CC BY
251
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Лечение хронического гепатита С в России: современные возможности и ближайшие перспективы
Ющук Н.Д., ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический
Климова Е А университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Лечение хронического гепатита С (ХГС) - одна из важнейших задач отечественного здравоохранения, решение которой позволяет предотвратить или замедлить формирование неблагоприятных исходов этого заболевания (цирроза печени, первичной гепатоцеллюлярной карциномы), способных наносить значительный социально-экономический ущерб. Длительное время в качестве стандарта лечения ХГС использовалась комбинация пегилированного интерферона альфа (пег-ИФНа) и рибавирина. Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) коррелировало с благоприятными клиническими исходами и повышением качества жизни, связанного со здоровьем, а у пациентов, которым не удалось достичь УВО, заболевание прогрессировало. Однако стандартная двойная терапия была эффективна только у 40-50% больных, к тому же нередко она сопровождалась выраженными нежелательными явлениями, затрудняющими лечение. Успехи молекулярной биологии в изучении вируса гепатита С (ВГС) облегчили создание противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения ХГС. Появление этих препаратов открыло новые возможности в лечении ХГС, значительно повысив его эффективность. Внедрение безинтерфероновых схем терапии изменило взгляды на излечимость ХГС. В настоящее время во многих странах мира, в том числе в России, к применению одобрены ПППД различных классов, мишенями которых являются белки ВГС.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, противовирусная терапия, интерфероновые и безинтерфероновые схемы терапии
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 86-95.
Статья поступила в редакцию: 23.01.2017. Принята в печать: 20.03.2017.
Treatment of chronic hepatitis C in Russia: modern possibilities and the immediate prospects
Yushchuk N.D., Klimova E.A. Moscow State University of Medicine and Dentistry named
after A.I. Evdokimov
Treatment of chronic hepatitis C (CHC) is one of the most important tasks of domestic health care, since it helps to prevent or slow the formation of adverse outcomes of this disease (cirrhosis of the liver, primary hepatocellular carcinoma), capable of causing significant socio-economic damage. The combination of PeglFN-alpha and ribavirin for a long time was used as a standard for the treatment of CHC. Achieving a sustained virologic response (SVR) correlated with favorable clinical outcomes and improved quality of life associated with health, and in patients who failed to achieve SVR, the disease progressed. However, standard double therapy was effective only in 40-50% of patients and was often accompanied by severe undesirable phenomena complicating treatment. Advances in the molecular biology of the hepatitis C virus (HCV) have facilitated the creation of direct-acting antivirals (DDAs) for the treatment of CHC. The appearance of these drugs opened new opportunities in the treatment of CHC, significantly increasing its effectiveness. The in-
traduction of non-interferon therapy regimens changed the views on the curability of this disease. Now in many countries of the world including in Russia, approved for the application of DDAs of various classes, the targets of which are HCV proteins.
Keywords:
chronic hepatitis C, antiviral therapy, interferon and non-interferon regimens
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (2): 86-95.
Received: 23.01.2017. Accepted: 20.03.2017.
Более полная расшифровка этиологии хронических гепатитов стала возможна после открытия вируса гепатита С (ВГС) в 1979 г. Стало очевидно, что этот вирус не только является одним из наиболее частых этиологических факторов, вызывающих хроническое поражение печени, он обусловливает целый ряд серьезных проблем, одна из которых - длительное бессимптомное течение, приводящее к поздней диагностике и отсутствию надлежащей противовирусной терапии (ПВТ). Манифестация заболевания на поздних стадиях болезни существенно снижает эффективность проводимой терапии и создает дополнительные предпосылки для развития гепатоцеллюлярной карциномы, ассоциированной с ВГС. Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с вирусными гепатитами предполагает сокращение числа новых случаев заражения вирусными гепатитами на 90%, числа случаев смерти от него на 65% (по сравнению с 2016 г.) и элиминацию этих инфекций к 2030 г. [1].
Достичь поставленных задач можно, только соблюдая несколько условий. Во-первых, необходимо расширить скрининг, направленный на максимально широкое выявление маркеров ВГС-инфекции (по расчетам экспертов, только половина всех инфицированных ВГС знают об этом, что обусловлено бессимптомным течением болезни). Во-вторых, должны стать рутинными современные диагностические методы, позволяющие определить не только репликативную активность вируса и его свойства (генотип, уровень вире-мии, возможные мутации генома и др.), но и стадию поражения печени - эти факторы определяют дальнейшую стратегию ведения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [2]. В-третьих, ПВТ должна назначаться как можно раньше и быть доступной для каждого пациента. По мнению экспертов ВОЗ, 80% больных в мире к 2030 г. должны быть обеспечены ПВТ.
Внедрение в клиническую практику современных лекарственных препаратов перевело ХГС в разряд излечиваемых заболеваний у значительной части пациентов - при использовании различных схем лечения частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) превышает 90% [3-5].
