CC BY
31
КОЛОСОВА Т.В., ГОЛОВЧЕНКО Ю.1., АСАУЛЕНКО €.1., НАСОНОВА Т.1. НМАПО iM. П.Л. Шупика, кафедра неврологи № 1, м. Ки/в
ВЕРТЕБРОГЕННИЙ I СУГЛОБОВИЙ БОЛЬОВИЙ СИНДРОМ. СУЧАСНА ПРОБЛЕМАТИКА З ПОЗИЦ1Й ДОКАЗОВО1 МЕДИЦИНИ
Орипнальш дослщження / Original Researches
ПОЛЬ, су станы.
1ГОЧВСШОЧНИК
Незважаючи на значш досягнення в альгологп, у практичнiй охорош здоров'я актуальними залиша-ються проблеми адекватного лшування больового синдрому. З позицш доказово'' медицини найбiльш ефективними знеболювальними препаратами при ноцицептивних (гострих) i змiшаних больових синдромах (поеднання гострих i хронiчних болiв) е не-стеро1дш протизапальнi засоби (НПЗЗ). Мехашзм дй' НПЗЗ пов'язаний з пригшченням одного з основних ферменпв у каскадi бiохiмiчних реакцш арахщоно-во'1 кислоти — циклооксигенази (ЦОГ), у результа-тi чого рiзко знижуеться утворення простагланди-шв, що беруть участь в активацп процесiв запалення (синтезi медiаторiв запалення, альгогешв).
Однак використання НПЗЗ спричиняе ряд по-бiчних реакцiй (ПР), що зус^чаються приблизно у 25 % випадыв. При цьому в спектрi ПР переважа-ють ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ), так зваш НПЗЗ-гастропатп, що зустрiчаються зна-чно частше в осiб лiтнього й старечого вшу, 1х частота варше вiд 42 до 52,5 % (Дзяк Г.В. i сшвавт., 1999; Насонов Е.Л., 1996; Свшцщький А.С. i сшв-авт., 2004; Champion G.D. et al., 1997). Тому застосу-вання НПЗЗ обмежене не тшьки вiдомими абсолют-ними протипоказаннями, а й рядом факторiв ризи-ку, поеднання яких також провокуе розвиток сер-йозних ускладнень, у першу чергу з боку ШКТ.
Фактори ризику шлунково-кишкових ускладнень, пов'язаних i3 прийомом НПЗЗ (адаптовано за Henri D. et al., 1996) [12]
Фактори ризику, пов'язаш 3i станом пац1ент1в:
— вш понад 60 рокiв;
— виразкова хвороба в анамнезь
Фактори ризику, пов'язаш з прийомом препа-р;алв:
— прийом вiдносно токсичних НПЗЗ;
— високi дози НПЗЗ (або прийом двох препара-пв одночасно);
— одночасний прийом антикоагулянпв;
— одночасний прийом кортикостеро'дав.
1мов1рш фактори ризику:
— тривалий прийом НПЗЗ;
— жiноча стать;
— серцево-судинна патолопя;
— iнфекцiя, викликана Helicobacter pylori;
— палшня;
— уживання алкоголю.
На пiдставi багаторiчного досвiду застосуван-ня НПЗЗ розробленi заходи щодо покращання пе-реносимостi препаратiв ще! групи, що включають: 1) поеднання терапй НПЗЗ з одночасним призна-ченням препаратiв, що забезпечують цитопротек-цiю слизово'1 ШКТ, — iнгiбiторiв протонно'1 пом-пи (омепразол); 2) використання селективних ш-гiбiторiв ЦОГ-2; 3) змiну тактики терапй НПЗЗ, а саме призначення малих доз на початку лшування або зниження дози при досягненш анальгетично-го ефекту; використання кишковорозчинних форм препарату, пролшв.
При призначеннi коротких куршв запропонова-нi заходи дозволяють досягти бажаних результапв. Однак при тривалому застосуваннi терапй НПЗЗ побiчним ефектам не вдаеться запоботи, тому що НПЗЗ-гастропапя обумовлена системною реакщ-ею оргашзму на введення препарату (пригшчення iзоферменту ЦОГ-1).
