеет преимущества из-за высокого барьера к формированию резистентности [1].
Литература | Reference
1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C2018 // J. Hepatol, 2018, [Epub ahead of print].
2. Messina J.P., Humphreys I., Flaxman A. et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes // Hepatology, 2015, Vol. 61, no. 1, pp. 77-87.
3. Perelló C., Carrión J. A., Ruiz-Antorán B. et al. Effectiveness and safety of ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin: an early access programme for Spanish patients with genotype 1/4 chronic hepatitis C virus infection // J. Viral Hepat, 2017, Vol. 24, no. 3, pp. 226-237.
4. Muñoz-GómezR., Rincón D., Ahumada A. et al. Therapy with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir is
effective and safe for the treatment of genotypes 1 and 4 hepatitis C virus (HCV) infection in patients with severe renal impairment: a multicentre experience // J. Viral Hepat, 2016 [Epub ahead of print].
5. Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. // Gastroenterology, 2010, Vol. 138, pp. 447-462.
6. Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, et al. Prevalence of resistance-associated substitutions in HCV NS5A, NS5B, or NS3 and outcomes of treatment with ledipasvir and sofosbuvir. // Gastroenterology. 2016 [Epub ahead of print].
