CC BY
52
ВПОМОЩЬПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Практические аспекты применения первой безинтерфероновой схемы лечения хронического гепатита С в России - 3й-терапия (паритапревир/ритонавир + омбитасвир + дасабувир)
О. О. Знойко ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический
университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
В статье подробно описана трехкомпонентная безинтерфероновая противовирусная терапия хронического гепатита С, вызванного генотипом 1 вируса гепатита С. Перечислены ее преимущества, компоненты, дозировка препаратов, показания для применения и схема лечения для различных категорий пациентов. Также опубликованы данные о программе проведенных клинических исследований и о безопасности применения схемы. Приведены сведения о применении схемы при беременности, лекарственных взаимодействиях и противопоказаниях. Отражены перспективы клинических исследований и расширения показаний к назначению, а также перспективы назначения такого рода терапии в будущем.
Practical aspects of the first interferon-free treatment regimen for chronic hepatitis C in Russia - 3D-therapy (paritaprevir /ritonavir + ombitasvir + dasabuvir)
O. O. Znoyko A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University
In this article interferon-free triple antiviral therapy for genotype 1 chronic hepatitis C (CHC) is described in fur- eYwor ther detail below. Its benefits, components, dosage, indications and treatment regimen for different categories of pa- Pantaprevir, tients are listed. Also data on clinical research program and data on the safety of the treatment regimen are presented. nt°navir, Also data on the regimen usage during pregnancy, drug-drug interactions and contraindications are published. The ombitasvir, prospects of clinical trials, indications expanding and future prospects of such therapy are reflected. dasabuvir,
CHC, hepatitis, treatment, VHC, 3D-therapy
Ключевые слова:
паритапревир, ритонавир, омбитасвир, дасабувир, ХГС, гепатит, лечение, ВГС, зD-терапия
За последние 2 года эволюция терапии хронического гепатита С (ХГС) сделала огромный шаг вперед. Интерферонсодержащая терапия, еще недавно представлявшая собой безальтернативный вариант лечения ХГС, в настоящее время уступает место препаратам прямого противовирусного действия [ППД, DAA (англ.)]. Первые разработанные препараты прямого действия включались в состав интерферонсодержащей терапии в качестве дополнительного компонента. Такая терапия получила название тройной. Однако ввиду сохранения интерферона в составе тройной терапии и неоптимального профиля безопасности первых ППД, такие схемы лечения стали промежуточным, переходным этапом на пути к новой, полностью безинтерферо-
новой терапии. Преимуществами безинтерфероновой терапии являются: применение всех препаратов per os, короткие курсы терапии (обычно 12 нед для пациентов без цирроза печени), высокая эффективность, приближающаяся к абсолютной, высокая безопасность, малая зависимость от традиционных предикторов эффективности противовирусной терапии ХГС, возможность использования у сложных категорий пациентов, простота применения, сокращение числа диагностических процедур на фоне терапии и некоторые другие. Безинтер-фероновые схемы лечения ХГС, как правило, включают 2 или более ППД, причем каждый из них действует на один из следующих неструктурных белков-ферментов вируса гепатита С (ВГС): NS3/4A (протеаза), NS5A (бе-
лок репликационного комплекса) и NS5B (полимераза). Блокируя возможность функционирования указанных белков-ферментов, ППД прерывают цикл репликации ВГС на различных этапах. Важно отметить, что в разработанных схемах терапии комбинируются ППД с различными механизмами действия. Это позволяет повысить эффективность терапии и избежать развития резистентности ВГС к применяемым препаратам. В настоящее время достаточно много молекул, относящихся к числу ингибиторов того или иного белка ВГС, еще находится в стадии исследования. Некоторые из них уже закончили программу клинических испытаний и вышли на рынок в различных странах мира. Приятно отметить, что Россия не стала исключением, и 21 апреля 2015 г. в Минздраве России была зарегистрирована первая в нашей стране полностью безинтерфероновая комбинация для лечения ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, которая получила неофициальное наименование 3D (от 3DAA) (торговое наименование «Викейра Пак», номер регистрационного удостоверения ЛП-002965).
