CC BY
48
CZl ' я ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
УДК 616.36-002.2-022.6:616.441-092-02 МАЗУР Л.П.
ДВНЗ «Тернопльський державний медичний унверситетiMeHi 1.Я. Горбачевського МОЗ Украни»
ВiРУС-АСОЦiЙОВАНЕ УРАЖЕННЯ ЩИТОПО^БНОТ ЗАЛОЗИ
ПРИ ВiРУСНОМУ ГЕПАТИТ С (ОГЛЯД ЛПЕРАТУРИ ТА ВЛАСЫ ДАЫ)
Резюме. У стат висвтлено меха^зми ураження щитопо^бно! залози при в'русному гепатит С. Описано прямий пошкоджуючий вплив вирусу на залозу, автоiмунне ураження тиреоцит'1в та ¡х поеднання. Опрацьовано iсторi¡хвороби 46 хворих з активною формою вирусного гепатиту С (RNA+). За результатами УЗД було дагностовано неоднорщнють структури залози в 10 (21,7 %) па^ен~пв, а ¡¡' збльшення до I ст. — у 12 (26,0 %) па^енпв. Зростання рiвнiв антитл до тиреопероксидази спостергали у 12 (26,1 %) па^ен~пв. Змiни Т4(в) \ Т./в) були незначними. У4 (10,9 %) па^енток виявлено клiнiчно значиме зростання р^вня тиреотропного гормону та д1агностовано ппотиреоз та ав^мунний тиреощит. Бльш схильними до виникнення в'рус-асоцйованого ураження щитоподiбно¡залози були особи жiночо¡ стат'1. Ключовi слова: щитопо^бна залоза, автоiмунний тиреощит, в':русний гепатит С.
Вступ
Вщомо, що 130—170 мтьйошв людей, що становить близько 3 % населення свпу, хворшть на хрошчний вiрусний гепатит С (ВГС). Щорiчно шфшуеться 3—4 мтьйони ошб, а понад 350 000 людей помирае вщ хвороб, пов'язаних iз гепатитом С [13]. Лише в невелико! кшькосп шфшованих вiрусом гепатиту С спостерта-еться спонтанне виткування. У переважнш бшьшосл випадюв виникае хрошчне шфшування з наявшстю в кровi антитт до вiрусу та персистуючою вiремiею. По-ряд iз характерним ураженням гепатобшарно! системи з розвитком хрошчного гепатиту, цирозу та гепатоце-люлярно! карциноми спостерiгаеться поеднання вь русу гепатиту С зi значною юльюстю рiзноманiтних автоiмунних захворювань, зокрема змiшаною крю-глобулiнемiею, лiмфопролiферативними розладами, дисфункцiею щитоподiбноi' залози (ЩЗ) автоiмунного генезу, цукровим дiабетом 1-го типу, утворенням низки автоантитт та щюпатичною тромбоцитопенiчною пурпурою [15, 17, 19]. Також вщзначено, що ураження ЩЗ може бути шдуковане специфiчним противiрусним лiкуванням ВГС iз застосуванням iнтерферонотерапii та рибавiрину. При цьому ураження вiрусом ЩЗ е особливо важливим, зважаючи на те, що вона може стати додатковим позапечшковим джерелом його репткаци, а також одним iз майданчикiв запуску вiрус-асоцiйова-них автоiмунних процесiв у цiлому органiзмi [29].
Серед варiантiв ураження ЩЗ у пащентав iз ВГС ви-дтяють хронiчний тиреощит iз гiпотиреозом, хрошчний тиреощит iз гiпертиреозом, субклiнiчний ппотиреоз,
субклИчний гiпертиреоз, гiпотиреоз, гiпертиреоз та хрошчний тиреощит без порушення функци' залози [27]. До особливостей ураження ЩЗ при ВГС можна вщне-сти зростання концентраций в кровi антитт до тиреопероксидази (АТ-ТПО) та пщвищення ризику розвитку гшотиреозу в осiб iз високим вмютом АТ-ТПО. Такi ж процеси розвиваються i при пошкодженнi ЩЗ унасль док проведення терапи' a-iнтерфероном.
Важливу роль у виникненнi та особливостях прогре-сування автоiмунного тиреощиту (А1Т) вiдiграють гео-графiчнi передумови, генетичш особливостi популяци', а також зовшшш впливи, таю як йодний дефщит чи 1нш1 iнфекцiйнi чинники. Так, багатьма дослщниками щен-тифiкованi гени, що, ймов!рно, пов'язанi з А1Т — тирео-гло6ул1ну (ТГ), рецептор!в до тиреотропного гормону (ТТГ), CD40, CTLA-4, PTPN22 та варiанти послщов-ностей DR головного комплексу пстосумюносп [23].