Использование интерферона альфа (ИФНа) в составе ПВТ ХГС стало важнейшей вехой в развитии лечебных схем этого заболевания. В течение почти 15 лет в стандарт терапии ХГС входило использование пегилированного интерферона альфа (пег-ИФНа) и рибавирина, однако их эффективность в среднем составила 50% (при генотипе 1 ВГС - 40%, при остальных генотипах - до 80%). При циррозе печени (ЦП) эффективность ПВТ была еще ниже, курс лечения со-
ставлял 48 нед для пациентов, инфицированных генотипом 1, а нежелательные явления часто затрудняли лечение. В России в соответствии с действующими рекомендациями по лечению ХГС у взрослых интерферонсодержащие схемы терапии включают, помимо других, и цепэг-ИФН альфа-2Ь -альгерон [6-9].
Дальнейшая оптимизация терапии привела к созданию новых подходов к лечению ХГС. В 2011 г. эффективность ПВТ, наиболее сложной для лечения больных с генотипом 1, удалось существенно повысить за счет включения в стандартную схему (пег-ИФНа и рибавирин) боцепревира и те-лапревира - противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), относящихся к ингибиторам протеазы NS3/4A I поколения. В 2014 г. в России зарегистрирован препарат симе-превир (Совриад) [10] - активный в отношении генотипов 1 и 4 ВГС ингибитор протеазы NS3/4A второй волны, который, входя в состав тройной терапии и сохраняя высокую по сравнению с двойной терапией эффективность, имеет фармакокинетические преимущества и обладает лучшим профилем безопасности, чем телапревир и боцепревир. В 2015-2016 гг. в России зарегистрировано еще несколько ПППД [11-15]: комбинированный препарат дасабувир, омбитасвир, паритапревир/ритонавир (Викейра Пак), да-клатасвир (Даклинза), асунапревир (Сунвепра), софос-бувир (Совалди) и нарлапревир (Арланса). ПППД, входящие в состав препарата Викейра Пак эффективного в отношении генотипа 1 ВГС, имеют различные механизмы действия, позволяющие подавлять репликацию вируса на разных этапах жизненного цикла: омбитасвир является ингибитором комплекса NS5A, дасабувир - ненукле-озидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном МБ5В, паритапревир - ингибитором протеазы NS3/4А (бустирован ритонавиром). Рито-навир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата.
Даклатасвир - пангенотипический ингибитор NS5A, со-фосбувир - пангенотипический нуклеотидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы ^5В) ВГС. Асу-напревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Комбинацию даклатасвира и асунапревира применяют для лечения ХГС 1Ь генотипа.
Нарлапревир - первый отечественный ингибитор NS3-сериновой протеазы ВГС I поколения (второй волны) для
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
лечения ХГС, вызванного вирусом генотипа 1. Нарлапревир бустирован ритонавиром, это позволяет уменьшить кратность приема нарлапревира и обеспечить его более стабильную концентрацию в крови. Симепревир, софосбувир и нарлапревир могут использоваться в комбинации с пег-ИФН и рибавирином (тройная терапия), даклатасвир и асу-напревир - в составе двойной и квадротерапии. При этом частота УВО варьирует от 60 до 99% в зависимости от используемой схемы лечения, генотипа и субтипа ВГС, опыта предыдущего лечения, наличия или отсутствия исходных мутаций в геноме вируса, определяющих резистентность к используемому ПППД и тяжести поражения печени.
Интерферонсодержащие варианты терапии представлены двойной (ИФНа /пег-ИФНа и рибавирин), тройной и квадросхемами (пег-ИФНа, рибавирин и 1-2 ПППД). Данные режимы такой ПВТ хорошо изучены, эффективны
и, несмотря на нежелательные явления, в некоторых случаях затрудняющие лечение, по-прежнему сохраняют свою актуальность благодаря их экономичности и большей доступности для пациентов.
Препараты, одобренные для лечения ХГС в России, представлены в табл. 1.
Терапевтические схемы для лечения ХГС, в настоящее время применяемые в России, приведены в табл. 2.
Выбор схемы ПВТ должен быть основан на взвешенном анализе предполагаемой эффективности, безопасности режима терапии и экономической целесообразности применения той или иной схемы лечения.
В табл. 3, 4 приведены рекомендации по лечению пациентов с ХГС без ЦП и с компенсированным ЦП.
