CC BY
17
УДК 616.441-006.6+616-08-035
DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2020-2-70
Використання малошвазивних метод1в л1кування новоутворень щитопод1бноТ залози
Остаными роками спостеркаеться стр1мкий роз-виток i впровадження в клЫтну практику малошва-зивних методiв л^ування вузлових утворень щито-подiбноí залози (ЩЗ). Ця тенденцiя зумовлена нама-ганням досягти задовiльнiших косметичних резуль-татiв пiсля лiкування, мiнiмально вплинути на яккть життя пацieнта пкля л^увальноТ процедури, змен-шити операцшну травму. Накопичений свiтовий досвiд дае змогу зробити першi висновки про результати використання рiзних методiв малошва-зивно' хiрургií ЩЗ. Однак лкературы данi е супере-чливими. Оды з них свщчать про високу ефектив-нiсть методiв, iншi, навпаки, переконують у проти-лежному. Вщзначено розбiжнiсть в оцiнцi ефектив-носп та доцiльностi застосування малоiнвазивних методик. В оглядi проаналiзовано ефективнiсть та можливкть використання малоiнвазивних методiв л^ування новоутворень ЩЗ у сучасних умовах.
Ешдемюлопя
За останнi 30 роюв частота виявлення вузлових утворень ЩЗ (як доброяккних, так i злояккних) значно зросла. Це зумовлено збтьшенням дiагнос-тичних можливостей виявлення пухлин (наявнктю потужнiших апаратiв ультразвуковой дiагностики (УЗД) з чiткою вiзуалiзацiею, комп'ютерно' томогра-фп). Вузловий токсичний зоб — друга за частотою причина ппертиреозу в захщних кра'нах (перша — хвороба Грейвса). Серед оаб похилого вiку i в репонах йодного дефiциту вузловий токсичний зоб
О. В. Мазур, В. О. Паламарчук
Укра)нський науково-практичний центр ендокринно)' xipypei'i, трансплантацп ендокринних орган1в i тканин МОЗ Укра)ни, Ки)в
е найчаспшою причиною тиреотоксикозу [1]. Так, його виявляють у 15—30 % пафен^в iз патолопею ЩЗ у США. Поширенкть тиреотоксичних стаыв, спричинених поодинокими вузловими утворення-ми ЩЗ, у кра'нах з йодним дефщитом становить до 10 % [2].
Вузловий зоб часто трапляеться в популяцп. Серед жшок поширенкть цкТ патологй' в 10 разiв бiльша, нiж у чолов^в [3]. Частота вузлового зоба становить 19 % серед жшок молодого вку i 50—60 % — серед жшок вком понад 50 роюв.
Вузли виявляють пальпаторно у 5 % жшок та у 1 % чолов^в у репонах iз достатым забезпеченням йоду. За даними УЗД ЩЗ, частота виявлення вузлових утворень становить вщ 19 до 67 % [4].
Етюлопчш чинники формування утворень щитопод16но'| залози (ет1олог1я автономносл)
Функцiональна автономiя в ЩЗ найчастiше пов'я-зана з йодною недостатнктю. Описано декiлька шляхiв патогенезу, але основы генетичы чинники формування патологй' недостатньо вивчено. Послщовнкть подiй, яка призводить до розвитку функцюнальноТ автономносл:
• недостатне надходження йоду з Тжею спричиняе зниження рiвня втьного тироксину. Це призводить до пперплазп клiтин тирео'дного епiтелiю для компенсацп дефiциту [5];
• посилена репл^ативна активнiсть тиреоцитiв спричиняе пщвищення ймовiрностi точкових
Мазур Олег Васильович, niKap-xipypr, мол. наук. ствр. в1дд1лу «Ендокринна хфурпя». 01021, м. Ки'|'в, вул. Кловський узв1з, 13-А E-mail: dr.oleg.mazur@gmail.com. 0RCID:http://orcid.org/0000-0002-8540-9192; Паламарчук Володимир Олександрович, д. мед. н., зав. вiддiлy ендокринно''' xipypгíí Укра'нського науково-практичного центру ендокринно''' xipypгil. 01021, м. Ки'в, вул. Кловський yзвiз, 13-А. Е-mail: paldoc@i.ua. 0RCID:http://orcid.org/0000-0001-9554-4817.
мутацш у генГ рецептора тиреотропного гормону
(ТТГ).
ПГдвищення активностГ рецептора до ТТГ може провокувати активнГсть автокринних чинникГв, що спричиняе подальше зростання Г клональну пролГ-ферацГю. ДослГдження останнГх рокГв показали, що основна причина пщвищеноТ функцГонально''' активностГ аденом полягае в мутацГях генГв, котрГ кодують рецептори до ТТГ. Вузли, якГ автономно функцГону-ють, можуть спричинити виникнення тиреотоксикозу у 10 % хворих, але найчастГше вГн виникае тодГ, коли розмГр вузла перевищуе 2,5 см [6]. Соматична точкова мутацГя, котра активуе вироблення рецептора до ТТГ, вперше була описана у функцГонуючих аденомах [7].
1нший механГзм полягае в мутацп в генГ, який кодуе б-бГлок, котрий бере участь в активацп аденГ-латциклази Г накопиченнГ циклГчно''' АМФ (цАМФ). ВГдомо 26 мутацш у 19 дГлянках рецептора ТТГ. За даними дослГджень, частота мутаци гена рецептора ТТГ у гГперфункцГонуючих вузлах становить вГд 8 до 82 %, а мутацП' бБ-а — 8—75 % [8]. ОбидвГ мутацГ'' призводять до постшноТ' активацГТ каскаду цАМФ. КлГтини з порушеним каскадом цАМФ продовжують пролГферацГю, оскГльки не пов'язанГ з ГнпбГторами рецепторГв ТТГ.