У дослiдженнi Xiao-Rong Mao et al., що проводи-лося в Кита 1з залученням бтьше н1ж 1000 пацieнтiв 1з ВГС, було виявлено ураження ЩЗ у 26,5—28,3 % ви-падках 1з високою частотою виникнення субклшчно-го гшоти-реозу (понад 13 %) та хрошчного тиреощиту без порушення функци' ЩЗ (понад 10 %), тод1 як частота гiпертиреозу була найнижчою [27]. У дослiдженнi Ganne-Carrie et al. було виявлено, що частота захво-рювання на А1Т у пацieнтiв 1з ВГС e в1рог1дно вищою, н1ж у конт-рол! (17 i 4 % вщповщно) [18]. Вказують на
© Мазур Л.П., 2014
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
наявнють А1Т iнфiкування BipycoM гепатиту С у 10 % ви-падюв i порушення функцй ЩЗ у 3 % пащентав [20, 33]. У дослщженш, проведеному A. Antonelli 3i cпiвавтopами при обстеженш близько 550 oci6, шфюэваних вipycoм гепатиту С, даагностували переважний розвиток у них ri-потиреозу (13 %). Кр!м цього, з високою частотою вияв-ляли в сироватц кpoвi пiдвищення piвнiв антитт до ТГ — АТТГ (17 %) та АТ-ТПО (21 %) [6]. Групою дослщниюв п!д кеpiвництвoм D.A. Zarebska-Michaluk вивчалася по-ширешсть пoзапечiнкoвих пpoявiв ВГС у 210 пащентав у Пoльщi. При цьому виявлена частота виникнення авто-!мунного ураження ЩЗ становила 16,2 %, а ЦД — 4,2 % випадюв [37]. G. Indolfi iз cпiвдocлiдниками виявили суб-клiнiчний гшотиреоз в 11,1 % i зростання титру антитт до ТГ, у 5,6 % серед 36 дией, шфюэваних вipycoм гепатиту С за негативних показниюв АТ-ТПО, то,щ як у груш контролю щ показники становили 2,7 i 0,7 % вщповщно [21].
За результатами численних проведених дослщжень було запропоновано гшотезу, зпдно з якою ураження ЩЗ при ВГС можливе через два мехашзми: прямий ци-топатичний вплив в!русу з посиленням процешв апоп-тозу тиpеoцитiв i вторинний шдукований автoiмyнний процес або ix поеднання [32]. Запуск автoiмyнних ме-xанiзмiв пошкодження ЩЗ при шфшуванш в!русом гепатиту С pеалiзyетьcя через дектька меxанiзмiв: вь русна шдукщя змш в екcпpеcii власних антигешв або презентащя прихованих ештошв; шдукщя мюцевого запального процесу (наприклад, внаслщок дii цитоы-шв) з подальшою активащею автореактивних Т-клгган (bystander activation mechanism, «мехашзм стоячого поряд»); молекулярна м!мшр!я м!ж антигенами в!русу та ЩЗ; стимулящя на тиреоцитах абеpантнoi' експре-cii молекул головного комплексу пстосумюносл 2-го типу [22].
Значну роль авто!мунного компонента шдтверджу-ють результати дослщження, оприлюднеш у 2004 р. A. Antonelli та C. Ferri, в якому було пор!вняно частоту виникнення прояв!в авто!мунного пошкодження ЩЗ у пащентав ВГС i в пащентав, у яких при шфшуванш виникало шше позапечшкове авто!мунне ускладнен-ня гепатиту — змшана крюглобулшем!я. За наявносл супутньо! крюглобулшеми шдвищення р!вшв АТ-ТПО виявлено у 28 % ошб, тод! як за ii вщсутносп — в 14 %. Загалом у популяци пащенпв, шфшованих в!русом гепатиту С, частота виявлення антитиреощних антитт була втрич! вищою, шж у здорових ошб [9].
Нещодавно було продемонстровано, що в пащен-пв з А1Т та гшотиреозом наявш висок! р!вш CXCL10 (у-штерферон-шдуковаш хемокши). Також в!домо, що ТЫ-асоцшоваш !мунш реакци вщграють роль у патогенез! А1Т i дифузного токсичного зоба. Бтьше того, новгтш дан! свщчать про наявнють у пащенпв хро-шчним переб^ом шфекци в!русу гепатиту С власне у тканин! ЩЗ, хоча щ дослщження не е численними та потребують шдтвердження [16].
Грунтуючись на цих даних, було запропоновано гшотезу, зпдно з якою розвиток авто!мунного процесу в тканин! ЩЗ под!бний до того, що спричиняе пошкодження гепатоципв при ВГС. Bipyc гепатиту
С здшснюе прямий вплив на ЩЗ шляхом стимуляци' експреси' гешв CXCL10 i секреци' ïx тиреоцитами. Да-ний хемоюн що зумовлюе мiграцiю в тканину залози ТЫ^мфоцитав, продукують y-iнтерферон i ФНП-а, яю, у свою чергу, стимулюють продукцш тиреоцитами CXCL10. Унаслiдок таких процешв виникае iмунний каскад, що здатний спричинити розвиток А1Т у гене-тично схильних осiб [7, 16].