Для лечения больных с декомпенсированным ЦП в исходе ХГС в России в настоящее время доступна только ком-
Таблица 1. Препараты, одобренные для лечения хронического гепатита С в России
Препарат Лекарственная форма Дозирование, способ применения
Интерфероны
ИФН альфа-2а Раствор для подкожных и внутримышечных инъекций, содержащий 3; 4,5; 6 и 9 млн МЕ во флаконах Подкожно или внутримышечно, 3 раза в неделю, по 3 млн МЕ (доза и режим введения могут быть изменены в зависимости от показаний)
ИФН альфа-2Ь Раствор для подкожных и внутримышечных инъекций, содержащий 0,5 или 1 мл ИФН альфа-2Ь в ампулах, во флаконах (1, 3, 5, 10, 15 млн МЕ) или в шприцах (3, 5, 10, 15 млн МЕ) Подкожно или внутримышечно, 3 раза в нед, по 3 млн МЕ (доза и режим введения могут быть изменены в зависимости от показаний)
Пег-ИФН альфа-2а Раствор для подкожных инъекций, содержащий 180, 135 мкг пег-ИФН альфа-2а, шприц-тюбик Подкожно 180 мкг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю
Пег-ИФН альфа-2Ь Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, содержащий 50, 80, 100, 120 или 150 мкг пег-ИФН альфа-2Ь, шприц-ручка Подкожно 1,0-1,5 мкг/кг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю
Цепэг-ИФН альфа-2Ь Раствор для подкожного введения, 200 мкг/мл. По 0,4, 0,5, 0,6, 0,8 или 1,0 мл в 3-компонентных стерильных шприцах из бесцветного нейтрального стекла Подкожная инъекция 1,5 мкг/кг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю
Ингибиторы протеазы NS3/4A
Симепревир Капсулы, содержащие 150 мг симепревира Внутрь, по 1 капсуле в день
Нарлапревир Таблетки, содержащие 100 мг нарлапревира Внутрь, по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в день, во время еды в составе комбинированной терапии (с ритонавиром, пег-ИФНа и РБВ)
Асунапревир Капсулы, содержащие 100 мг асунапревира Внутрь, по 1 капсуле 2 раза в день вне зависимости от приема пищи
Ингибиторы NS5A комплекса
Даклатасвир Таблетки, содержащие 30 или 60 мг даклатасвира Внутрь, по 1 таблетке 60 мг (стандартная дозировка) в день независимо от приема пищи
Ингибиторы полимеразы
Софосбувир Таблетки, содержащие 400 мг софосбувира Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день (утром)
Комбинированный препарат
Дасабувир Таблетка, содержащая 250 мг дасабувира -ненуклеозидный ингибитор полимеразы N8513 В составе комбинированной терапии: дасабувир -внутрь, по 1 таблетке 2 раза в день (утром и вечером)
Омбитасвир + паритапревир + ритонавир Таблетка, содержащая 12,5 мг омбитасвира, 75 мг паритапревира и 50 мг ритонавира. Омбитасвир - ингибитор NS5A. Паритапревир - ингибитор протеазы ВГС NS3/4A 2 таблетки, 1 раз в день (утром), внутрь, с пищей, омбитасвир/паритапревир/ ритонавир (12,5 мг/75 мг/50 мг в 1 таблетке)
Таблица 2. Схемы противовирусной терапии хронического гепатита С
Схемы противовирусной терапии хронического гепатита С
интерферонсодержащие безинтерфероновые
Стандартный ИФНа + рибавирин (при невозможности использования Паритапревир/ритонавир + омбитасвир + дасабувир
других схем лечения и благоприятных предикторов ответа) (генотип 1)
Пег-ИФНа + рибавирин (при генотипе не 1; при генотипе 1 - при Софосбувир + симепревир ± рибавирин (генотип 1)
невозможности использования других схем лечения и благоприятных
предикторах ответа)
Пег-ИФНа + рибавирин + симепревир (генотипы 1, 4) Софосбувир + рибавирин (генотипы 2, 4-6)
Пег-ИФНа + рибавирин + нарлапревир (генотип 1) Даклатасвир + асунапревир (генотип 1Ь)
Пег-ИФНа + рибавирин + софосбувир (все генотипы, кроме 2-го) Даклатасвир + софосбувир ± рибавирин (все генотипы)
Пег-ИФНа + рибавирин + даклатасвир + асунапревир (генотип 1)
бинация даклатасвира и софосбувира в течение 24 нед, которая используется с рибавирином в случае возможности его приема.
Использование стандартной схемы терапии пег-ИФНа и рибавирином в течение 24 нед при лечении ХГС, вызванного генотипом 2 ВГС, показало высокую частоту УВО. Однако позднее было показано, что у значительной категории пациентов, заболевание которых вызвано ВГС генотипа 2, стандартный курс ПВТ неэффективен. Оказалось, что ВГС, циркулирующий на территории нашей страны, может быть представлен рекомбинантным вариантом, у которого область генома соге относится к генотипу 2к, а область неструктурных белков - к генотипу 1Ь. Поскольку стандартное генотипирование основано на исследовании соге-региона, рекомбинантный вариант вируса типируется как генотип 2, в то время как другая часть его генома относится к генотипу 1Ь. Лишь дополнительные исследования и полное секвени-рование генома позволяют обнаружить участок, свидетельствующий о рекомбинации. Рекомбинантный вариант вируса в России распространен очень широко [16], поэтому эффективность стандартной схемы противовирусной терапии (пег-ИФНа и рибавирин в течение 24 нед) при рекомбинантном варианте вируса оказывается низкой и не превышает 25% (против 80-90% при генотипе 2) [17].
В связи с вышеизложенным при выявлении генотипа 2 у пациента, инфицированного ВГС, необходимо провести расширенное генотипирование для исключения возможности рекомбинантного варианта вируса. При выборе оптимального режима ПВТ, если проведение расширенного генотипирования невозможно, следует предпочесть панге-нотипные схемы лечения.