НедавнГ дослГдження показали, що у вузлах, якГ автономно функцГонують Г не експресують мутант-ний ген рецептора ТТГ, збГльшуеться вироблення переважно пухлинного бГлка р53, що посилюе апоп-тоз клГтин [9].
Важливе значення для формування токсичного зоба мае йодний дефГцит. У разГ нестачГ йоду функцГ-онально автономнГ дГлянки вГдГграють адаптацГйну роль, забезпечуючи середньоф\з\олог\чну концен-трацГю тиреоТ'дних гормонГв. При збГльшеннГ надхо-дження йоду в органГзм Г великому обсязГ функцГо-нально автономних тканин вмГст гормонГв, особливо Тз, рГзко зростае, що призводить до тиреотоксикозу.
СекрецГя ТТГ гГпофГзом регулюеться за принципом зворотного зв'язку Г залежить вГд концентрацГ'' тирео'дних гормонГв у кровГ. Розвиток вузла, який автономно функцГонуе, тривае 3—8 рокГв. У пацГен-тГв з дГлянками в тканинГ залози, котрГ автономно функцГонують, при пГдвищеному тривалому вживан-нГ йодидГв у сироватцГ кровГ пГдвищуеться концен-трацГя загального Г вГльного Тз пропорцГйно об'ему функцГонуючо''' тканини. Перевищення нормальних значень цих показникГв виявляють, якщо об'ем
функцюнуючоТ тканини становить не менше 4—6 мл, що умовно вщповщае дГаметру аденоми 2,0—2,5 см.
Д1агностика вузлових утворень щитопод16ноТ залози
Золотим стандартом дГагностики вузлових утворень ЩЗ е тонкоголкова аспГрацшна бюпая, яку виконують пщ ультразвуковим контролем. Ефек-тивнкть дГагностики при комплексному застосуван-н цих методт, згщно з даними зарубГжних авторГв, становить до 97 %, точнкть остаточного дГагнозу — до 88 % [10]. Тонкоголкова аспГрацшна бюпая дае змогу з точнктю до 96 % диференцГювати доброя-ккы ураження ЩЗ вщ злояккних.
Доброяккы вузли за будовою подшяють на со-лщнГ вузли та вузли з кктозною трансформацию. Залежно вщ функцюнальноТ' активносп вузли можуть бути неактивними, функцюнуючими, автономно функцюнуючими. Ц морфофункцюнальы характеристики вузлГв мають важливе значення, оскшьки е визначальними для вир!шення питання про вико-ристання малошвазивних методт лГкування.
Пперфункцюнальы вузлов! утворення ЩЗ пщда-ються деструктивним методикам лГкування. Це пояс-нюеться тим, що вони здатн концентрувати 99mTc або 131I у великш кшькосп пор!вняно ¡з залишковою тканиною ЩЗ, що призводить до пригшчення функ-цГ'' ¡нших вщдшш ЩЗ. Так! вузлов! утворення за раху-нок виражено'Т активносп фолГкулярного епгтелГю найбшьше пщдаються термтному або мкрохвильо-вому впливу [11].
Методи лшування вузлових утворень щитопо-д16ноТ залози
Опвративнв лжування
Оперативне втручання залишаеться найтрадицш-нГшим методом лГкування вузлГв ЩЗ. КрГм основноТ' переваги — повного видалення патолопчного вог-нища, оперативне втручання мае суттевий недо-лк — ризик виникнення серйозних пкляоперацш-них ускладнень навпъ у соматично здорово''' людини у виглядГ парезГв гортанГ, ппокальцГемп, ппопара-тиреозу. ОстаннГм часом широко використовують вщеоендоскопты операцГ''. 1'х з успГхом застосо-вують у кражах £вропи при лГкуваннГ пацГентГв з доброяккними вузлами, дифузним токсичним зобом, неускладненими диференцшованими злоя-кГсними пухлинами [12]. Кшьккть таких операцГй у деяких центрах досягае тисячГ та бтьше [13]. При цьому частота пкляоперацшних парезГв гортанГ становить 1,2 %, гГпопаратиреозГв — 3,6 %, а час перебування в стацюнарГ — одна доба.
На думку L. Soylu (2008), виконання оперативного втручання з використанням вщеотехнки полегшуе щентифкащю гортанних нервiв, що робить опера-фю безпечнiшою. Неможливiсть консервативно''' медикаментозной терапи, з одного боку, i недолiки оперативного методу лiкування (ризик розвитку пкляоперацшних ускладнень, неможливiсть оперативного л^ування у хворих з тяжкою супутньою патолопею) — з шшого сприяли розробцi малошва-зивних методiв лiкування доброякiсних утворень ЩЗ.
Малонвазивн мвтоди л1кування вузлових утворень щитопод'бно)'залози
Пщ час л^ування доброяккних утворень ЩЗ дедалi частiше використовують малошвазивы пер-кутаннi втручання, котрi дають змогу усунути пато-лопчне вогнище в результатi безпосереднього впливу на нього фiзичних (лазер, змшний струм високо' частоти) i хiмiчних (склеротерапiя етанолом, тетрациклiном, доксициклiном) чинниюв, зберкаю-чи при цьому основну масу гормонопродукувально' тканини ЩЗ (De Bernardi, 2014).
Методи малоiнвазивного л^ування вузлових утворень ЩЗ можна розподтити на двi групи:
• хiмiчнi (етанол, тетрациклiн, тромбовар);
• фiзичнi (лазерне випромiнювання, дiатермокоа-
гуляцiя, заморожування).
XiMi4Hi мвтоди склвротврапи вузлв щитопо-дбноi залози
Вщродження ш'екцшного методу лiкування зах-ворювань ЩЗ пов'язане з iм'ям L. Livraghi (lталiя), який на початку 1990-х роюв повiдомив про успiшне використання ш'екцш етанолу пiд ультразвуковим контролем для л^ування вузлiв ЩЗ, як автономно функцiонують. Тривае пошук ефективышоТ речови-ни для цк' мети.