Не випадково дедалi бiльший iнтерес клшщис-тiв викликае мiсцева терапiя. Препарати тошчно! дп, проникаючи крiзь шкiрнi покриви, здшсню-ють тiльки локальний ефект у периферичних тканинах (зокрема, впливають на периферичш ноци-цептори); 1х концентрацiя в кровi не досягае рiв-ня, вимiрюваного лабораторними тестами, вони не мають системних побiчних ефекпв; крiм того, не вступають у реакцп лшарсько! взаемодп (Новиков А.В., Яхно Н.Н., 2006). За даними ряду авторiв, бюдоступшсть мюцевих НПЗЗ коливаеться в межах 5—10 % вщ аналогiчного показника при 1х системному застосуванш.
Ефективнiсть мюцево! терапй' болю, зокрема терапй' НПЗЗ, доведена багаторiчною клшч-ною практикою. Найбiльш масштабним е кшьшс-ний систематичний огляд R. Moore, M.R. Tramer, D. Carroll et al. [13], що включав 86 рандомiзованих контрольованих дослщжень за участю 10160 пащ-енпв. На пiдставi отриманих даних був зроблений висновок про ефектившсть мюцевого застосування НПЗЗ у лiкуваннi гострого й хрошчного болю. При цьому як локальш, так i системш побiчнi ефекти виникали вкрай рщко й були на рiвнi з такими пла-
© Колосова Т.В., Головченко Ю.1., Асауленко 6.I.,
Насонова Т.1., 2015 © «Бшь. Суглоби. Хребет», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
цебо-Tepaniï. У метааналiзi, виконаному Кокрашв-ським сшвробггаицтвом (Derry S. et al., 2012), що включав 34 дослщження за участю 7688 пацieнтiв i3 захворюваннями опорно-рухового апарату в стадп' загострення, був пiдтверджений добрий знеболю-вальний ефект мiсцевоï тераш! НПЗЗ, сшвставний i3 таким системних НПЗЗ, але без властивих ïm га-строiнтестинальних побiчних ефектiв. Вiдповiдно до сучасних рекомендацш бвропейсько! лiги проти ревматизму (EULAR) i Мiжнародного товариства i3 вивчення остеоартрозу (OARSI) тошчш НПЗЗ ма-ють переваги порiвняно з пероральними НПЗЗ при використанш в пацieнтiв iз легким i середньотяж-ким остеоартрозом iз залученням невелико!' кшь-костi суглобiв i/або в осiб iз гiперчутливiстю до пе-роральних НПЗЗ в анамнезь
Таким чином, при гострому та хрошчному су-глобовому болi при остеоартрип, вертеброгенно-му больовому синдром^ тендинiтi, бурситi, травмах опорно-рухового апарату (удари, вивихи, роз-тягнення м'язiв i сухожиль тощо) ефективнiсть ло-кальних НПЗЗ можна вважати доведеною. Рутинне застосування локальних НПЗЗ дозволяе ефектив-но усувати мiсцевий больовий синдром i запален-ня, а у випадку комбшування iз системною тераш-ею НПЗЗ — значно шдвищити ефективнiсть лшу-вання без шкоди для показникiв безпеки.
Останшми роками розробленi спецiальнi вимоги щодо мiсцевого застосування препаратiв:
— використовувати НПЗЗ iз доведеною висо-кою протизапальною й знеболювальною ефектив-шстю;
— ураховувати концентрацiю дiючоï речовини в данш лiкарськiй формi;
— призначати оптимальну терапевтичну дозу, що забезпечуе аналгетичний i протизапальний ефект. Низька концентращя активно!' речовини, слабке накопичення в зош запалення визначають необхш-нiсть багаторазового нанесення препарату на ура-жену дшянку протягом доби. Численш клiнiчнi до-слiдження (Чичасова Н.В., Насонов 6.Л. i сшвавт., 1999; Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L. et al., 2000; Kinkade S., 2007; Rossignol M., Arsenault B., Dione C. et al., 2007) продемонстрували, що мМмальним e 4-разове нанесення мюцевого засобу упродовж дня, а при активному запаленш, що супроводжуеть-ся вираженим больовим синдромом, кратшсть мо-же збшьшуватися до 6 разiв на добу. Кшьшсть препарату, що наносять на суглоб, залежить вщ його величини: на дшянки великих суглобiв (колiнний, плечовий) однократно слщ наносити смужку мазi або гелю довжиною вiд 5 до 10 см, на дшянку се-редшх суглобiв (гомiлковоступньовий, променево-зап'ястковий, лштьовий) — вiд 3 до 5 см, на дшянку малих суглобiв кистей i ступшв — 1—2 см;
— ураховувати стан шшри в дшянш застосування засобу для мюцево! тераш!. За даними Е.С. Цветко-во!, З.С. Алекберово! i сшвавт. (1994), в оаб лггаьо-го вiку проникнiсть шкiри знижуеться, що служить шдставою для збшьшення кiлькостi препарату, що
наноситься на шыру, або для збiльшення кратност нанесення препарату.