КОМПОНЕНТЫ
БЕЗИНТЕРФЕРОНОВОЙ СХЕМЫ 3D-ТЕРАПИИ
Как было сказано выше, в состав схемы 3D-терапии входят 3 препарата прямого действия, относящиеся к трем ключевым классам ППД: паритапревир (ингибитор проте-азы NS3/4A), омбитасвир (ингибитор NS5A) и дасабувир (ингибитор полимеразы NS5B) [1]. В качестве фармако-кинетического бустера к одному из компонентов - пари-
Утро Вечер
АМ РМ
• Р
_1
Дасабувир (250 мг) 1 таблетка х 2 раза в сутки
Паритапревир/г +
2 таблетки х 1 раз в сутки
Рис. 1. Суточное дозирование схемы 3D-терапии
тапревиру - добавлен ритонавир (г), поддерживающий стабильную концентрацию паритапревира в крови и позволяющий применять его 1 раз в сутки. Суточная доза комбинации включает утренний прием 2 таблеток, содержащих паритапревир/ритонавир/омбитасвир и 1 таблетки дасабувира, а также вечерний прием 1 таблетки дасабувира (рис. 1). Препараты необходимо принимать с пищей, однако в отличие от препаратов предыдущего поколения не требуется, чтобы пища была жирной.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ И СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ РАЗНЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ
В соответствии с российской инструкцией по применению, показанием для назначения 3D-терапии является «хронический гепатит C генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с ри-бавирином или без него» [1]. Как следует из приведенной цитаты, данная комбинация препаратов показана больным ХГС, инфицированным генотипом 1 ВГС. Препарат показан как ранее не леченным пациентам, так и не ответившим на двойную терапию пег-ИФН/рибавирином (РБВ). Также 3D-терапию можно применять у больных с коинфекцией ВИЧ-1/ХГС и у пациентов, перенесших трансплантацию печени в исходе цирроза печени, вызванного ВГС. Длительность и состав схемы лечения в зависимости от клинической ситуации приведены в табл. 1. Для пациентов с наиболее актуальным для России субтипом 1Ь ВГС в большинстве случаев длительность терапии составляет 12 нед и не требует добавления РБВ. Только двум категориям пациентов требуются 24 нед терапии: пациентам после трансплантации печени независимо от субтипа ВГС, а также пациентам с субтипом вируса 1а и циррозом печени, имевшим нулевой ответ на двойную терапию пег-ИФН/ РБВ в анамнезе [1, 2]. РБВ также следует добавлять в схему только в некоторых случаях: при субтипе вируса 1а, пациентам с циррозом печени и пациентам после трансплантации печени. У пациентов с коинфекицей ВИЧ-1/ ВГС схема лечения не отличается от таковой у пациентов с моноинфекцией ВГС. Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, массы тела и этнической принадлежности пациентов не требуется.
Пациенты после трансплантации печени. Рекомендуемая продолжительность лечения схемой 3D пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2
Таблица 1. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после неэффективной терапии интерфероном и рибавирином) [1]
Группа пациентов Лекарственные препараты* Продолжительность приема
Генотип 1з, без цирроза Викейра Пак + рибавирин 12 нед
Генотип 1з, с циррозом Викейра Пак + рибавирин 24 нед**
Генотип 1Ь, без цирроза Викейра Пак 12 нед
Генотип 1Ь, с циррозом Викейра Пак + рибавирин 12 нед
Примечание. * - рекомендуется следовать режиму дозирования для генотипа 1а у больных с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом 1 смешанного типа; ** - схема применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 нед может быть рассмотрена для некоторых пациентов на основе предшествующей терапии.
или менее по шкале METAVIR после трансплантации печени в комбинации с РБВ составляет 24 нед, независимо от генотипа ВГС. При использовании препаратов, входящих в состав 3D, совместно с ингибиторами кальциневри-на необходима коррекция дозы ингибиторов кальцинев-рина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени дозы РБВ подбирались индивидуально и составляли от 600 до 800 мг/сут [1].