Завдяки можливостям вiзуалiзацi''' лiкарi почали застосовувати рiзнi склерозувальнi агенти для л^у-вання вузлiв ЩЗ: тетрациклш [14], гщрокси-поли етоксидодекан [15], фiбриновану клiтковину [16], ОК-432 — препарат, отриманий на основi низькови рулентного штаму Эрогенного стрептокока [17]. Однак отриман данi були суперечливими, а резуль-тати лiкування — нестабтьними.
Нинi единою хiмiчною речовиною, яку використовують для склеротерапп вузлiв ЩЗ, е етанол [18]. Багаторiчний досвiд застосування етанолдеструкцп (у понад 1000 пацктчв) свiдчить про високу ефек-тивнiсть лiкування доброякiсних вузлових утворень ЩЗ [19].
Методика проввдвння втанолово) склвротврапи для кктозних вузлiв щитоподбноi залози
Для проведення склеротерапп бiльшiсть авторiв використовують етанол у високш концентрацп — 95 % етанолу [19], M. Bartos зi спiвавт. [20] — 96 %, k F.N. Bennedbas зi спiвавт. [21] — 98 %. При цьому кiлькiсть уведеного етанолу варю в широких межах. Найменша ктьккть етанолу, використана для лкування, становила 0,63 мл на 1,0 см3 вузла. Бтьшкть авторiв дотримувалися правила, запропо-нованого K. Nakada зi спiвавт. — вводити етанол доти, доки об'ем введеного спирту не перевищить об'ем вузла [22].
За даними F. Lippi зi ствавт. [23], ктьккть спирту на одну ш'ек^ю становить вщ 1,0 до 8,0 мл. Визначення потрiбно''' кiлькостi ш'екцш протягом одного курсу i ктькосп курсiв склеротерапй' Грунту-валося на даних ключного обстеження, дослiджен-ня рiвня тирео'дних гормонiв i ТТГ, а також на даних сцинтиграфп та сонографи. За наявностi у вузлi кiс-тозно' порожнини спочатку виконували астрацю вмiсту, а по™ — введення спирту [24]. Уа автори проводили iн'екцi''' етанолу лише пкля УЗД.
Методики проведення етанолово)' склеротерапй' для вузл 'в, як автономно функцюнують
Основною метою використання етанолово''' дест-рукцп е досягнення стшкого еутиреозу i пригнiчен-ня функцп дiлянки тиреоТдноТ тканини, котра не пщдаеться регулювальному впливу ТТГ та стшкш ремiсi''' пiсля консервативного л^ування. Результати, отриманi рiзними групами дослщниюв, свiдчать про те, що ш'екцп спирту в тканину гiперфункцiонально-го вузла е ефективним методом усунення тиреотоксикозу [25].
Ускладнвння Ысля проввдвння втаноловоi склвротврапи
У рiзних публ^а^ях даы щодо частоти появи певних ускладнень значно вiдрiзняються. Локальна болючкть у мкф iн'екцi''' е найчастiшим ускладнен-ням (вщ 8 до 70—90 % спостережень) [23].
Короткочасний пщйом температури тта пiсля виконання склеротерапй' зареестровано у 1—10 % пацкн^в, за деякими даними, — у 22 % [26]. Парез зворотного гортанного нерва е рщккним усклад-ненням. Тривалкть порушення рухливосп голосо-во''' зв'язки рiзна — вiд декiлькох хвилин до декть-кох мiсяцiв. Найчаспше це ускладнення виявляли пiд час л^ування автономно-функцiональних вузлiв. Виникнення осиплосп голосу вiдзначено у 3,9 % пацкн^в [27].
ДеякГ дослщники спостерГгали виникнення симп-томГв тиреотоксикозу пкля проведення склероте-рапГ''. В одному дослщженш явища тиреотоксикозу розвинулися у 38 % пацГентГв, як! отримували лГку-вання з приводу автономно-функцюнальних вузлГв. Описано один випадок розвитку тиреотоксичного кризу пкля введення етанолу. Симптоми тиреотоксикозу виявляються в 1,1 % хворих, транзиторний ппотиреоз — в 1 —3 % випадкГв, гематоми — в 1,8 % випадкГв, однак велик! крововиливи розвиваються вкрай рщко [28].
Рад'ючастотна абляция вузл'ю щитопод1бноУзалози
Методику радючастотно'Г абляцп (РЧА) почали впроваджувати в клштну практику недавно, тому достов^них вщомостей про переваги ! недолги рвних систем для проведення цк'' процедури немае. Вс виробники систем для РЧА основним завданням вважають «обвуглення» тканин навколо активного електрода, що значно зменшуе розм!р вогнища абляцп тканини. Як джерело енергП' використовують генератори змшного струму потужнктю 50 або 150 Вт, як! працюють на частот! 460 кГц. Для абляцп один або два заземлених плоских електроди велико''' площ! фксують на спин! або стегн пацкнта. Кшець голки з електродами вводять у зону заплановано''' деструкцп. Частково висувають електроди, включа-ють генератор, робота якого регулюеться вщповщ-но до автоматично задано''' програми.
Звичайним алгоритмом абляцП' е початок роботи генератора на потужносп 25 Вт ! поступового дове-дення и до тково''' протягом 30—120 с. Програма здшснюе моыторинг температури на кшцях висув-них електродгё ! пщтримуе ткову потужнкть доти, доки температура в тканинах не почне перевищува-ти задан! параметри (зазвичай м!ж 95 ! 105 °С). Х!рург спостеркае за показаннями дисплея j, коли задана температура досягнута, висувае електроди на необ-х!дну довжину.