Ця гшотеза нещодавно отримала пщтверджен-ня у двох дослiдженняx шд керiвництвом A. Antonelli (2008), в яких було продемонстровано високий рiвень CXCL10 у сироватцi кровi пащентав iз ВГС i змiшаною крiоглобулiнемiею. Також виявлено вищi рiвнi CXCL10 в осiб iз супутнiм тиреощитом. Для порiвняння, вмiст xемокiну CCL2, що продукуеться попередниками Th2-лiмфоцитiв, не вiдрiзнявся вiрогiдно в ошб iз тирео1-дитом i без нього. Тобто пщвищений рiвень CXCL10 е характерним для осiб, яю мають значну експресiю ш-терферон-стимулюючих генiв, а також не вщповщають на введення екзогенного a-iнтерферону [7, 16].
Багатьма вченими пiдтримуеться теорiя, згiдно з якою циток1новий профть дендритних клiтин не мае здатност поляризувати (вiддiлити) реакци' Т-клiтин вщносно реакци' Т1-/Тс1-клiтин i зумовлюе неадекват-ну активацiю клiтин — природшх кiлерiв i природнix T-кiлерiв. Водночас tami дослiдження показали, що прогресуюче ураження печiнки при xронiчному ВГС корелюе iз зростанням внутрiшньопечiнковоï експреш Thl-асоцшованих цитокiнiв.
Також виявлено, що в пащенпв iз ВГС, змшаною крiоглобулiнемiею та А1Т вiрогiдно зростае концен-трацiя iнтерлейкiну-6, тодi як вмют iнтерлейкiну-lp та ФНП-а не асоцшеться з ураженням ЩЗ [7].
Проведено низку дослщжень, результати яких пщ-тверджують наявнiсть мiмiкрiï мiж антигенами вiрусу гепатиту С i тиреоцитами.
A. Martocchia та P. Falaschi (2007) вивчали подь бшсть амiнокислотниx послiдовностей полiпротеïнiв ВГС та антигешв тиреоцитав, також вивчали вiруснi антигени C, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a та NS5b, дослiджували п'ять тиреощних тканинно-специфiчниx антигенiв: ТГ, тиреощну пероксидазу, ре-цептори до тиреотрошну, натрiй-йодидний симпортер i пендрин. Було виявлено, що подiбнiсть мiж тирео-1дними та вiрусними пептидами становить вщ 62,5 до 87,5 %. При включенш в аналiз консервативних замiн гомологiчнiсть послiдовностей амiнокислот зростала до 100 %. При цьому подiбнiсть була характерною на тому чи шшому рiвнi для вшх антигенiв вiрусу гепатиту С i вшх п'яти тиреоïдспецифiчниx антигешв. Най-вищу кiлькiсть гомологiчностей щодо рiзноманiтниx вiрусниx пептидiв мав ТГ. Найвищий ступiнь подь бностi встановлено мiж натрiй-йодидним симпорте-ром i NS4a-протеïном у пацiентiв iз генотипом ВГС1а. Спостерiгали мiмiкрiю мiж антигеном рецепторiв до тиреотропiну та дтянками протешу E2 у пацiентiв iз генотипом ВГС1а. Виявлена гомологiчнiсть iз вiрусни-ми протешами пояснюе часте та ранне зростання рiв-шв ТГ у пацiентiв на початковому еташ розвитку А1Т,
тодi як зростання АТ-ТПО демонструе глибше та бiльш агресивне ураження тиреоцилв [28].
В експериментальному дослiдженнi Nagako Akeno 3Í спiвавторами вивчали мехашзми прямого впливу ВГС на тканину ЩЗ [5]. Основою для проведення даного до-слiдження стало те, що ранiше було показано наявнють негативно-полярних ланцюгiв РНК вiрусу в перифе-ричнiй кровi, в гранулоцитах, моноцитах/макрофагах, дендритних клiтинах i лiмфоцитах [11]. Бтьше того, T. Laskus 3i спiвавторами (1998) при морфолопчному до-слiдженнi виявили негативно-полярнi ланцюги РНК вь русу гепатиту С безпосередньо в тиреощнш тканинi двох шфшованих пацiентiв [24]. У дослщженш J. Bartolome (2008) було доведено наявнють геномно!/антигеномно1 РНК ВГС у цитоплазмi тиреоцитiв у серопозитивних пащентав i3 гепатитом С i вторинним набутим iмуноде-фiцитом i3 використанням полiмеразноi' ланцюгово! ре-акцй' в режимi реального часу та пбридизаци in situ [10].
Протеш Е2 вiрусу гепатиту С мае здатнють зв'язуватися з рецепторами до CD81, розмщеними на клiтинах ЩЗ, i запускати вироблення штерлейкшу-8 iз подальшою активацiею автоiмунного процесу ЩЗ, що шдтверджуе гiпотезу «мехашзму стоячого поряд» (bystander activation mechanism) та можливють розвитку тиреощиту без iнфiкування тиреоцилв. Вiдмiчено, що при iнкубацii тиреоцитав iз протешом Е2 рiст клггин не пригнiчуеться (на вiдмiну вщ гепатоцитiв), що пщтвер-джуе переважну роль iндукцii цитокiнового каскаду, а не апоптозу, в патогенезi ураження ЩЗ [5]. Водночас можливим е мехашзм запуску автоiмунного ураження тиреоцилв через механiзм iндукцii протешом Е2 мю-цевих Т-лiмфоцитiв [35].