В ближайшее время в России предполагается регистрация новых ПППД, уже прошедших регистрацию регу-ляторными органами США и Европы. Один из них - комбинированный препарат с фиксированной дозой элбасвира (50 мг) и гразопревира (100 мг) - ZEPATIER®. Он используется для лечения пациентов с ХГС без ЦП или с компенсированным ЦП (класс А) с генотипом 1, 3 и 4, как ранее не получавших ПВТ, так и имеющих опыт неудачи предыдущей терапии пег-ИФНа и рибавирином или ПППД. Препарат назначают по 1 таблетке 1 раз в день независимо от приема пищи в течение 12 нед без рибавирина (у некоторых категорий пациентов курс лечения может составлять 8 нед без рибавирина или 16 нед с рибавирином) при генотипе 1,
а для лечения ХГС генотипа 3 - в сочетании с софосбуви-ром. В обширной популяции пациентов с генотипом 1Ь терапия комбинацией элбасвира и гразопревира (ЭБР/ГЗР) по схеме 12 нед без рибавирина показала частоту УВО12 99% (1040/1055). При наличии компенсированного ЦП частота УВО12 составила 99,5% (188/189), включая 100% эффективность у пациентов с коинфекцией ВИЧ. Эффективность была сопоставимо высокой как у ранее не леченых пациентов, так и у пациентов с неудачей предыдущей терапии пег-ИФНа с рибавирином [18]. При лечении больных, у которых использование тройной схемы с применением пег-ИФН и рибавирина в комбинации с ингибитором протеазы I поколения было неудачным, эффективность ЭБР/ГЗР с рибавирином в течение 12 нед составила 98% (48/49) [19]. У пациентов с ХГС генотипа 1Ь без опыта предыдущей терапии с фиброзом печени F0-F2, получавших ЭБР/ГЗР в течение 8 нед без рибавирина УВО12 достигнут в 100% (29/29) случаев [20]. При лечении пациентов с ХГС генотипа 3 препаратом ЭБР/ГЗР в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед УВО12 был достигнут у 100% больных - как у пациентов без опыта терапии и без ЦП (14/14), так и у пациентов с компенсированным ЦП (34/34) независимо от опыта предыдущей терапии пег-ИНФа и рибавирином [21, 22]. В исследовании C-SURFER изучали эффективность 12 нед терапии ХГС генотипа 1 препаратом ЭБР/ГЗР без рибавирина у особых пациентов - с хронической болезнью почек в стадии 4/5, включая получающих гемодиализ. Частота достижения УВО12 у данной категории пациентов составила 99% (115/116), а при ЦП - 100%. Частота нежелательных явлений в группе терапии ЭБР/ГЗР была ниже, чем в группе плацебо [23].
Также в ближайшее время в России предполагается зарегистрировать следующие ПППД: комбинированный препарат с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и леди-пасвира (90 мг) - HARVONI® ± рибавирин, используемый для лечения пациентов с ХГС генотипов 1, 4-6, без ЦП или с ЦП (в том числе декомпенсированным, вызванным генотипом 1), после трансплантации печени при генотипе 1 и 4, как ранее не получавших ПВТ, так и имеющих опыт неудачной предыдущей терапии пег-ИФНа и рибавирином. Препарат назначают по 1 таблетке 1 раз в день независимо от приема пищи в течение 12 нед без рибавирина (у некоторых категорий пациентов курс лечения может составлять 8 или 24 нед); комбинированный препарат с фиксированной дозой софос-
со о
Таблица 3. Рекомендации по лечению пациентов с хроническим гепатитом С, без цирроза печени, включая пациентов, не получавших ранее лечения, и пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения пегилированным ИФНа и рибавирином
Терапевтиче- Генотип ВГС
ская схема la lb 2 3 4
не ле- неудача нелеченые неудача обе не лече- неудача не лече- неудача
ченые предыдущей прежде предыдущей группы ные пре- предыдущей ные пре- предыдущей
прежде терапии терапии жде терапии жде терапии
Пег-ИФНа/РБВ 48 нед 48 нед 24 нед 24 нед 48 нед
Пег-ИФНа/ 12 нед пег-ИФНа/РБВ/НРВ/р, далее еще 12 нед пег-ИФНа/РБВ, всего 24 нед у ранее - - - - -
РБВ/НВР/р не леченых и при рецидиве
Пег-ИФНа/ 12 нед 12 нед пег-ИФНа/ РБВ / 12 нед пег- 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, 12 нед 12 нед пег-ИФНа/РБВ /СИМ,
РБВ/СИМ пег- СИМ, далее еще 12 нед ИФНа/РБВ/ далее еще 12 нед пег-ИФНа/ пег- далее еще 12 нед пег-ИФНа/
ИФНа/ пег-ИФНа/РБВ, СИМ, далее РБВ, всего 24 нед и при ре- ИФНа/ РБВ, всего 24 нед и при ре-
РБВ/ всего 24 нед еще 12 нед цидиве РБВ/ цидиве