Для пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 следует выполнять те же рекомендации, что и для ВГС моноинфици-рованных пациентов, указанные в табл. 1 [1].
Нарушение функции почек. Изменение фармакокине-тики паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритона-вира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо, поэтому у этих пациентов коррекции доз компонентов схемы 3D не требуется [1].
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлду-Пью) коррекция дозы 3D не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов со средней степенью печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду-Пью) в настоящее время изучается [1].
ПРОГРАММА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Клиническая программа изучения эффективности и безопасности схемы 3D включала целый ряд клинических исследований, в рамках которых лечение получили более 2300 пациентов, в том числе больные с циррозом печени, пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Таблица 2. Эффективность 3D±РБВ в исследованиях фазы III [12]
и коинфицированные ВИЧ-1 и ВГС [2]. Помимо прочих в программу III фазы 3D вошло самое крупное из известных исследование у пациентов с компенсированным циррозом печени TURQUOISE-II [7].
Пациенты с генотипом 1а ВГС без цирроза печени. Эффективность терапии 3D в этой группе изучалась в исследованиях SAPPHIRE I, SAPPHIRE II и PEARL IV, включивших 595 пациентов. Лечебная схема включала 3D и РБВ, длительность терапии составляла 12 нед [4-6]. Как у первичных пациентов, так и у ранее получавших пег-ИФН/РБВ, частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) не отличалась и составляла 97%. Частота случаев рецидива при этом составила 2%, а вирусологической неудачи и вирусологического прорыва - 0,3%. Частота УВО12 в каждом исследовании не зависела от расы, пола, вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28В или стадии фиброза. Случаев отмены лечения в связи с нежелательными явлениями не было.
Пациенты с генотипом 1b ВГС без цирроза печени. Данная группа пациентов прицельно изучалась в исследованиях PEARL II и PEARL III [3, 4], в рамках которых в том числе изучали эффективность 3D без РБВ (n=300). В упомянутые исследования включались пациенты, как ранее не леченные, так и безуспешно получавшие пег-ИФН/РБВ. Длительность терапии составляла 12 нед. По результатам лечения эффективность составила 100%, все пациенты (300/300) достигли УВО12. Случаев вирусологической неудачи, рецидивов и вирусологических прорывов не зарегистрировано.
Пациенты с генотипами 1а и 1b ВГС с компенсированным циррозом печени. Эффективность 3D у этой категории больных изучалась в исследовании TURQUOISE II [7],
Исследование Пациенты (N) Режим терапии УВО12
PEARL-II 1 генотип, субтип Ь ^Т1Ь), пациенты, Терапия 3D + рибавирин (п=88) 97 % (85/88)
(12 нед) получавшие лечение ранее (179) Только терапия 3D (п=91) 100% (91/91)
PEARL-III 1 генотип, субтип Ь ^Т1 Ь), пациенты, Терапия 3D + рибавирин (п=210) 99% (209/210)
(12 нед) не получавшие лечение ранее (419) Только терапия 3D (п=209) 99% (207/209)
PEARL-IV 1 генотип, субтип а ^Т1а), пациенты, Терапия 3D + рибавирин (п=100) 97 % (97/100)
(12 нед) не получавшие лечение ранее (305) Только терапия 3D (п=205) 90% (185/205)
TURQUOISE-II (12 и 24 нед) 1 генотип ^Т1), пациенты, не получавшие Терапия 3D + рибавирин, 12 нед (п=208) 92% (191/208)
ранее лечение и получавшие лечение (с компенсированным циррозом) (380) Терапия 3D + рибавирин, 24 нед (п=172) 96% (165/172)
SAPPHIRE-I (12 нед) 1 генотип ^Т1), пациенты, не получавшие лечение ранее (631) Терапия 3D + рибавирин (п=473) 96% (455/473)
SAPPHIRE-II (12 нед) 1 генотип ^Т1), пациенты, ранее получавшие лечение (394) Терапия 3D + рибавирин (п=297) 96% (286/297)
Первая в России
безинтерфероновая схема терапии хронического гепатита С - Викейра Пак
новый ОБРАЗ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С
Викейра Пак:
^ 3 препарата прямого
противовирусного действия1
^ 97% УВО у различных групп пациентов2
^ Простой и короткий курс терапии3
^ Удобный пероральный способ применения4
^ Более 2600 больных в программе исследований II и III фазы5
1. Паритапревир, бустированный ритонавиром, омбитасвир, дасабувир.