Найбiльш ефективною формою для протизапаль-но! локально! терапи е гель. Наявнiсть спиртових розчиннишв, використовуваних при виготовленнi гелю, забезпечуе швидке всмоктування лшарсько-го засобу в шшру. Застосування гелю е бшьш riri-енiчним, нiж застосування мазей або кремiв, еко-номним, тому що максимальна кшьшсть препарату, що наноситься, проникае крiзь шшрний бар'ер. Крiм того, до складу деяких гелiв входять речовини, що забезпечують проведення дiючо!' речовини крiзь дерму й пiдлеглi тканини. До таких препарапв, зо-крема, належить Фастум гель.
Ефективними препаратами визнаш мазi й ге-л^ що мiстять кетопрофен, iбупрофен, шрокси-кам (Шостак Н.А., Шеметов Д.А., Клименко А.А., 2006). Надзвичайно важливими е даш про порiв-нянну ефектившсть рiзних мiсцевих НПЗЗ. Це пи-тання дослiджувалося у двох метааналiзах, резуль-тати яких наведеш на рис. 1. Як показник для оцш-ки протибольово! ефективност був обраний iндекс NNT (number needed to treat — число тих, хто по-требуе лшування), уведений у науково-дослшну практику бшьше десяти рокiв тому завдяки його ш-тегральностi й зручностi застосування (Zapletal E., LeMaitre D. еt al., 1996). 1ндекс NNT обернено про-порцiйно пов'язаний з ефектившстю: чим вiн мен-ший, тим вища ефективнiсть.
Як засвiдчують даш масштабних метааналiзiв, найвищу протибольову ефектившсть демонструе мюцева форма кетопрофену (NNT = 2,6). Цей показник на 58 % кращий, шж в iбупрофену, на 80 % кращий, нiж у пiроксикаму (NNT = 4,7), i май-же вдвiчi кращий (на 92 %), шж у диклофенаку (NNT = 5,0).
У даний час кетопрофен — широко використо-вуваний у кшшчнш практицi НПЗЗ, що показав високу ефектившсть i добру переносимють у лшу-ванш гострого й хронiчного болю як ревматично-го, так i травматичного походження, а також в усу-ненш пiсляоперацiйного больового синдрому. Як i в iнших НПЗЗ, мехашзм ди кетопрофену заснова-ний на пригшченш метаболiзму арахшоново! кис-лоти. Кетопрофен — один iз найбiльш потужних iнгiбiторiв циклооксигенази (Carabaza et al., 1996). Пригнiчення ЦОГ i, вшповшно, синтезу проста-гландишв забезпечуе протизапальний й знебо-люючий ефект кетопрофену мюцево! дй'. Крiм того, кетопрофен — потужний шпбиор брадикшь ну, важливого медiатора болю й запалення. Також препарат стабшзуе мембрани лiзосом i тим самим запоб^ае !х осмотичному ушкодженню, що пере-шкоджае вивiльненню лiзосомальних ферментiв, якi опосередковують руйнування тканин при за-пальних реакцiях.
6 докази того, що переваги кетопрофену мюце-во! дй' обумовленi не тшьки силою активно! моле-кули, а й кращою здатнiстю даного НПЗЗ до про-никнення в тканини суглобiв i навколосуглобовi
Рисунок 1. Пор'шняльна ефектившсть топчних НПЗЗ упродовж одного [14] i двох тижнв [15]
структури, тобто в зону прикладання лшувальних властивостей. Так, у дослщженш C.M. Vincent et al. (1999) було порiвняно декшька локальних форм НПЗЗ щодо швидкост дифузiï через шкiрнi покриви в модель
Як видно з рис. 2, двопроцентна дифузiя активно!' речовини досягаеться для мюцево! форми кетопрофену через 4 години шсля нанесення на шшру, для шроксикаму — через 11 годин, а для диклофе-наку — через 23 години. Вщповщно, швидысть пе-нетрацiï кетопрофену майже в 6 разiв бiльша, шж у диклофенаку гелю (23 проти 4). Препаратом кетопрофену, що використовувався в дослщженш, був Фастум гель виробництва компанп' «Берлш-ХемЬ>.