Пкля повного розгортання електродт програма пщтримуе температуру в структуримшеы, регулю-ючи потужнкть. У мр зневоднення тканин кть-ккть енергп, необхщно''' для пщтримки температури, знижуеться. Якщо пкля завершення циклу абляцп показники температури з висунутих елек-тродт перевищують 50 °С протягом 1 хв, це е свщ-ченням успшного виконання процедури [29]. У клЫщ РЧА зазвичай проводять пщ мкцевою анес-тезкю в поеднанш з використанням седативних препарата. Для введення голки ! контролю за про-веденням РЧА найчаспше використовують УЗД,
рщше — комп'ютерну i магнгтно-резонансну томограф^ (КТ i MPT) [30].
Знвболювання, мвтоди наведення i контролю проведения радючастотно)' абляцп.
Автори не згадують про загальнi протипоказання до проведення РЧА, однак звертають увагу на необ-хщнкть ретельно' оцшки технГчно' можливостi виконання процедури i пов'язаних з нею небезпек. Так, J. P. McGahan зi спiвавт. (2001), J. D. Dodd (2000), C. Miyabayashi зi спiвавт. (2005) радять з обережнк-тю ставитися до пухлин, як безпосередньо контак-тують з великими судинами, зворотними гортанни-ми нервами, через ризик 'х термiчного ураження. Тому пiд час дооперацiйного обстеження рекомен-дують використовувати не лише УЗД, а i КТ i MPT для уточнення просторового розташування об'екта деструкцп. КрГм того, абляцiя утворень, як безпосередньо контактують з великими судинами, склад-нiша технiчно, оскшьки iнтенсивний кровотiк постш-но охолоджуе тканини i перешкоджае дотриманню алгоритму проведення РЧА [30].
Що стосуеться знеболювання при проведены РЧА, то використання седативних препаратГв у поед-нанн з мкцевою анестезiею 1 % лщокашом у бшь-шосп випадкiв достатньо для п виконання [30]. Однак iнодi пацiенти не можуть переносити втру-чання пщ мiсцевою анестезiею, i тодi показано використання загального знеболювання, зазвичай короткого внутрГшньовенного наркозу.
Для ощнки ефективносп проведено''' абляцГ'' використовують динамiчний ультразвуковий контроль з визначенням штенсивносп кровотоку в деструктив-нш дГлянцГ ЩЗ. ПГсля абляцп гормонально активних утворень слщ визначити вмкт гормонГв пГсля проведення мантуляцп [30].
Ефвктивнкть радючастотно)' абляцп
При визначеннГ ефективностГ радючастотно''' деструкцГ'' автономно функцюнального вузла оцшю-ють два критерГ'' — нормалГзацГю тирео'дного статусу i зменшення об'ему вузла. В середньому до 28 % вузлГв невеликого розмГру зникають пкля проведення РЧА. Зменшення розмГру вузла починаеться з моменту деструкцГ'' i тривае протягом першого року пкля виконання процедури [31].
M. Deandrea повщомив, що у 24 % пацктчв тире-о'дний статус повнктю нормалГзувався, у решти — зменшився рГвень тирео'дних гормонГв. У 53 % пацктчв з токсичними аденомами вГдзначено стш-ку нормалГзацГю тирео'дного статусу протягом двох рокГв спостереження [32].
YcKnadHeHHa, Kompi euHUKavmb npu npoeedeHHi padio^acmomHoi a6natyi
nic^fl PHA M0»yTb BMHMKHyTM 60.b0BMM CMHflpOM, reMaTOMM, mKipHi oniKM, 3MiHM ro.ocy, cMMnToMM TpaH-3MTopHoro TMpe0T0KCMK03y, rinoTMpeo3, Ha6pflK wm'', niflBM^eHHfl TeMnepaTypM. OcKi.bKM PHA BMKoHyroTb 6e3 3ara^bHoi aHecTe3ii, pM3MK HapK03y BiflcyTHiM, ^o flae 3Mory 3acrocoByBaTM MeM MeTofl y naMieHTiB 3 Tfl»-Koro cynyTHboro naTo.oriero Ta b oci6 noxM.oro BiKy.
KapMMHOMa ^MTonofli6HoY 3ano3M. naToreHeTMMHi MexaHi3My po3BMTKy 3noaKicHMX yTBopeHb ^MTonoAi6Hoi 3ano3M
PaK ^3 e nomMpeHMM eHfloKpMHHMM 3.oflKicHMM 3axBoproBaHHflM, MacTKa flKoro b cTpyKTypi 3ara.bH0'' enifleMio.ori'' 3axBoproBaHb ^3 b ocTaHHi flecflTM.iTTfl mBMflKo 36i.bwyeTbcfl [33]. y CWA b 2000—2009 pp. 3apeecTp0BaH0 cepeflHbopiMHe 3pocraHHfl 3axBopro-BaHocTi Ha paK ^3 Ha 6,6 %, ^o e HaMBM^MM noKa3-hmkom cepefl oHKo.oriMHMx 3axBoproBaHb [34]. He3Ba»aroMM Ha Te, ^o piBeHb cMepTHocTi Bifl paKy ^3 e BiflHocHo HM3bKMM, WBMflKicTb peMMflMBy a6o nep-cMcTeHMii 3axBoproBaHHfl BMcoKa, ^o n0B'fl3aH0 3i 36mbweHHflM BMnaflKiB Heflo.iKyBaHHfl naMieHTiB [35].