2. Средний показатель УВО у пациентов СП, включая больных с компенсированным циррозом печени, а также безуспешным опытом двойной терапии ПегИФН/РБВ. БтРС от 09.03.2015. ЕМА (Европейское агентство по оценке лекарственных средств).
3. 12 недель терапии ± РБВ для большинства групп пациентов. 24 недели + РБВ только при СГ1 а с циррозом и СП после трансплантации печени.
4. Полностью пероральный режим: 4 таблетки Викейра Пак в сутки ± РБВ
5. Инструкция по применению препарата Викейра Пак
Краткая инструкция по применению препарата Викейра Пак, апрель 2015
МНН: Дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство, код ATXJ05А Лекарственная форма: Набор таблеток, содержащий: Дасабувир — овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой «AV2» на одной стороне, 250 мг; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир — продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой «AV1» на одной стороне, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг Показания к применению: Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы и этнической принадлежности. Противопоказания: Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата; тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью); противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина); одновременное применение с мощными ингибиторами CYP2C8, индукторами изофермента CYP3A, алфузозином; карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, эфавирензом, алкалоидами спорыньи, гемфиброзилом, ловастатином, симвастатином, мидазоламом, триазоламом (внутрь), пимозидом, рифампицином, сальметеролом, препаратами зверобоя, силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии, рилпивирином, лопинавиром/ ритонавиром, дарунавиром/ ритонавиром, препаратами этинилэстрадиола, атазанавиром/ритонавиром в фиксированной комбинации; детский возраст до 18 лет; дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью: совместное применение Викейра Пак и флутиказона или других глюкокортмкостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4; антиаритмическими препаратами. Печеночная недостаточность средней степени тяжести. Способ применения и дозы: Викейра Пак следует принимать внутрь во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром) и одну таблетку дасабувира 250 мгдва раза вдень (утром и вечером).
Генотип 1а без цирроза Викейра Пак + рибавирин 12 недель
Генотип 1 а с циррозом Викейра Пак + рибавирин 24 недели*
Генотип 1Ь без цирроза Викейра Пак 12 недель
Генотип 1Ь с циррозом Викейра Пак + рибавирин 12 недель
Рекомендуется следовать режиму дозирования для генотипа 1а у больных с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом 1 смешанного типа.
* Схема применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 недель может быть рассмотрена для некоторых пациентов на основе предшествующей терапии. У пациентов после трансплантации печени курс терапии Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели при ХГС 1 генотипа при нормальной функции печени и стадии фиброза по шкале Metavir - 2 и менее. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях дозы рибавирина подбирались индивидуально и составляли от 600 мг до 800 мг в день.
У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 следует выполнять те же рекомендации, что и при моноинфекции ХГС.