Загальний вiдсоток дифузп' був максимальним у кетопрофену (Фастум гель). Через 24 години шсля нанесення на шшру вш становив 8 % проти 6 % для шроксикаму й 2,13 % для диклофенаку. Таким чином, загальний об'ем дифузп' кетопрофену Фастум гель майже в 4 рази вищий, шж у диклофенаку у формi гелю (8 % проти 2,13 %) (рис. 2).
В шшому дослщженш, виконаному японськи-ми вченими, отримаш аналопчш даш (Komatsu T., Sakurada T., 2012). Автори порiвнювали протиза-пальну ефективнiсть i шшрну проникнiсть восьми нестерощних протизапальних препарапв для мю-цевого застосування: кетопрофену, диклофенаку,
флурбшрофену й пiроксикаму у формi пластиру i кетопрофену, диклофенаку, шроксикаму, iбупро-фену у формi гелю. Протизапальна дiя цих НПЗЗ оцшювалося на моделях гострого й хрошчного запалення у щурiв. За результатами дослiдження кетопрофен продемонстрував найбшьш потужний протизапальний ефект i високу проникшсть крiзь
- Кетопрофен
-Диклофенак еполамiн (пластир)
---Диклофенак натрю
---^роксикам
Час (години)
Рисунок2. Швидксть iступ'шь ефективност'1 черезшк'рно! пенетрацПдля р'>знихтопкальнихНПЗЗ Примтки: * — р < 0,0001 пор'вняноз диклофенаком натрю i диклофенаком еполам'шом (пластир); ** — р < 0,005 пор'вняноз проксикамом.
шшру порiвняно з iншими НПЗЗ у формi пласти-ру i гелю. Це дозволило припустити, що найбшьш потужна протизапальна активнiсть i знеболюваль-на дiя кетопрофену пов'язанi у тому чи^ iз кра-щим проникненням крiзь шкiру.
Вiд дифузп локально! форми препарату крiзь шкь ру також може залежати i його концентрацiя в плаз-мi кровi, що, у свою чергу, повинно вплинути на ймовiрнiсть виникнення системних побiчних ефек-тiв. Тому з кшшчно! точки зору важливо розумiти, як розподiляeться добре пенетруючий кетопрофен у тканинах i в системному кровотоку. Фармакокше-тичне дослщження Я. Ва11ег1п1 й а1. (1986) показало, що кетопрофен Фастум гель переважно накопичу-еться в тканинах суглобiв, де його концентрацiя до 258 разiв перевищуе сироваткову (рис. 3).
Рисунок 3. Накопичення топкального кетопрофену у тканинах суглоб'в
Препарат наносили на шшру в дшянщ колш-ного суглоба один раз на добу протягом трьох дшв тим пащентам, у яких було заплановане хiрургiчне втручання. Концентрацш препарату в тканинах суглоба визначали штраоперацшно за допомогою ви-сокоефективно! рщинно! хроматографа. Концен-трацiю кетопрофену в плазмi кровi контролювали в динамщь Через 2 години пiсля нанесення на шкь ру концентрацiя кетопрофену в плазмi кровi стано-вила лише 0,0182 мкг/мл i, що важливо, залишалася постiйною протягом 12 годин, у той час як препарат продовжував накопичуватися в тканинах суглоба. Таким чином, системна безпека тошчного кетопрофену пояснюеться його високою тропшстю до тканин суглоба. Це обумовлюе його селективне накопичення в суглобах i вкрай низьку концентрацш в плазмi кровi при мюцевому застосуванш.
Тропнiсть кетопрофену до суглобових тканин шдтверджуеться також у дослщженш J. Parier (1994). При внутршньом'язовому введеннi кон-центрацiя кетопрофену в синовiальнiй рiдинi по-рiвнянна з такою при мюцевому застосуваннi.