СИМ, при рецидиве пег-ИФНа/РБВ, СИМ,
далее всего 24 нед 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее 12 нед пег-ИФНа/РБВ/СИМ,
еще 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/ далее еще 36 нед пег-ИФНа/ еще 12 далее еще 36 нед пег-ИФНа/
12 нед СИМ, далее еще 36 нед РБВ, всего 48 нед при частич- нед пег- РИБ, всего 48 нед при частич-
пег- пег-ИФНа/РИБ, всего ном ответе или отсутствии от- ИФНа/ ном ответе или отсутствии от-
ИФН/ 48 нед при частичном от- вета в прошлом РБВ, вета в прошлом
РБВ, вете или отсутствии ответа всего 24
всего в прошлом нед
24 нед
Не рекомендовано при наличии исход-
ной мутации Q80K
Пег-ИФНа/ 12 нед - 12 нед 12 нед
РБВ/СОФ
Пег-ИФНа/ 24 нед 24 нед*
РБВ/ДАК/АСН
ЛАК/АС Н н 24 нед - - - -
ОБВ/ПТВ/р/ 12 нед с РБВ 8-12 нед без 12 нед без РБВ
ДСВ, »3D» РБВ
СИМ/СОФ 12 нед без РБВ - - - 12 нед без РБВ
СОФ/РБВ 12 нед 24 нед
лак/соф 12 нед 12 нед без РБВ** 12 нед без РБВ 12 нед 12 нед 12 12 нед без РБВ****
без РБВ без РБВ без РБВ нед без РБВ***
о
5
<
TD X
Ш
>
> >
X
го =1 TD ГО TD СГ Ш I О
ГО >
X
п
о
О СП TD
ш ш
0 ш ш
1
S
ш
TD
ш
X
го
Примечание. - не применяется; * - рекомендации по применению комбинации пег-ИФНа/РБВ/ДАК/АСН для генотипа 4 не зарегистрированы в Российской Федерации; ** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 1а у пациентов с неудачной предыдущей терапией возможна комбинация ДАК и СОФ с РБВ в течение 12 нед или курс лечения может составлять 24 нед с использованием комбинации ДАК и СОФ без РБВ; *** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 3 у пациентов с неудачной предыдущей терапией применяется комбинация ДАК и СОФ с РБВ в течение 12 нед или курс лечения ДАК и СОФ без РБВ может составлять 24 нед; **** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 4 у пациентов с неудачной предыдущей терапией возможна комбинация ДАК и СОФ с РБВ в течение 12 нед или курс лечения ДАК и СОФ без РБВ может составлять 24 нед. Здесь и в табл. 4; ACH - асунапревир, ДАК - даклатасвир, ДСВ - дасабувир, НВР - нарлапревир, РБВ - рибавирин, СИМ - симепревир, СОФ - софосбувир.
ДАКЛИНЗА™ (даклатасвир) и СУНВЕПРА™ (асунапревир) РЕЖИМ ДВОЙНОЙ БЕЗИНТЕРФЕР0Н0В0Й ТЕРАПИИ ДАЕТ ВАМ ...
/ШГ^Л i . . г.
ДОЛГОЖДАННЫЙ
ОТВЕТ
• Без инъекций, без интерферона, без рибавирина -двухкомпонентный режим терапии хронического гепатита С для пациентов с 1Ь генотипом вируса1: Даклинза™ (ингибитор комплекса репликации МБ5А) и Сунвепра™ (ингибитор протеазы N83)
• 91% УВО* вне зависимости от наличия или отсутствия цирроза23
* Для пациентов, ранее не получавших терапию
• Профиль безопасности и переносимости**, сходный с плацебо2
** Для пациентов, ранее не получавших терапию (на протяжении первых 12 недель лечения), в том числе с циррозом печени
1. Инструкции го медицинскому применению препаратов. 2. Manns М. et al. Lancet 2014; 384:1597-605.3. Као J-H. et al. EA5L 2014, Poster Р-1300
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТАХ*
Даклинза1" Per. номер: ЛП-003088 ТН: Даклинза7 даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг). Механизм/"я-
пинза™ М Н Н: даклатасвир. Лекарствен ная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав: каждая таблетка, покрытая пленочной I
Лействия: ингибитор неструктурного белка 5А(Ы55А). Показания: лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболс >; - с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1. Противопоказания, осоС
(ой оболоч кой, содержит да клатасвира дигндрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на
..........г______________ялеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях даклатасвира: - с препаратом асунапревир
Противопоказания, особые указания, лекарственные взаимодействия, побочные действия: см. Инструкцию. Способ применения
...................___________„_г.....................,_____ ..._____г____г 100,0 мг. Механизм действия: ингибитор комплекса сериновой протеазы белков N53/4* ВГС. Показания:
цирроз) в следующих комбинациях афшревира: - с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1Ь; - с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и
неструктурно__________,,_____v.........................г.......................