Побочные действия. Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него. У пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций. Профиль безопасности препарата Викейра Пак и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза. У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) пациентов сделали перерывы влечении из-за побочных реакций. Для получения подробной информации о побочных эффектах, пожалуйста, обратитесь к полной инструкции по медицинскому применению. Лекарственные взаимодействия: информацию о лекарственных взаимодействиях можно найти в полной инструкции по применению. Список препаратов, противопоказанных к применению с препаратом Викейра Пак указан в разделе «противопоказания». Особые указания: В ходе клинических исследований препарата Викейра Паке рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности АЛТболее чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4-х недель терапии. Если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают верхнюю границу нормы, необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ у таких пациентов. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получают курс терапии препаратом Викейра Пак, сл едует также п ро во дить а нти ретро вирусную терапию, направленную на уменьшение риска развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1. Хранить при температуре не выше 25 °С. Срок годности 2 года. Условия отпуска по рецепту. Владелец регистрационного удостоверения ООО «ЭббВи», Россия 125171, г. Москва, Ленинградское шоссе, д. 16 А, стр. 1. Производитель: Дасабувир-таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг: ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В., Ирландия Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг: Фурнье Лэбораториз Айрлэнд Лимитед, Ирландия, Эннгроув, Карригтвохилл, Ко. Корк, Ирландия. Фасовщик, упаковщик и выпускающий контроль качества: ЭббВи Инк., США 32 Н. Вокеган Роуд, Норт Чикаго, Иллинойс 60064, США. Регистрационное удостоверение ЛП-002965 от 21.04.2015. Полную информацию о препарате можно найти в зарегистрированной инструкции по применению препарата Викейра Пак или обратившись по адресу: 141400, Московская область, г. Химки, ул. Ленинградская, владение 39, строение 5, тел. +7 495 258 42 77, факс +7 495 258 42 87, e-mail: Russia.info@abbvie.com
obbvie
Викейра Пак
паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасабувир
включившем 189 пациентов. Они получали лечение по схеме bD+РБВ в течение 12 или 24 нед. Средняя эффективность у пациентов с генотипом 1а ВГС при 24-недельном курсе терапии составила 95%, в то время как более короткий 12-недельный курс у пациентов с генотипом 1b позволил достигнуть УВО у 100% ранее не леченных пациентов и у 98% пациентов с неудачей предыдущей терапии пег-ИФН/РБВ. Как было показано при более детальном анализе, снижение эффективности, наблюдавшееся у пациентов с генотипом 1а ВГС, происходило преимущественно у тех пациентов, кто в прошлом демонстрировал нулевой ответ на терапию пег-ИФН/РБВ. Именно для этой категории пациентов в результате было решено рекомендовать продление курса лечения до 24 нед, в то время как для прочих пациентов с циррозом достаточен 12-недельный курс bD+РБВ.
ОСОБЫЕ КАТЕГОРИИ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1. Эффективность терапии 3D у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 изучалась в исследовании TURQUOISE-I [8]. В нем приняли участие больные ХГС, ранее не леченные или получавшие пег-ИФН/РБВ, имеющие или не имеющие цирроз печени (класс А по Чайлду-Пью), с числом клеток CD4 > 200/мкл либо >14% и супрессией РНК ВИЧ-1 в плазме на фоне стабильной АРТ. Эти пациенты получали 3D и РБВ в течение 12 или 24 нед. По результатам исследования частота УВО12 при 12-недельной терапии 3D + РБВ составила 93,5% и была сравнима у пациентов, принимающих атазанавир (93,8%) или ралтегравир (93,3%). Частота УВО в группе 24-недельного лечения равнялась 96,9%. Ни один из участников не прекратил исследуемую терапию из-за нежелательных явлений (НЯ). Серьезных НЯ, связанных с исследуемой терапией, во время лечения и после него не зарегистрировано. В период терапии не было случаев подтвержденного повышения уровня РНК ВИЧ-1 в плазме >200 копий/мл.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Эффективность терапии 3D у больных ХГС, перенесших трансплантацию печени, изучалась в исследовании CORAL-1 [9]. В это проспективное исследование были включены 34 реципиента печени, инфицированные генотипом 1 ВГС, без выраженного фиброза печени в трансплантате (^2), которые получали комбинированную терапию паритапревиром/ритонавиром, ом-битасвиром и дасабувиром в стандартных дозировках и РБВ в течение 24 нед. Из 34 больных, включенных в исследование, у 33 (97%) был достигнут УВО. В целом терапия переносилась хорошо. Все нежелательные явления были слабо или умеренно выражены и не требовали изменения или прекращения противовирусной терапии.
Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП). Применение 3D у пациентов с ХБП изучалась в исследовании RUBY-I [10], предварительные результаты которого были впервые представлены на ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению печени в 2015 г. (EASL-2015). В данном исследовании схема 3D в сочетании с РБВ или без него назначалась первичным больным ХГС без цирроза печени с хронической болезнью почек ^^ стадии, включая пациентов на системном гемодиализе. Основной целью исследования было установить долю пациентов, достигших УВО12 после терапии в течение 12 нед. 100% (20/20) пациентов достигли вирусологического ответа на момент окончания лечения. Данные УВО12 должны быть доложены на ближайших конференциях.
На рис. 2 представлена эффективность схемы 3D-терапии у разных категорий пациентов преимущественно с субтипом 1Ь ВГС.
БЕЗОПАСНОСТЬ
Данные, полученные в масштабной программе исследований II и III фаз, в общей сложности включившей более 2600 пациентов, показали, что схема 3D характери-
Ранее не леченые
С неудачей ПР Цирроз ЧП-А Трансплантация Ко-инфекция
100 -90 -
80 -« 70 -
g 60£ 50-ss 40 -30 -20 -10 -0 -
GT1b GT1b РБВ(+) РБВ(-)
~г
GT1b GT1b РБВ(+) РБВ(-)
GT1b GT1b 12 нед 24 нед
Turquoise-
т
-Г
GT1b GT1b
трансплантация ко-инфекция ВИЧ
Turquoise-II
Рис. 2. Эффективность схемы 3D-терапии у различных категорий пациентов [3, 4, 7-9] GT - генотип ВГС. ЧП-А - класс А цирроза печени по классификации Чайлда-Пью.
зуется хорошим профилем безопасности. В общей сложности только 1,1% пациентов прекратили терапию в связи с НЯ в исследованиях III фазы [3-7].
У пациентов, получающих терапию 3D в сочетании с РБВ, наиболее частыми НЯ были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, не превышало 1,2% (25/2044), 1,3% (27/2044) пациентов прервали лечение с возможностью дальнейшего возобновления. У 7,7% (158/2044) пациентов потребовалось снижение дозы РБВ. Профиль безопасности терапии 3D в сочетании с РБВ у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза. У пациентов, получавших в клинических исследованиях терапию 3D без РБВ, единственной зафиксированной побочной реакцией был кожный зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций в этой лечебной группе, составило 0,3% (2/588) [1].
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата 3D у беременных женщин на данный момент отсутствуют. В исследованиях на животных с применением омбитасви-ра/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабу-вира какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода не отмечено. В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, его следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией [1]. Кроме того, необходимо помнить, что назначение РБВ в этой ситуации противопоказано. На период лечения и в течение не менее 6 мес после его окончания пациенткам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется применять одновременно не менее двух эффективных способов контрацепции.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Как известно, фактически не существует лекарственных препаратов, для которых не свойственны взаимодействия с другими лекарственными средствами (межлекарственные взаимодействия). Это в полной мере относится и ко всем препаратам прямого противовирусного действия, независимо от класса. Поэтому крайне важно, чтобы возможные взаимодействия были детально описаны перед началом использования препарата в клинической практике. В этом случае специалист может легко прогнозировать успех терапии и контролировать процесс лечения. В настоящее время существуют разнообразные электронные инструменты, позволяющие максимально упростить эту задачу. Одним из таких инструментов является интернет- сайт Университета Ливерпуля, посвященный взаимодействиям препаратов, применяемых для лечения ХГС - www.hep-druginteractions.org. На сай-
те достаточно ввести названия препаратов, потенциал взаимодействия которых интересует специалиста, после чего программа выдаст рекомендации по совместному назначению этих препаратов, включая необходимую коррекцию доз.
Лекарственные взаимодействия 3D были детально изучены в 24 исследованиях. В табл. 3 суммированы потенциальные взаимодействия 3D с наиболее часто назначаемыми препаратами, а также рекомендации по коррекции их доз [1].