З метою вивчення взаемозв'язку мiж ВГС i ЩЗ на кштинному рiвнi було вивчено можливiсть шфшуван-ня клгганно! лiнii тиреоцитiв людини (ML1) вiрусом гепатиту С в умовах in vitro. Використання методики високочутливо'1, специфiчноi ланцюгово'1 полiмераз-но1 реакци зi зворотною транскрипцiею дозволило ви-явити позитивно- i негативно-полярнi ланцюги РНК вiрусу гепатиту С в лiзатi клiтин ML1 та висоы рiвнi ядерного антигену в супернатанл на 3, 7 та 14-й дш пiсля iнфiкування. З допомогою методики вестерн-блотингу в лiзатi клiтин ML1 виявляли неструктур-ний бшок NS5A. Було встановлено, що шфкування клiтин ML1 вiрусом гепатиту С стимулювалося такими факторами, як CD81 та SR-B1/CLA1, а реплшащя вiрусу гепатиту С в тиреощних клiтинах гальмувалася дозозалежно а-штерфероном. Використовуючи су-пернатант заражених вiрусом гепатиту С клiтин ML1-лшп, вдалося успiшно iнфiкувати iнтактнi тиреощш клiтини. Це дозволило висловити гшотезу про мож-ливiсть передачi вiрусiв вiд заражених до нешфтэ-ваних тиреоцилв в умовах in vivo. Також шфшування клiтин ML1-лiнii вiрусом гепатиту С спричиняло пщ-вищення експресй' прозапального цитокiну штерлей-кшу-8 [12].
З'ясування наявностi автоiмунного процесу в ЩЗ та ii функцiональноi активностi в цiлому вiдiграе значну роль при виборi лшувально! тактики в таких пашенлв,
оцiнцi можливо! ефективностi та побiчних ефектiв спе-цифiчноï противiрусноï терапй' i визначенш прогнозу в щлому.
Близько в 10—25 % пашенлв i3 персистуючим вь русним гепатитом С виявляють тиреоïднi автоантитiла [19], зокрема тиреощш мiкросомальнi автоантитiла, антитiла до тиреоглобулшу та антитiла до тиреоперок-сидази, вмют яких не залежить вщ тяжкостi ураження печiнки [8, 14, 18]. Так, визначення тиреощних мкро-сомальних автоантитiл проводять перед призначенням терапй' вiрусного гепатиту С для дiагностики латентного А1Т [18]. Зростання рiвнiв тиреощних автоантитiл слугуе ознакою можливого розвитку iнших дисфунк-цiй ЩЗ, зокрема гiпертиреозу та гшотиреозу [19]. Разом iз тим наявнiсть ïx у кровi не дозволяе вiдрiзнити тирео'iднi розлади, шдуковаш вiрусом гепатиту С, вщ первинних захворювань ЩЗ.
До асоцiйованиx iз вiрусним гепатитом С захворю-вань ЩЗ, шдукованих iнтерферонотерапiею, вщно-сяться гiпертиреоз (хвороба Грейвса) й А1Т (тиреощит Хашимото) [25, 33]. Виявлення пiдвищено'i концентраций АТ-ТПО в кровi пащенлв iз ВГС перед початком лкування препаратами iнтерферону дозволяе прогно-зувати ймовiрнiсть розвитку в них штерферон-шдуко-ваного автоiмунного ураження ЩЗ. Також в пащенлв iз вiрусним гепатитом С виявлено сильний кореляцш-ний зв'язок мiж наявнiстю тиреощних розладiв i пщви-щеним рiвнем антитт до печiнково-нирково'i мкрото-ми типу 1 [30, 31]. Тому наявнють у сироватщ кровi цих антитт дозволяе визначити ix як показник можливого виникнення захворювання ЩЗ, шдукованого штерфе-ронотерапiею.
У дослiдженнi, що проводилося в Кита дослщни-ками тд керiвництвом R. Yang (2011), визначали рiвнi АТ-ТПО i АТТГ у 462 ошб та ix кореляцiю з наявню-тю хрошчного ВГС. Частота виявлення iнфiкування вiрусом гепатиту С не вiдрiзнялася вiрогiдно в групах осiб iз нормальними i пiдвищеними рiвнями тиреощ-них антитт. Водночас у груш пашенлв iз ВГС частота виявлення АТ-ТПО й АТТГ становила близько 31 %, що суттево вище порiвняно з контрольною групою та пашентами, iнфiкованими вiрусом гепатиту В. Таи результата ще раз шдтверджують необxiднiсть визначення тиреощних автоантитт у пацiентiв iз ВГС [36].
Установлено, що частка пащенлв iз середнiм i висо-ким рiвнем експресй' РНК вiрусу гепатиту С була в!рогщ-но вищою серед ошб з автоiмунними захворюваннями ЩЗ порiвняно з пацiентами з нормальною тиреощною функцiею. При середньому рiвнi експресй' РНК вiрусу гепатиту С переважно розвивався xронiчний тиреощит iз гiпотиреозом, тощ як при низькому ïï рiвнi — гiпотиреоз. Виявлеш данi свiдчать про визначальну роль автоiмунниx меxанiзмiв у розвитку ураження ЩЗ [27].