3BMMaMHa xipypriMHa TMpeo'fleKToMifl i3 pi3H0BMfla-mm flMceKMi'' Ta ceaHcaMM paflioMoflTepani'' He 3aB»flM flae 6a»aHi pe3y.bTaTM .iKyBaHHfl. nporpec y po3yMiH-Hi Mo.eKy.flpHoro naToreHe3y paKy ^3 cnpMflTMMe po3po6Mi e^eKTMBHimMx crpaTeriM .iKyBaHHfl. Ue cto-cyeTbcfl ifleHTM^iKaMi'' Mo.eKy.flpHMx 3MiH, 30KpeMa reHeTMMHMx Ta enireHeTMMHMx 3MiH cMrHa.bHMx m.fl-xiB, TaKMx flK RAS—RAF—MEK—MAPK—ERK (m.flx MAPK) i PI3K—AKT, flKMM e mmhhmkom, kotpmm 3a6e3-neMye reHeTMMHy cra6mbHicTb paKoBMx K.iTMH [36].
nonireHeTMMHi 3MiHM npM paKy ^MTonoAi6Hoi 3ano3M
BMflB^eHo MMc.eHHi reHeTMMHi 3MiHM, flKi BiflirparoTb npoBiflHy po.b y nyx.MHH0My reHe3i pi3HMx nyx.MH ^3. HaMBifloMimMM npMK.afl — MyTaMifl BRAF nonepe-mho''' tomkm T1799A, flKa npM3B0flMTb flo eKcnpeci'' MyTaHTHoro 6i.Ka BRAF~V600E i K0HcTMTyTMBH0'' aKTMBaMi'' cepMH-TpeoHiHKiHa3Horo KacKafly 3MiH [37, 38].
MyTaMifl BRAFV600E Bifl6yBaeTbcfl npM6.M3H0 y 45 % BMnaflKiB paKiB ^3. fleKi.bKa piflKicHMx TMniB MyTaMiM BRAF BMflB^eHo y 3.oflKicHMx nyx.MHax ^3. Bohm nepeBa»H0 Bn.MBaroTb Ha HyK.eoTMflM HaBKo.o Koflo-Ha 600 i KoHcTMTyTMBHo aKTMByroTb BRAF-KiHa3y [39].
BaraToMeHTpoBe floc.ifl»eHHfl, npoBefleHe M. Xing 3i cniBaBT., npofleMoHcrpyBa.o cM.bHMM 3B'fl30K BRAFV600E 3 arpecMBHicTro flM^epeHMiMoBaHoro paKy ^3, 30KpeMa 3i 36i.bmeHHflM pM3MKy peMMflMBy 3axB0-
proBaHHfl [40]. nomMpeHMMM MyTaMiflMM paKy ^3 e MyTaMi'' RAS. RAS nepe6yBae b aKTMBHoMy cTaHi, ko.m BiH noB'fl3aHMM 3 GTP. B.acHa GTP-a3a RAS riflpo.i3ye GTP i nepeBoflMTb RAS y HeaKTMBHMM cTaH, npMnMHflro-mm cMma^baMiro RAS. MyTaMi'' RAS cnpMMMHflroTb BTpa-Ty aKTMBHocTi GTP-a3M, 6.0KyroMM RAS y KoHcTMTyTMBHo aKTMBHoMy GTP-craHi.
IcHyroTb TpM i30^0pMM RAS: HRAS, KRAS i NRAS, ocTaHHfl nepeBa»H0 3a3Hae MyTaMiM npM nyx.MHax ^3, BK^roMaroMM KofloHM 12 i 61. XoMa RAS e K.acMM-hmm noflBiMHMM aKTMBaTopoM m.flxiB MAPK i PI3K— AKT, MyTaMi'' RAS, iMoBipHo, aKTMByroTb 3fle6rnbmoro m.flx PI3K—AKT npM nyx.MHax ^3. Ha Me BKa3yroTb floc.ifl»eHHfl 3 nepeBa»Horo acoMiaMiero MyTaMiM RAS 3 ^oc^opM^roBaHHflM AKT y pa3i 3.oflKicHMx yTBopeHb ^3 [41].
npflMi fl0Ka3M oTpMMaHo b TpaHcreHHMx floc.ifl»eH-Hflx Ha MMmax, b flKMx yM0BHa ^i3io^oriMHa eKcnpecifl MyTaHTHoro reHa KRAS y ^3 He Mor^a TpaHc^opMyBa-tm TMpeo'flHi K^iTMHM, a^e napa^e^bHa eKcnpecifl reHiB KRAS i fle^eMifl Pten cnpMMMHfl^M mBMflKe BMHMKHeHHfl arpecMBHoro ^o^iKy^flpHoro paKy ^3 [42].
flo iHmMx Ba^^MBMx reHiB, flKi 3a3HaroTb MyTaMi'' npM 3^oflKicHMx nyx^MHax ^3, Ha^e^aTb CTNNB1 (Koflye P-KaTeHiH), ALK ( Koflye i30MMTpaTfleriflporeHa3y 1, aHa-n^acTMMHy ^iM^0MaKiHa3y) Ta EGFR (Koflye peMenTop eniflepMa^bHoro ^aKTopa pocTy) [42—44]. nepeBa»-He BMHMKHeHHfl mmx MyTaMiM npM flM^epeHMiMoBaHMx paKax ^3 Ta aHan^acTMMHMx KapMMHoMax, flKi e HaM-6i^bm arpecMBHMMM TMpeo'flHMMM paKaMM, cBiflMMTb npo Te, ^o bohm M0»yTb BiflirpaBaTM neBHy po^b y nporpecyBaHHi Ta arpecMBHocTi paKy ^3.
3HaHHfl naToreHeTMMHMx MexaHi3MiB po3BMTKy paKy ^3 flae 3Mory BMKopMcToByBaTM Ma^oiHBa3MBHi MeTo-flMKM fl^fl fliKyBaHHfl flM^epeHMiMoBaHMx ^opM paKy ^3 HeBe^MKoro po3Mipy Ta 6e3 HaflBHocTi MeTacra3iB. TaKi floc^ifl»eHHfl npoBoflflTbcfl.