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Количество противопоказаний к назначению 3D-терапии невелико. К ним относятся гиперчувствительность к компонентам препарата, декомпенсирован-ный цирроз печени (класс С по Чайлду-Пью), возраст до 18 лет, дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и совместное назначение с некоторыми препаратами, упомянутыми в разделе «Лекарственные взаимодействия» [1]. Если в схему терапии включен РБВ, также необходимо учитывать противопоказания к его назначению, к числу которых, помимо прочих, относится беременность.
ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАСШИРЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ
Программа исследований 3D-терапии не останавливается. Предрегистрационные клинические исследования уступают место пострегистрационным, в которых изучаются эффективность и безопасность схемы у не охваченных ранее исследованиями категорий пациентов.
В ближайшее время планируется проведение клинических исследований терапии 3D у детей, в частности «Исследования по оценке лечения ХГС у детей (Zircon)» (идентификационный номер на www.clinicaltrial.com -NCT02486406), в связи с чем есть основание ожидать в будущем расширение показаний в отношении пациентов педиатрического профиля.
Кроме того, уже сейчас ведутся исследования по изучению применения 3D у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (RUBY-II, NCT02487199) и пациентов с декомпенсированным циррозом печени класса B по Чайлду-Пью (TURQUOISE-CPB, NCT02219477).
Также планируется изучение эффективности и безопасности терапии 3D в реальной клинической практике в рамках серии постмаркетинговых наблюдательных исследований (PMOS).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С появлением первой доступной безинтерфероновой схемы возможности специалистов, занимающихся лечением ХГС, значительно расширились. Появилась возможность успешно лечить пациентов, которые ранее по той или иной причине не могли излечиться. К их числу от-
Таблица 3. Профиль лекарственных взаимодействий схемы 3D c некоторыми часто назначаемыми препаратами
НЕ ТРЕБУЕТСЯ КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ
Противоаритмические препараты Дигоксин
Антикоагулянты Варфарин
Антидепрессанты Дулоксетин, эсциталопрам
Контрацептивы Норэтистерон
Антиретровирусные препараты: ингибиторы интегразы Ралтегравир
Антиретровирусные препараты: нуклеозидные ингибиторы Эмтрицитабин, тенофовир
Опиоиды Бупренорфин, налоксон, метадон
Седативные/снотворные Золпидем
Антиаритмические препараты Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системное введение), мексилетин, пропафенон, хинидин
ТРЕБУЕТСЯ КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ
Блокаторы кальциевых каналов* Амлодипин
Диуретики Фуросемид
Антиретровирусные препараты: ингибиторы протеазы Дарунавир/ританавир. Дарунавир следует принимать без ритонавира; ритонавир, содержащийся в Викейра Пак, будет усиливать действие дарунавира. Атазанавир следует принимагь без ритонавира; ритонавир, содержащийся в Викейра Пак, будет усиливать действие атазанавира
Ингибиторы редуктазы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА) Розувастатин, правастатин
Иммунодепрессанты Циклоспорин, такролимус
Ингибиторы протонной помпы Омепразол
Седативные/снотворные Альпразолам
Противогрибковые Кетоконазол (в дозе более 200 мг/сут не рекомендуется)
Глюкокортикостероиды (ингаляционные/ назальные) Флутиказон
ПРОТИВОПОКАЗАНЫ
Антиретровирусные препараты: ингибиторы протеазы Лопинавир/ритонавир, рилпивирин
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы Эфавиренз
Пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол Этинилэстрадиол/ норгестимат, этинилэстрадиол/ норэтиндрон
Агонисты р-адренорецептров длительного действия Сальметерол
а1-антагонисты Алфузозин
Противоэпилептические Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал
Алкалоиды спорыньи Эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин
Ингибиторы редуктазы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА) Ловастатин, симвастатин
Антигиперлилидемические Гемфиброзил
Седативные Мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь)
Нейролептики Пимозид
Антимикобактериальные Рифампицин
Препараты зверобоя Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы Силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии)
Противогрибковые Вориконазол не рекомендуется (за исключением случаев, когда польза превышает потенциальные риски)
носятся пациенты с неблагоприятными предикторами ответа на двойную или тройную терапию, пациенты с непереносимостью интерферонов, пациенты с выраженным фиброзом и циррозом печени и многие другие. Появилась возможность не только вылечить пациентов сложных категорий, но и упростить терапию, сделать ее более удобной и безопасной для любого пациента. Осознавая вероятность излечения, близкую к абсолютной, и отсут-
ствие традиционных тяжелых побочных эффектов, характерных для интерферонсодержащей терапии, очевидно, что большее количество пациентов будет готово начать терапию. В связи с упрощением ведения пациентов, получающих безинтерфероновую терапию, большее число специалистов сможет заниматься лечением ХГС и большее число пациентов смогут одновременно проходить лечение у одного специалиста.