F. Mansour-Ghanaei з! спiвдослiдниками оцiнювали р!вш трийодтироншу (Т3) у пащенлв в!рус-асоцшо-ваним цирозом печшки. Було виявлено негативну ко-реляцш м!ж ступенем ураження печшки за шкалами Чайльда — П'ю i MELD та концентращею Т3 у кров!. Тобто при наростанш функщонально! недостатносл
Таблиця 1. Частота скарг у хворих на в'русний гепатит С
Показник Кiлькiсть хворих
n %
Емоцшна лабiльнiсть 34 73,9
Порушення сну 23 50,0
Загальна слабкiсть 40 86,9
Зниження працездатност 35 76,1
Схуднення 16 34,8
Погiршення апетиту 28 60,9
Гiркота в poTi 18 39,1
Тяжкiсть у правому пщребер'!' 32 69,6
Таблиця 2. Стан тирео'щних маркер1в у хворих на вiрусний гепатит С, M ± m
Показник Контрольна група, n =15 Хворi на ВГС, n = 46 Р
ТТГ, мкМО/мл 2,36 ± 0,30 2,80 ± 0,26 > 0,05
Т4(в), нг/дл 1,25 ± 0,08 1,06 ± 0,05 > 0,05
Т3(в), пмоль/л 5,28 ± 0,47 4,68 ± 0,51 > 0,05
АТ-ТПО, МО/мл 8,73 ± 0,91 24,72 ± 0,80 < 0,05
Примтка: р — р1зниця м 'ж показниками у хворих контрольноi групи та хворих на ВГС.
печшки наростае i гшофункщя тиреоципв [26]. Водно-час при вивченш змши тиреощних показниыв залежно вiд ступеня фiброзу не виявлено суттевих коливань або тенденцй' до наростання вмiсту АТ-ТГ, АТ-ТПО та ТГ на вшх стадiях фiброзy Середньостатистичнi показни-ки ТТГ, Т3(в) та Т4(в) також вiрогiдно не змiнювалися, хоча у тяжкш стадй' фiброзу вщзначалася тенденцiя до наростання загальних Т4 i Т3. Вказанi коливання пов'язували патогенетично з гiперпродукцiею в тяжкий стадй' фiброзу тироксинзв'язуючого глобулiну [3].
Тропшсть вiрусу гепатиту С до ЩЗ i специфiчнiсть li ураження при шфшуванш була доведена морфоло-гiчно в дослщженш H.A. Tran (2011). Було проведено патоморфолопчне дослiдження 108 пащенпв iз вiрус-ним гепатитом С iз метою вивчення стану щитоподiб-но'1, наднирникових залоз i гiпофiза. Ознаки тиреощи-ту було виявлено в 13 % випадтв (тод як в контрольнiй групi — в 7 %), що вщповщало змiнам, виявленим у па-щенпв прижиттево. Водночас у жодного пащента не було знайдено ознак втягнення в патолопчний процес тканини наднирниыв або гiпофiза [34].
Факт специфiчного вiрус-асоцiйованого ураження ЩЗ при ВГС е доведеним у численних дослщженнях. Проте значно рiзняться данi щодо частоти виявлення тиреощно! патологй' та 'li лабораторно'1 машфестаци.
Тому метою нашого дослiдження було оцiнити частоту та виражешсть тирео'1дно1 патологй', а також 'li кль шчш та лабораторнi прояви в пащенпв iз ВГС.
Матерiали та методи
Нами було опрацьовано ютори хвороби 46 хворих iз активною формою вiрусного гепатиту С (RNA+), яы перебували на стацiонарному лiкуваннi в КЗ ТОР «Терноптьська унiверситетська лшарня» впродовж 2012—2014 рр. У вшх пацiентiв попередньо не було дiа-гностовано будь-яко'1 патологй' ЩЗ. Серед обстежених був 21 чоловш (45,6 %) та 25 жшок (54,4 %). Вш обсте-
жених пащентав становив вiд 21 до 60 роыв, в серед-ньому 42,6 ± 3,8 року. Тривалiсть основного захворю-вання (iнфiкування) становила в середньому 5,6 ± 0,6 року. Контрольну групу становили 15 практично здо-рових осiб-донорiв.
Дiагноз ВГС був шдтверджений шляхом визначен-ня його маркерiв iмуноферментним методом, а також шляхом ятсного та кшьысного визначення вiрусу та генотипування вiрусу гепатиту С у сироватцi кровi методом полiмерaзноi' ланцюгово'1 реакцй'.
Усiм хворим, окрiм об'ективного обстеження та ру-тинних загальноклiнiчних методiв обстеження, проводили ультразвукове дослщження ЩЗ i визначення показниыв гормонально'' активностi ЩЗ.
Вивчали вмют у сироватцi кровi рiвнiв ТТГ, АТ-ТПО, втьного тироксину (Т4(в)) i вiльного трийодтиронiну (Т3(в)). Визначення показниив проводили з застосуван-ням бiохiмiчного аналiзатора StatFах 3200 (США) методом iмуноферментного аналiзу. Використовували набо-ри для 1ФА виробництва Pliva Lachema (Чехiя).