BMKopMCTaHHn ManoiHBa3MBHMX MeToflMK y niKyBaHHi KapMMHoMM ^MTonofli6Hoi 3ano3M
B oflHoMy i3 floc^ifl»eHb, BMK0HaH0My b KMTai y 2019 p., 3acT0c0BaH0 0flH0B0^0K0HHy ^a3epHy Tep-Moa6^flMiro MeTacTaTMMHo ypa»eHMx nooflMHoKMx ™m-^aTMMHMx By3^iB nani^flpHoro paKy ^3. noKa3aHHflMM flo BMKoHaHHfl npoMeflypM 6y^M MeTacTaTMMHo ypa»e-Hi ^iM^aTMMHi By3^M po3MipoM flo 10 mm. Hepe3 12 Mic K^iHiMHoro Ta ^a6opaTopHoro cnocTepe»eHHfl cepefl-HiM o6'eM fliM^aTMMHMx By3^iB 3MeHmMBcfl 3 (3,85 ± 0,64) flo (1,1 ± 0,37) M.n. CepeflHiM Koe^iMieHT 3MeH-meHHfl o6'eMy (VRR), po3paxoBaHMM 3a ^opMy.oro ((noMaTKoBMM o6'eM — KiHMeBMM o6'eM) ■ 100 %) :
початковий об'ем), становив (72,0 ± 5,8) %. Повнктю зникли 6 абляцшних зон, а абляцшы зони, як! збере-глися, являли собою невелик! пперехогены дшянки, котр! бшьше були схож! на рубцев! структури [46].
Л!кування пап!лярних м!крокарцином (до 10 мм) ЩЗ описане L. Zhang з! ствавт. (2018). Автори провели досл!дження за участю 64 пац!ент!в !з пап!ляр-ним раком ЩЗ. Виявлено дв! неповн абляцп, котр! потребували повторного проведення процедури. Середнш найбшьший диметр пухлини зменшився з (4,6 ± 1,5) до (0,6 ± 1,3) мм (р < 0,05), а середнш об'ем становив (41,0 ± 40,4) мм ! був меншим пороняно з вихщним на (1,8 ± 6,7) мм (р < 0,05) [46].
висновки
На пщстав! свп"ового досвщу можна стверджувати про високу ефективнкть малошвазивних методт л^ування доброяккних новоутворень щитоподЮ-но''' залози. Впровадження лазерно''' термокоагуляцп в практику л^ування папшярних мкрокарцином щитопод^но''' залози мае велик! перспективи, оскшьки е ефективним методом, який мае низку переваг над традицшними методами л^ування зло-яккних утворень.
Конфл1кт iнтврвав. Автори заявляють про eidcym-Hicmb конфл'жту iHmepecie при т'дготовц!' u,iä cmammi.
niTEPATyPA/REFERENCES
1. Giesecke P, Rosenqvist M, Frykman V, et al. Increased cardiovascular mortality and morbidity in patients treated for toxic nodular goiter compared to Graves' disease and nontoxic goiter. Thyroid. 2017;27(7):878-85.
2. Kaminskyi OV, Pankiv VI, Pankiv IV, Afanasyev DE. Vitamin D content in population of radiologically contaminated areas in Chernivtsi region (pilot project). Problems of radiation medicine and radiobiology. 2018;23:442-51. Doi: 10.33145/2304-8336-2018-23-442-451.
3. Delange F. Iodine deficiency. In: Draverman L.E., Utiger R.D., Werner & Ingbars the thyroid. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000:295-316.
4. Wahl RA, Rimpl I, Saalabian S, Schabram J. Differentiated operative therapy of thyroid autonomy (Plummer's disease). Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1998;106(4):78-84.
5. Serim BD, Korkmaz U, Can U, Altun GD. Intrathoracic toxic thyroid nodule causing hyperthyroidism with a multinodular normal functional cervical thyroid gland. Indian J Nucl Med. 2016;31(3):229-31.
6. Lado-Abeal J, Palos-Paz F, Perez-Guerra O, et al. Prevalence of mutations in TSHR, GNAS, PRKAR1A and RAS genes in a
large series of toxic thyroid adenomas from Galicia, an iodine deficient area in NW Spain. Eur J Endocrinol. 2008;159(5):623-31. doi: 10.1530/EJE-08-0313.
7. Parma J, Duprez L, Van Sande J, et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gsa genes as a cause of toxic thyroid adenomas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009;82(8):2695-701.
8. Führer D, Holzapfel HP, Wonerow P, Scherbaum WA, Paschke R. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in the Gs alpha protein gene in 31 toxic thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(11):3885-91.
9. Samuels-Lev Y, O'Connor DJ, Bergamaschi D, et al. ASPP proteins specifically stimulate the apoptotic function of p53. Mol Cell. 2001;8(4):781-94.
10. Horvath L, Kraft M. Evaluation of ultrasound and fine-needle aspiration in the assessment of head and neck lesions. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2019;276:2903-11. DOI: 10.1007/s00405-019-05552-z
11. Parma J, Duprez L, Van Sande J, et al. Diversity and prevalence of somatic mutations in the thyrotropin receptor and Gsa genes as a cause of toxic thyroid adenomas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009;82(8):2695-701.
12. Maeda S, Uga T, Hayashida N, et al. Video-assisted subtotal or near total thyroidectomy for Graves'disease. Br J Surg. 2006;93(1):61-6.
13. Miccoli P, Materazzi G, Baggiani A, Miccoli M. Mini-invasive videoassisted surgery of the thyroid and parathyroid glands: A 2011 update. J Endocrinol Invest. 2011;34(6):473-80.
14. Hegedus L, Hansen JM, Karstrup S, Torp-Pedersen S, Juul N. Tetracycline for sclerosis of thyroid cysts. A randomized study. Arch of Int Med. 1988;148(5):116-18.
15. Zbranca E, Mogos V, Vulpoi C, et al. Fine needle puncture-method of treatment in nodular pathology of the thyroid. Ann Endocrinol (Paris). 1996;57(5):433-7.
16. Sandrock D, Steinroder M, Emrich D. Fibrin agglutination of thyroid gland cysts after fine needle puncture. Dtschmed Wochenschr. 1993;118(1-2):1-5.