Из вышесказанного следует, что безинтерфероно-вая терапия несет с собой гораздо больше изменений, чем просто повышение эффективности. Меняются подход и отношение к лечению, как со стороны врача, так и пациента. В будущем эти изменения могут коснуться и системы здравоохранения, так как лечение ХГС с упомянутой вы-
сокой эффективностью с социально-экономической точки зрения выгодно государству. В результате мы можем надеяться, что с дальнейшим развитием безинтерферо-новой терапии идея о полной эрадикации хронического гепатита С в мире в какой-то момент может стать реальностью.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: olgaznoyko@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА_
1. Инструкция по применению препарата Викейра ПАК (Одобрение МЗ РФ от 21.04.2015)
2. SmPC (Summary of Product Characteristics). Maidenhead, United Kingdom: AbbVie Ltd; 2014.
3. Andreone P. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection// Gastroenterology. 2014. Vol. 147. P. 359-365.
4. Ferenci P. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV // N. Engl.J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1983-1992.
5. Feld J. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin // N. Engl.J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1594-1603;
6. Zeuzem S. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin // N. Engl.J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1604-1614.
7. Poordad F., Hezode C., Trinh R. et al. ABT-450/ rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis // N. Engl.J. Med. 2014. Vol. 370. P. 19731982.
8. Sulkowski M.S. et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial // JAMA. 2015 Mar 24-31. Vol. 313, N 12. P. 1223-1231.
9. Kwo P.Y. et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation // N. Engl.J. Med. 2014 Dec 18. Vol. 371, N 25. P. 2375-2382.
10. Pockros P. et al. EASL 2015, Vienna. #LO1
11. Deeks E.D. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Plus Dasabuvir: A Review in Chronic HCV Genotype 1 Infection // Drugs. 2015. Vol. 75, N 9. P. 1027-1038.
12. Пресс-релизы по результатам исследований 3-й фазы ABT-450, ABT-267, ABT-333; февраль 2014. 2015.
REFERENCES_
1. Viekira Pak package insert (Approval of the Ministry of Health of the Russian Federation of 04.21.2015)
2. SmPC (Summary of Product Characteristics). Maidenhead, United Kingdom: AbbVie Ltd; 2014.
3. Andreone P. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014; Vol. 147: 359-65.
4. Ferenci P. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014; Vol. 370: 1983-92.
5. Feld J. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; Vol. 370: 1594-603.
6. Zeuzem S. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; Vol. 370: 1604-14.
7. Poordad F., Hezode C., Trinh R. et al. ABT-450/ rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014; Vol. 370: 1973-82.
8. Sulkowski M.S. et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA. 2015; Vol. 313 (12): 1223-31.
9. Kwo P.Y. et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014; Vol. 371 (25): 2375-82.
10. Pockros P. et al. EASL 2015, Vienna. #LO1
11. Deeks E.D. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Plus Dasabuvir: A Review in Chronic HCV Genotype 1 Infection. Drugs. 2015; Vol. 75 (9): 1027-38.
12. Press releases on the research phase 3 ABT-450, ABT-267, ABT-333; February 2014. 2015. (in Russian)