Аналiз результатiв дослщження здiйснювали за допомогою пакета програм Statistica i таблиць Ехсе1 iз застосуванням параметричних i непараметричних статистичних методiв. Статистичне опрацювання показниыв проводили методом варiацiйноl статистики Fisher-Student для 95% довiрчого iнтервалy
Результати та Тх обговорення
Усi обстеженi пaцiенти мали низку скарг, частина з яких не е специфiчними i можуть виникати унасль док як ураження печшки, так i порушення функцй' ЩЗ (табл. 1).
При об'ективному обстеженш в пaцiентiв не виявлено пальпаторно збiльшення чи болючоста, змiн кон-систенцй' ЩЗ. За результатами УЗД було дiaгностовaно неоднорщшсть структури залози в 10 (21,7 %) пащен-тiв, a ii збiльшення до I ст. — у 12 (26,0 %) пащенпв.
Було виявлено в!ропдне зростання р1вшв АТ-ТПО в грул хворих на ВГС загалом майже втрич1 Проте цей по-казник не виходив за меж! норми. Виявлена також вира-жена тенденщя до зростання ТТГ у сироватщ обстежених хворих. Пщвищення ТТГ не було в!рогщним пор1вняно з контролем, проте його р!вш перевищили меж! оптимальних (до 2,5 мкМО/мл). Змши Т4(в) i Т3(в) були незначними.
Зростання р!вшв АТ-ТПО спостериали в 12 (26,1 %) пащенпв, зокрема в 8 (32,0 %) жшок i 4 (19,0 %) чоло-втв. У 4 (10,9 %) пащенток виявлено клшчно значуще зростання р!вня ТТГ. У 3 (6,5 %) пащенток пщвищення ТТГ супроводжувалося пщвищеним вмютом АТ-ТПО, що за наявносп специф!чно1 УЗ-картини дозволило вперше встановити в них д!агноз А1Т з! зниженою фун-кщею ЩЗ. В одше1 (2,2 %) пащентки пщвищення р!в-ня ТТГ було !зольованим, вмют Т3(в), Т4(в) i АТ-ТПО був у межах норми. Тому був установлений д!агноз суб-ктшчного гшотиреозу. Ушм вказаним пащенткам при-значили вщповщне лкування, зокрема замюну тератю L-тироксином поступовим пщвищенням його дози до клшчно ефективноь У жодного пащента чолов!чо1 стат не було д!агностовано захворювання ЩЗ.
Установлен! нами в рамках дослщження дан! свщчать про досить високу частоту нед!агностовано1 до цього часу клшчно значущо! патологй' ЩЗ у межах 10 %. 1зольоване зростання р!вшв АТ-ТПО у хворих на ВГС вщзначено в бтьше нш 25 % випадив, що не суперечить даним шших дослщжень [6, 21, 37]. Отримаш дан! дозволяють видти-ти групу пащенпв ВГС, що потребують ретельного спо-стереження та лшування ендокринологом.
Призначення специф!чно1 против!русно1 терапй' хворим ВГС здшснювалося згщно з Кер!вництвом 6вропейсько1 асощацй' з вивчення захворювань печшки (л!кування шфекцй' в!русного гепатиту С) [4]. У пащенток д!агностованими захворюваннями ЩЗ питання призначення даного л!кування розглядалося тсля до-сягнення компенсацй' функцюнального стану ЩЗ. Подальше спостереження, клшчний, лабораторний та УЗ-контроль за станом щитопод!бно1 залози в ушх пащенпв здшснювалися згщно з вимогами цього Кер!вництва.
Висновки
1. Ураження щитопод!бно1 залози при в!русному гепатит! С виникае внаслщок поеднано! взаемообтя-жуючо! дй' р!зноманггних патогенетичних чинниыв, що включають прямий вплив в!русу на залозу та бага-токомпонентне авто!мунне пошкодження тиреоципв.
2. В шфшэваних в!русом гепатиту С пащенпв вияв-ляеться зростання р!вшв антитиреощних антипл — у бтьше шж 25 % пащенпв, а розвиток гшотиреозу — в 10,9 % випад-кзв. Бтьш схильними до виникнення в!рус-асоцтованого ураження щигопо,щбно1 залози е особи жшочо1 стап.
Список лператури
1. Боброва I.A. Динамка змт щитоподiбноï залози при лжувант хронiчного гепатиту С / I.A. Боброва // Лiкарськi засоби. - 2010. - № 2(52). - С. 61-64.
2. Гук-Лешневська З.О. Особливостi переб^у та позапе-чiнковi прояви хротчних вiрусних гепатитiв В i С/З.О. Гук-
Лешневська, I.I. Чубучна// Теорiя та практика cÍMeÜHoiмедицины. — 2008. — № 3. — С. 63-66.
3. Рукина Н.Ю. Состояние щитовидной железы у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза / Рукина Н.Ю., Пастушенков В.Л., Гусев Д.А., Астахова А.О. // Дальневосточный медицинский журнал. — 2004. — № 4. — С. 53-55.
4. Руководство Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени: лечение инфекции вирусного гепатита С// Сучасна гастроентерологя. — 2012. — № 1(63). — С. 7-16.