для пациентов с вирусом гепатита генотипа lb; - с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гс и режим дозирования: 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Срок годности: 2 года.
Сунвепра™ Per. номер: ЛП-003022 ТН: Сунвепра™ МНН: асунапревир. Лекарственная форма: капсулы мягкие. Состав: каждая капсула содержит: активное вещество - ас
лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира: - с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом....................... . ..Г„._Р_._________________г,.........гт.г________
рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1. Противопоказания, особые указания, лекарственные взаимодействия, побочные действия: см. Инструкцию. Способ применения и режим дозирования: 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Срок годности: 2 года.
Владелец РУ: Бристол-Майерс Сквибб Компани.США
Информацию о нежелательных явлениях следует сообщать в компанию Бристол-Майерс Сквибб по тел.+7 495 755 92 67,+7 800 555 00 23, факс+7 495 755 92 67, [email protected] "Подробная информация изложена в Инструкции по применению лекарственного препарата.
1392RU16PR08306
Щ Bristol-Myers Squibb
ООО "Брисюл-Майерс Сквибб" 105064 Россия, Москва, ул. Земляной Вал д, 9. Тел.+7 495 755 92 67 www.b-ms.ruwww.hepatitjc.ru
Ф^Даклинза™ О Сунвепра
(даклатасвир)
(асунапревир)
со
N3
Таблица 4. Рекомендации по лечению пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А по классификации Чайлда-Пью), включая пациентов, не получавших ранее лечения, и пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения пегилированным ИФНа и рибавирином
Терапевтиче- Генотип ВГС
ская схема 1а 1Ь 2 3 -1
не леченые прежде неудача предыдущей терапии не леченые прежде неудача предыдущей терапии не леченые прежде неудача предыдущей терапии не леченые прежде неудача предыдущей терапии не леченые прежде неудача предыдущей терапии
Пег-ИФНа/ РБВ Пег-ИФНа/РБВ 48 нед Пег-ИФНа/ РБВ 48 нед Пег-ИФНа/ РБВ 24 нед Пег-ИФНа/ РБВ 24 нед Пег-ИФНа/РБВ 48 нед
Пег-ИФНа/ РБВ/СИМ 12 нед пег-ИФНа/РБВ/ СИМ, далее еще 12 нед пег-ИФНа/РБВ, всего 24 нед 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее еще 12 нед пег-ИФНа/ РБВ у больных с рецидивом, всего 24 нед; 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее еще 36 нед пег-ИФНа/ РБВ при частичном ответе или его отсутствии, всего 48 нед 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее еще 12 нед пег-ИФНа/ РБВ, всего 24 нед 12 нед пег-ИФНа/РБВ/ СИМ, далее еще 12 нед пег-ИФНа/РБВ у больных с рецидивом, всего 24 нед; 12 нед пег-ИФНа/РБВ/ СИМ, далее еще 36 нед пег-ИФНа/РБВ при частичном ответе или его отсутствии, всего 48 нед 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее еще 12 нед пег-ИФНа/РБВ, всего 24 нед 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее еще 12 нед пег-ИФНа/РБВ у больных с рецидивом, всего 24 нед; 12 нед пег-ИФНа/ РБВ/СИМ, далее еще 36 нед пег-ИФНа/РБВ при частичном ответе или его отсутствии, всего 48 нед
Не рекомендовано при наличии исходной мутации (380К
Пег-ИФНа/ РБВ/СОФ 12 нед — 12 нед 12 нед
Пег-ИФНа/ РБВ/ДАК/АСН 24 нед - - - - 24 нед*
ДАК/АСН 24 нед без РБВ
ОБВ/ПТВ/р/ ДСВЗЭ 24 нед с РБВ 12 нед без РБВ - - - - - -
СИМ/СОФ 12 нед с РБВ или 24 нед без РБВ - - 12 нед с РБВ или 24 нед без РБВ
12 нед без РБВ у пациентов с предполагаемым низким риском прогрессии заболевания 12 нед без РБВ у пациентов с предполагаемым низким риском прогрессии заболевания
СОФ + РБВ 12 нед, возможно продление до 16-20 нед 24 нед
ДАК/СОФ 12 нед с РБВ 12 нед с РБВ** 12 нед с РБВ 12 нед с РБВ 12 нед с РБВ*** 12 нед с РБВ**** 12 нед с РБВ*****, возможно продление терапии до 24 нед, с РБВ или без
о
5
< "О
х
ш
>
> >
I
го =1 "О
го
"О
сг ш
X
о
го >
I
п
О О СП "О
ш ш
0 ш ш
1
ш
"О
ш л го
Примечание. Комбинация ДАК и СОФ без РБВ может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по классификации Чайлда-Пью; - не применяется; * - рекомендации по применению комбинации пег-ИФНа/РБВ/ДАК/АСН для генотипа 4 не зарегистрированы в Российской Федерации; ** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 1а у пациентов с неудачным предыдущим курсом лечения ДАК и СОФ без РБВ может быть продлен до 24 нед; *** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 2 возможно использование ДАК и СОФ 12 нед без РБВ; **** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 3 для пациентов без опыта лечения и с предшествующей неудачей лечения комбинация ДАК и СОФ применяется с РБВ в течение 24 нед; ***** - согласно Европейским рекомендациям 2016 г., при генотипе 4 у пациентов без опыта лечения применяется комбинация ДАК и СОФ без РБВ в течение 12 нед; у пациентов с неудачей предыдущей терапии курс лечения комбинацией ДАК и СОФ без РБВ может быть продлен до 24 нед.