17. Chang HS, Yoon JH, Chung WY, Park CS. Sclerotherapy with OK432 for recurrent cystic thyroid nodule. Yonsei Med. J. 1998;39(4):367-71.
18. Andjelkovic Z, Kuzmic-Jankovic S, Pucar D, Tavcar I, Dragovic T. Possibilities of nontoxic autonomous thyroid nodules treatment by percutaneous ethanol injection. Vojnosanit Pregl. 2011;68(9):767-73.
19. Monzani F, Caraccio N, Basolo F, et al. Surgical and pathological changes after percutaneous ethanol
injection therapy of thyroid nodules. Thyroid. 2008;10(12):1087-92.
20. Bartos M, Kuzdak K, Kukulsky K, Narebsky J, Pomorsky L. Treatment of solitary toxic thyroid nodules with the use of percutaneous ethanol injections. Wiad Lek. 2000;53(1-2):22-9.
21. Bennedbask FN, Nielsen LK, Hegedus L. Effect of percutaneous ethanol injection therapy versus suppressive doses of L-thyroxine on benign solitary solid cold thyroid nodules: a randomized trial. Journal Clin Endocrinol Metab. 1998;83(3):830-5.
22. Nacada K, Katoh C, Kanegae K, Tsukamoto E. et al. Percutaneous ethanol therapy for autonomously functioning thyroid nodule. Ann. Nucl. Med. 1996;10(2):171-6.
23. Lippi F, Ferrari C, Manetti L, et al. and the multicenter study group. Treatment of solitary autonomous thyroid nodules by percutaneous ethanol injection: Results of an Italian multicenter study. J. Clin. Endocrin. Metab. 1996;81(9):3261-4.
24. Zingrello M, Torlontano M, Ghiggi MR, et al. Percutaneous ethanol injection of large thyroid cystic nodules. Thyroid. 1996;6(5):403-8.
25. Angelini F, Nacamulli D, De Vido D, Peruzi F, Semisa M. Treatment of hot thyroid nodule with percutaneous ethanol injection: indication, complications, and prognostic factors. Radiol Med (Torino). 1996; 91(6):774-80.
26. Caraccio N, Goletti O, Lippolis PV, Casolaro A, Monzani F. Ten years' experience with percutaneous ethanol injection for the treatment of benign thyroid nodules. International and intra-operative ultrasonography, update: American college of surgeons. Italian national chapter (conference). Pisa, 2002:30-3.
27. Shumm-Draeger PM. Ultrasound-guided percutaneous ethanol injection in treatment of autonomous thyroid nodules - a review. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1998;106(4):59-62.
28. Goletti O, Monzani F, Lenziardi M, et al. Cold thyroid nodules: a new application of percutaneous ethanol injection treatment. J Clin Ultrasound. 1994;22:175-8.
29. Huh JY, Baek JH, Choi H, Kim JK, Lee JH. Symptomatic benign thyroid nodules: efficacy of additional radio-frequency ablation treatment session-prospective randomized study. Radiology. 2012;263(3):909-16.
30. Fuller CW, Nguyen SA, Lohia S, Gillespie MB. Radiofrequency ablation for treatment of benign thyroid nodules: systematic review. Laryngoscope. 2014;124(1):346-53.
31. Jeong WK, Baek JH, Rhim H, et al. Radiofrequency ablation
of benign thyroid nodules: safety and imaging follow-up in 236 patients. Eur Radiol. 2008;18(6):1244-50.
32. Baek JH, Lee JH, Sung JY, et al. Complications encountered in the treatment of benign thyroid nodules with US guided radiofrequency ablation: a multicenter study. Radiology. 2012;262(1):335-42.
33. Jemal A, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69-90.
34. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review 19752009 (Vintage 2009 Populations). National Cancer Institute. 2012.
35. Voloshyn OI, Prysiazhniuk IV, Voloshyna LO, Pankiv IV. Contemporary environmental pollutants and their negative effects on the thyroid gland. Mlzhnarodnij endokrinologlchnij zhurnal. 2019;15(7):62-8. DOI: 10.22141/2224-0721.15.7.2019.186060. (in Ukrainian)
36. Cohen Y, et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95:625-7.
37. Soares P, et al. BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are alternative events in the etiopathogenesis of TC. Oncogene. 2003;22:4578-80.
38. Kimura ET, et al. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res. 2003;63:1454-7.
39. Hou P, Liu D, Xing M. Functional characterization of the T1799-1801del and A1799-1816ins BRAF mutations in papillary thyroid cancer. Cell Cycle. 2007;6:377-9.
40. Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications. Endocr Rev. 2007;28:742-62.
41. Abubaker J, et al. Clinicopathological analysis of papillary thyroid cancer with PIK3CA alterations in a Middle Eastern population. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:611-8.
42. Miller KA, et al. Oncogenic Kras requires simultaneous PI3K signaling to induce ERK activation and transform thyroid epithelial cells in vivo. Cancer Res. 2009;69:3689-94.
43. Garcia-Rostan G, et al. Frequent mutation and nuclear localization of p-catenin in anaplastic thyroid carcinoma. Cancer Res. 1999;59:1811-5.
44. Murugan AK, Bojdani E, Xing M. Identification and functional characterization of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutations in thyroid cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2010;393:555-9.
45. Murugan AK, Xing M. Anaplastic thyroid cancers harbor novel oncogenic mutations of the ALK gene. Cancer Res. 2011;71:4403-11.
46. Zhang L, Zhou W, Zhan W, et al. Percutaneous laser ablation of unifocal papillary thyroid microcarcinoma: Utility of conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound in assessing local therapeutic response. World J Surg. 2018;42:2476.