5. Akeno N. HCV E2 protein binds directly to thyroid cells and induces IL-8 production: a new mechanism for HCV induced thyroid autoimmunity / N. Akeno, J.T. Blackard, Y. Tomer // J. Autoimmun. — 2008 December. — 31(4). — 339-344.
6. Antonelli A. HCV infection: pathogenesis, clinical manifestations and therapy / Antonelli A., Ferri C., Galeazzi M. et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2008. — 26. — 39-47.
7. Antonelli A. The presence of autoimmune thyroiditis in mixed cryoglobulinemia patients is associated with high levels of circulating interleukin-6, but not of tumor necrosis factor-alpha / A. Antonelli, C. Ferri, S.M. Ferrari et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2011. — 29. — 17-22.
8. Antonelli A. Thyroid disorders in chronic hepatitis C/A. Antonelli, C. Ferri, A. Pampana et al. // American Journal of Medicine. — 2004. — Vol. 117, № 1. — 10-13.
9. Antonelli A. Thyroid involvement in patients with overt HCV-relatedmixedcryoglobulinaemia/A. Antonelli, C. Ferri, P. Fallahi et al. // QJM. — 97. — 499-506.
10. Bartolomé J. Detection of hepatitis C virus in thyroid tissue from patients with chronic HCV infection / J. Bartolomé, E. Rodríguez-Iñigo, P. Quadros et al. // J. Med. Virol. — 2008 Sep. — 80(9). — 1588-94.
11. Blackard J.T. Extrahepatic replication of HCV: insights into clinical manifestations and biological consequences / J.T. Blackard, N. Kemmer, K.E. Sherman//Hepatology. — 2006. — 44(1). —15-22.
12. Blackard J. T. Hepatitis C virus infection of a thyroid cell line: implications for pathogenesis of hepatitis C virus and thyroiditis / J.T. Blackard, L. Kong, A.K. Huber, Y. Tomer // Thyroid. — 2013 Jul. — 23(7). — 863-70.
13. Cui Y. Update on epidemiology of hepatitis B and C in China / Y. Cui, J. Jia // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — 28(Suppl. 1). — 7-10.
14. Deutsch M. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy / M. Deutsch, S. Dourakis, E.K. Manesis et al. //Hepatology. — 1997. — Vol. 26, № 1. — 206-210.
15. El-Serag H.B. Extrahepatic manifestations of hepatitis C among United States male veterans / H.B. El-Serag, H. Hampel, C. Yeh, L. Rabeneck//Hepatology. — 2002. — 36. — 1439-1445.
16. Fallahi P. Cytokines and HCV-related disorders / P. Fallahi, C. Ferri, S.M. Ferrari et al. // Clin. Dev. Immunol. — 2012. — 468107.
17. Fallahi P. Thyroid involvement in hepatitis C — associated mixed cryoglobulinemia/P. Fallahi, S.M. Ferrari, D. Giuggioli et al. // Hormones (Athens). — 2014 Jan — Mar. — 13(1). — 16-23.
18. Ganne-Carrie N. Latent autoimmune thyroiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study /N. Ganne-Carrie, A. Medini, E. Coderc et al. // Journal of Autoimmunity. — 2000. — Vol. 14, № 2. — 189-193.
19. Himoto T. Extrahepatic manifestations and autoantibodies in patients with hepatitis C virus infection / T. Himoto, T. Masaki // Clin. Dev. Immunol. — 2012. — 871401.
20. Hsieh M.C. Virologie factors related to interferon-alpha-induced thyroid dysfunction in patients with chronic hepatitis C / M.C. Hsieh et al. //Eur. J. Endocrinol. — 2000. — 142. — 431437.
21. Indolfl G. Thyroid function and anti-thyroid autoantibodies in untreated children with vertically acquired chronic hepatitis C virus infection / G. Indolfl, S. Stagi, E. Bartolini et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2008 Jan. — 68(1). — 117-21.
22. Jadali Z. Autoimmune diseases co-existing with hepatitis C virus infection /Z. Jadali, S.M. Alavian // Iran. J. Allergy Asthma Immunol. — 2010 Dec. — 9(4). — 191-206.
23. Jacobson E.M. The CD40, CTLA-4, thyroglobulin, TSH receptor, and PTPN22 gene quintet and its contribution to thyroid autoimmunity: Back to the future / E.M. Jacobson, Y. Tomer // J. Autoimmun. — 2007. — 28. — 85-98.
24. Laskus T. Search for hepatitis C virus extrahepatic replication sites in patients with acquired immunodeficiency syndrome: specific detection of negative-strand viral RNA in various tissues / T. Laskus, M. Radkowski, L.F. Wang et al. // Hepatology. — 1998. — 28(5). — 1398-1401.
25. Mandac J.C. The clinical and physiological spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis: toward a new classification / J.C. Mandac, S. Chaudhry, K.E. Sherman, Y. Tomer // Hepatology. — 2006. — Vol. 43, № 4. — 661-672.
26. Mansour-Ghanaei F. Decreased serum total T3 level in hepatitis B and C related cirrhosis by severity of liver damage / F. Mansour-Ghanaei, M. Mehrdad, S. Mortazavi et al. // Ann. Hepatol. — 2012 Sep — Oct. — 11(5). — 667-71.