бувира (400 мг) и велпатасвира (400 мг) - ЕР^иБА®, применяемый для лечения ХГС, вызванного любым генотипом ВГС. Препарат назначается по 1 таблетке в день, при ХГС без ЦП и при компенсированном ЦП (класс А по классификации Чайлда-Пью) продолжительность терапии составляет 12 нед, без использования рибавирина. При декомпен-сированном ЦП (классы В и С) рекомендовано увеличить продолжительность курса лечения до 24 нед в комбинации с рибавирином.
В 2013 г. экспертным советом, созданным по распоряжению министра здравоохранения, были разработаны Рекомендации по диагностике и лечению взрослых, больных
гепатитом С, переизданные в 2015 г. В настоящее время в связи с получением новых данных, касающихся диагностики и лечения ХГС, в существующий документ внесены соответствующие изменения и дополнения. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых, больных гепатитом, с 2017 г. размещены на сайтах Российского общества по изучению печени и Международной ассоциации специалистов в области инфекций, обсуждены специалистами и рекомендованы для практического применения на совместном заседании этих организаций в рамках XXII международного конгресса «Гепатология сегодня», прошедшем 19 марта 2017 г.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ющук Николай Дмитриевич - академик РАН, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов, председатель Учебно-методической комиссии по инфекционным болезням Координационного совета по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» Е-шаН: [email protected]
Климова Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-шаН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Assembly (Sixty-ninth, May 2016) http://www.who. int/mediacentre/events/2016/wha69/en/
2. Чуланов В.П., Пименов Н.Н. и др. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра // Тер. архив. 2015. № 11. С. 5-10.
3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 143 с.
4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. 2016. pii: S0168-8278(16)30489-5. doi:10.1016/j.jhep.2016.09.001.
5. Waldenstrom J., Farkkila M., Rembeck K., Norkrans G. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NOR-DynamlC trial and real-life experience // Scand. J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51, N 3. P. 337-343. doi: 10.3109/00365521.2015.1087588.
6. Маевская М.В., Знойко О.О. и др. Лечение больных хроническим гепатитом С препаратом цепэгинтерферон альфа-2Ь в сочетании с рибавирином (итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования) // РЖГГК. 2014. № 2. С. 53-64.
7. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 302 с. (Сер. «Клинические рекомендации»)
8. Znoyko O., Mayevskaya M., Klimova E. et al. Early virologic response (EVR) in treatment-naive mono-infected chronic hepatitis C (CHC) patients treated with cepeginterferon-alfa-2b (cePEG-IFNa-2b) plus ribavirin // J. Hepatol. 2013. Vol. 58, Suppl. 1. P. S348-S349.
9. Znoyko O.O., Mayevskaya M.V., Klimova E., et al. Rapid and early vi-rologic response to сepeginterferon-alfa-2b in combination with ribavirine in treatment-naive patients with chronic HCV. Hepatology. 2012. Vol. 56, N 4 (Suppl). P. 586A.
10. Инструкция по применению лекарственного препарата симе-превир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=17e9 ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t=
11. Инструкция по применению лекарственного препарата даса-бувир; омбитасвир+паритапревир+ритонавир: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 6c1d682d-e3be-426a-906d-685921f037af&t=
12. Инструкция по применению лекарственного препарата софос-бувир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=35472 9ed-4d65-4c32-9af1-4799a7104d2c&t=
13. Инструкция по применению лекарственного препарата нарла-превир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f60e c227-9db2-4c73-9b6a-fd1694cf11d6&t=
14. Инструкция по применению лекарственного препарата дакла-тасвир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=de1d d06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t=
15. Инструкция по применению лекарственного препарата асуна-превир: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a907 895c-278f-4851-ba75-e5259ba75359&t
16. Дементьева Н.Е., Калинина О.В. и др. Циркулирующая ре-комбинантная форма вируса гепатита С rf2k/1b: проблемы диагностики и терапии. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016. Т. 8. № 1. C. 42-52.
17. Ющук Н.Д., Знойко О.О. и др. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, инфицированных вирусами гепатита С рекомбинантных вариантов. Терапевтический архив. 2016. № 6. С. 101-105.
18. Zeuzem S. et al. AASLD 2016, Abstract 874.
19. Buti M., et al. Grazoprevir, elbasvir, and ribavirin for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection after failure of pegylated interferon
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
and ribavirin with an earlier-generation protease inhibitor: final 24-week results from C-SALVAGE // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 62, N 1. P. 32-36.