РЕЗЮМЕ
Використання малошвазивних метод1в л1кування новоутворень щитопод1бноТ залози О. В. Мазур, В. О. Паламарчук
Укра)нський науково-практичний центр ендокринно)' xipypei'i, трансплантаци ендокринних орган1в i тканин МОЗ Укра)ни, Ки)в
Остаными роками спостеркаеться стр1мкий роз-виток i впровадження в кл^чну практику малошва-зивних методiв лiкування вузлових утворень щито-подГ6но''' залози. Особливо виправдане використання останшх для лiкування доброяккних вузлових утворень щитоподГ6но''' залози, як супроводжують-ся тиреотоксичним станом. Частота виявлення вузлових утворень постшно зростае. Це пов'язано насамперед iз полiпшенням якостi дiагностичноí апаратури. Вузловий токсичний зоб е причиною тиреотоксикозу у 15—30 % па^ен^в iз патологiею щитоподГ6но''' залози у США. Частота тиреотоксич-них стаыв, спричинених поодинокими вузловими утвореннями щитоподГ6но''' залози, у кра'шах з йод-ним дефiцитом становить близько 10 %. Частота вузлового зоба становить 19 % серед жшок молодого вку i 50—60 % — серед жшок вком понад 50 роюв. 3 огляду на високi статистичн показники, необхiдно вирiшити проблему л^ування вузлових утворень з мiнiмальною втратою якосп життя паци ента i задовiльними косметичними результатами. Використання малошвазивних методик може допо-могти в цьому, осктьки ефективнiсть радючастот-ноТ та етаноловоГ абляцГГ, лазерной термокоагуляцп висока. 3азначенi методики широко використову-ють у свГтГ. Проведено багато дослщжень для того, щоб переконатись в 1х ефективностi. Деякi автори описують позитивний ефект при л^уваны поодино-ких метастазiв папiлярного раку щитоподiбно''' залози (до 10 мм) та виражений клшТчний i лаборатор-ний ефект пГсля проведення лазерной термокоагуляцп у разi папiлярних мiкрокарцином. В оглядГ висв^лено лiкування до6роякГсних i злоякГсних утворень щитоподiбно''' залози за допомогою малошвазивних методик з урахуванням свп"ового науко-вого досвГду.
Ключов1 слова: паптярна м1крокарцинома щитопод1бноТ залози, лазерна термокоагуляц1я, рад1очастотна абляц1я, етанолова абляцт.
РЕЗЮМЕ
Использование малоинвазивных методов лечения новообразований щитовидной железы О. В Мазур, В. А. Паламарчук
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, Киев
В последние годы наблюдается стремительное развитие и внедрение в клиническую практику малоинвазивных методов лечения узловых образований щитовидной железы. Особенно оправдано использование последних для лечения доброкачественных узловых образований щитовидной железы, сопровождающихся тиреотоксическим состоянием. Частота выявления узловых образований постоянно растет. Это связано прежде всего с улучшением качества диагностической аппаратуры. Узловой токсический зоб является причиной тиреотоксикоза у 15—30 % пациентов с патологией щитовидной железы в США. Частота тиреотоксических состояний, вызванных редкими узловыми образованиями щитовидной железы, в странах с йодным дефицитом составляет около 10 %. Частота узлового зоба составляет 19 % среди женщин молодого возраста и 50—60 % — среди женщин старше 50 лет. Учитывая высокие статистические показатели, необходимо решить проблему лечения узловых образований с минимальной потерей качества жизни пациента и удовлетворительными косметическими результатами. Использование малоинвазивных методик может помочь в этом, поскольку эффективность радиочастотной и этаноловой абляции, лазерной термокоагуляции высока. Упомянутые методики широко используют в мире. Проведено много исследований для того, чтобы убедиться в их эффективности. Некоторые авторы описывают положительный эффект при лечении единичных метастазов папиллярного рака щитовидной железы (до 10 мм) и выраженный клинический и лабораторный эффект после проведения лазерной термокоагуляции в случае папиллярных микрокарцином. В обзоре освещено лечение доброкачественных и злокачественных образований щитовидной железы с помощью малоинвазивных методик с учетом мирового научного опыта.
Ключевые слова: папиллярная микрокарцинома щитовидной железы, лазерная термокоагуляция, радиочастотная абляция, этаноловая абляция.
SUMMARY
Use of minimally invasive methods of treatment of neoplasms of the thyroid gland O. Mazur, V. Palamarchuk
Ukrainian Scientific and Practical Center for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv
In recent years, there has been a rapid development and the introduction into clinical practice of minimally invasive methods of treatment of thyroid nodules. Particularly justified is the use of the latter for the treatment of benign thyroid nodules, which are accompanied by thyrotoxicity. The prevalence of nodal formations is constantly increasing. This is primarily due to the improvement of the quality of the diagnostic equipment. Nodal toxic goiter is the cause of thyrotoxicosis in 15—30 % of patients in the United States with thyroid pathology. The prevalence of thyrotoxic conditions caused by single thyroid nodules
in iodine deficient countries is up to 10 %. The prevalence of nodular goiter is 19 % among young women and up to 50—60 % among women over 50 years. Given the statistics, the question now arises of solving the problem of treatment of nodal formations with minimal losses in terms of quality of life of the patient, and from cosmetic perspectives. Therefore, using minimally invasive techniques can solve these problems. After all, the effectiveness of such techniques, in the form of radiofrequency and ethanol ablation, laser thermal coagulation is quite high. These techniques are widely used in the world, enough research has been done to prove the its effectiveness. Some sources describe a positive effect in the treatment of single metastases of papillary thyroid cancer (up to 10 mm) and a pronounced clinical and laboratory effects after laser thermal coagulation in cases of papillary microcarcinoma. This literature review reveals the basic concepts of the treatment of benign and malignant thyroid gland tumors with minimally invasive techniques based on world scientific experience.
Key words: papillary thyroid microcarcinoma, laser thermal coagulation, radiofrequency ablation, ethanol ablation.
Дama надходження до редакцп 22.05.2020 p.