27. Mao X.R. Possible factors affecting thyroid dysfunction in hepatitis C virus-infected untreated patients / X.R. Mao, L.T. Zhang, H. Chen, P. Xiao, Y.C. Zhang//Exp. Ther. Med. — 2014 Jul. — 8(1). — 133-140.
28. Martocchia A. Amino acid sequence homologies between HCVpolyprotein and thyroid antigens / A. Martocchia,
Мазур Л.П.
ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины»
ВИРУС-АССОЦИИРОВАННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)
Резюме. В статье освещены механизмы поражения щитовидной железы при вирусном гепатите С. Описаны прямое повреждающее влияние вируса на железу, аутоиммунное поражение тиреоцитов и их сочетание. Проработаны истории болезни 46 больных с активной формой вирусного гепатита С (КМЛ+). По результатам УЗИ была диагностирована неоднородность структуры железы у 10 (21,7 %) пациентов, а ее увеличение до I ст. — у 12 (26,0 %) пациентов. Рост уровней антител тиреопероксида-зы наблюдали у 12 (26,1 %) пациентов. Изменения Т4(в) и Т3(в) были незначительными. У 4 (10,9 %) пациенток выявлено клинически значимое повышение уровня тиреотропного гормона и диагностированы гипотиреоз и аутоиммунный тиреоидит. Более склонными к возникновению вирус-ассоциированного поражения щитовидной железы были лица женского пола.
Ключевые слова: щитовидная железа, аутоиммунный тирео-идит, вирусный гепатит С.
P. Falaschi // Intern. Emerg. Med. — 2007 Mar. — 2(1). — 65-7.
29. Mori K. Viral infection in induction of Hashimoto's thyroiditis: a key player or just a bystander?/ K. Mori, K. Yoshida // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2010 Oct. — 17(5). — 418-24.
30. Muratori L. Susceptibility to thyroid disorders in hepatitis C / L. Muratori, D.P. Bogdanos, P. Muratori et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2005. — Vol. 3, № 6. — 595603.
31. Nishioka M. Frequency and significance of antibodies to P450IID6 protein in Japanese patients with chronic hepatitis C / M. Nishioka, S.A. Morshed, K. Kono et al. // Journal of Hepatology. — 1997. — Vol. 26, № 5. — 992-1000.
32. Piszko P. Endocrine disorders in HCV infection /P. Piszko, K. Fleischer, K. Simon, S. Serafinska // Przegl. Epidemiol. — 2006. — 60(4). — 707-14.
33. Prummel M.F. Interferon-alpha and autoimmune thyroid disease/M.F. Prummel, P. Laurberg// Thyroid. — 2003. — 13. — 547-551.
34. Tran H.A. Histopathologic findings of autoimmunity in thyroid, pituitary, and adrenal diseases in chronic hepatitis C postmortem cases / H.A. Tran, G.E. Reeves, T.J. Lyons, J.R. Attia // Endocr. Pract. — 2010 Jul — Aug. — 16(4). — 566-9.
35. Wack A. Binding of the hepatitis C virus envelope protein E2 to CD81 provides a co-stimulatory signal for human T cells / A. Wack, E. Soldaini, C. Tseng et al. // Eur. J. Immunol. — 2001. — 31(1). — 166-175.
36. Yang R. Prevalence of thyroid autoantibodies in hepatitis C and hepatitis B infection in China/R. Yang, Z. Shan, Y. Li et al. // Intern. Med. — 2011. — 50(8). — 811-5.
37. Zarebska-Michaluk D.A. Extrahepatic manifestations associated with chronic hepatitis C infections in Poland /
D.A. Zarebska-Michaluk, D.M. Lebensztejn, W.M. Kryczka,
E. Skiba//Adv. Med. Sci. — 2010. — 55. — 67-73.
OmpuMaHO 06.09.14 M
Mazur L.P.
State Higher Educational Institution «Ternopil State Medical University named after I.Ya. Gorbachevsky of Ministry of Healthcare of Ukraine», Ternopil, Ukraine
VIRUS-ASSOCIATED THYROID INVOLVEMENT IN VIRAL HEPATITIS C (LITERATURE REVIEW OF OUR OWN DATA)
Summary. The article covers the mechanisms of thyroid involvement in viral hepatitis C. Direct damaging effect of the virus on the gland, autoimmune destruction of thyrocytes and their combination are described. We revised case histories of 46 patients with active form of viral hepatitis C (RNA +). According to the results of ultrasound investigation we have detected heterogenous structure of the gland in 10 (21.7 %) patients, and its enlargement to I stage — in 12 (26.0 %) patients. Increased levels of thyroid peroxidase antibodies were observed in 12 (26.1 %) patients. Changes of fT4 and fT3 were not significant. In 4 (10.9 %) female patients we have detected clinically significant increased level of thyroid-stimulating hormone and diagnosed them with hypothyroidism and autoimmune thyroiditis. Female patients were more prone to the appearance of virus-associated thyroid involvement.
Key words: thyroid gland, autoimmune thyroiditis, viral hepatitis C.