20. Serfaty L., Zeuzem S., Vierling J., Howe A. et al. High efficacy of the combination HCV regimen elbasvir and grazoprevir for 8 or 12 weeks with or without ribavirin in treatment-naive, non-cirrhotic HCV GT1b-infected patients: an integrated analysis // AASLD - 2015, Nov 13-17, San Francisco.
21. Foster G., et al. Elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir (SOF) with and without ribavirin (RBV) in cirrhotic subjects with chronic
HCV GT3 infection. AASLD - 2016, Nov. 11-15, Boston, MA. Abstract #74.
22. Lawitz E., Poordad F. et al. Short-duration treatment with elbasvir/ grazoprevir and sofosbuvir for hepatitis C: a randomized trial. Manuscript number: HEP-16-1368.
23. Roth D. et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study // Lancet. 2015. Vol. 386, N 10003. P. 1537-1545.
REFERENCES
1. World Health Assembly (Sixty-ninth, May 2016) http://www.who. int/mediacentre/events/2016/wha69/en/
2. Chulanov V.P., Pimenov N.N., et al Chronic hepatitis C in Russia: current challenges and prospects. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2015; (11): 5-10. (in Russian)
3. Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoyko O.O., et al. Viral Hepatitis: Clinic, Diagnosis, Treatment. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 143 p. (in Russian)
4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2016. pii: S0168-8278(16)30489-5. doi:10.1016/j.jhep.2016.09.001.
5. Waldenstrom J., Farkkila M., Rembeck K., Norkrans G., et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NORDynamIC trial and real-life experience. Scand J Gastroenterol. 2016; 51 (3): 337-43. doi: 10.3109/00365521.2015.1087588.
6. Mayevskaya M.V., Znoyko O.O., Klimova E.A., Maximov S.L., et al. Treatment of chronic hepatitis C by cepeginterferon alpha-2b in combination to ribavirin (Final results of randomized comparative clinical study). Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2014; (2): 53-64. (in Russian)
7. Ivashkin V.T., Yushchuk N.D., eds. Recommendations for diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis B and C. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 302 p. (Clinical guidelines) (in Russian)
8. Znoyko O., Mayevskaya M., Klimova E. et al. Early virologic response (EVR) in treatment-naive mono-infected chronic hepatitis C (CHC) patients treated with cepeginterferon-alfa-2b (cePEG-IFNa-2b) plus ribavirin. J Hepatol. 2013; 58 (Suppl. 1): S348-9.
9. Znoyko O.O., Mayevskaya M.V., Klimova E., et al. Rapid and early virologic response to cepeginterferon-alfa-2b in combination with riba-virine in treatment-naive patients with chronic HCV. Hepatology. 2012; 56 (4, Suppl): 586A.
10. Simeprevir package insert: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=17e9ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t= (in Russian)
11. Dasabuvir; ombitasvir+paritaprevir+ ritonavir package insert: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6c1d682d-e3be-426a-906d-685921f037af&t= (in Russian)
12. Sofosbuvir package insert: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=354729ed-4d65-4c32-9af1-4799a7104d2c&t= (in Russian)
13. Narlaprevir package insert: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=f60ec227-9db2-4c73-9b6a-fd1694cf11d6&t= (in Russian)
14. Daclatasvir package insert: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGuid=de1dd06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t= (in Russian)
15. Asunaprevir package insert: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=a907895c-278f-4851-ba75-e5259ba75359&t (in Russian)
16. Dement'eva N.E., Kalinina O.V., et al. The circulating recombinant form RF2k/1b of hepatitis C virus: problems in diagnostics and therapy. VICH-infektsiya i immunosupressii [HIV Infection and Immunosuppressive Disorders]. 2016; 8 (1): 42-52. (in Russian)
17. Yushchuk N.D., Znoyko O.O., et al. The efficiency of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C infected with hepatitis C virus recombinants. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2016; (6): 101-5. (in Russian)
18. Zeuzem S. et al. AASLD 2016, Abstract 874.
19. Buti M., et al. Grazoprevir, elbasvir, and ribavirin for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection after failure of pegylated interferon and ribavirin with an earlier-generation protease inhibitor: final 24-week results from C-SALVAGE. Clin Infect Dis. 2016; 62 (1): 32-6.
20. Serfaty L., Zeuzem S., Vierling J., Howe A. et al. High efficacy of the combination HCV regimen elbasvir and grazoprevir for 8 or 12 weeks with or without ribavirin in treatment-naive, non-cirrhotic HCV GT1b-infected patients: an integrated analysis // AASLD - 2015, Nov 13-17, San Francisco.
21. Foster G., et al. Elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir (SOF) with and without ribavirin (RBV) in cirrhotic subjects with chronic HCV GT3 infection. AASLD - 2016, Nov. 11-15, Boston, MA. Abstract #74.
22. Lawitz E., Poordad F., et al. Short-duration treatment with elbasvir/ grazoprevir and sofosbuvir for hepatitis C: a randomized trial. Manuscript number: HEP-16-1368.
23. Roth D., et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015; 386 (10003): 1537-45.