Оскшьки НПЗЗ мае властивiсть накопичуватися в суглобах, важливо розумгги, наскiльки вш безпеч-
ний для суглобового хряща. Адже i запалення, i де-генеративнi процеси при остеоартрозi caMi по со-6i руйнують суглобовий хрящ. Тому застосування НПЗЗ i3 хондротоксичними властивостями (зокре-ма, iбупрофену або iндометaцину) небажане з ура-хуванням патогенезу цшьово1 патологи.
Хондробезпечшсть кетопрофену детально вивча-лася шдерландськими авторами (Wilbrink B., Van der Veen M.J., Huber J., 1991). Було встановлено, що навпъ в змшеному остеоартрозом суглобовому хрящi кетопрофен не впливае на синтез i вмicт суглобового матриксу (протеоглшашв). А в молодому хрящi препарат нaвiть здатний пiдвищувaти синтез протеоглшашв. Тому поряд iз високою проти-запальною й протибольовою ефективнicтю топiчнa форма кетопрофену як мМмум хондронейтральна, що дуже важливо при лшуванш суглобового й вер-теброгенного больового синдрому.
Для виключення можливо'1 фотосенсибшзацп при зacтоcувaннi мюцевого кетопрофену й протягом двох наступних тижшв пaцiенту не слщ шддава-ти обробленi дiлянки шшри впливу ультрафюлето-вого випромiнювaння (пряма шсолящя, cолярiй).
З огляду на наведеш вище метaaнaлiзи доказо-во1 медицини, а також результати численних кль нiчних доcлiджень кетопрофен мюцево! ди мож-на вважати препаратом вибору для ефективного й безпечного усунення запального й больового синдрому. А оскшьки доступш дослщження транску-танно1 пенетраци й фaрмaкокiнетики проводи-лися на препарат Фастум гель, перевагу доцшь-но вiддaвaти саме цш формi кетопрофену мюцево1 ди. Тому що не тшьки влacтивоcтi дшчо! речови-ни, але й склад, i характеристики гелю-ноciя радикально впливають на фaрмaкодинaмiку, фарма-кокшетику, ефективнicть i безпеку препарату. Зо-крема, завдяки оригiнaльному складу Фастум гель створюе мобiльне депо препарату на шшр^ що до-зволяе дшчш речовинi cтaбiльно дифундувати. Вщповщно до затверджено! шструкци Фастум гель може застосовуватися 1—2 рази на добу, що випд-но вiдрiзняе його вщ iнших препaрaтiв, особливо у випадку призначення амбулаторним або працюю-чим пащентам.
Фастум гель може бути використаний у лшуван-ш больових cиндромiв як самостшно, так i в комплексны терапи, пiдcилюючи протизапальний i зне-болювальний ефект НПЗЗ системно1 ди, що сприяе зниженню дози оcтaннiх, а отже, зменшуе ймовiр-шсть ускладнень. ■
Список лiтератури
1. Новиков А.В., Яхно Н.Н. Невропатическая боль. Патофизиологические механизмы и принципы терапии // РМЖ. — 2006.
2. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Имамет-динова Г.Р., Каратеев Д.Е., Решетняк Т.М. Efficasy and toler-ability of various ketoprophen forms in short-term and long-term treatmnt ofpatients with active rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1999. — 201(835). Abstract of XIV EULAR Congress.
3. Цветкова Е.С., Алекберова З.С., Балабанова Р.М., Иванова М.М., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Диклонат при рев-
MaTOHÄHOM apTpHTe // TepaneBTmecKHH apxHB. — 1994. — № 5. — 69-72
4. Kinkade S. Evaluation and Treatment of Acute Low Back Pain // American Family Physician. — 2007. — Vol. 75, № 8. — P.1181-1188.
5. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L. et al. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesu-lide: results ofa randomized, double-blind comparative trial versus ibu-profen // Spine. — 2000. — Vol. 25, № 12. — P. 1579-1585.
5. Rossignol M., Arsenault B., Dione C. et al. Clinic in low back pain in interdisciplinary practice (CLIP) guidelines. — Montreal: Direction de sante publique, Agence de la sante et des services sociaux de Montreal, 2007. — 41 p.
6. Zapletal E., LeMaitre D., Menard J. and Degoulet P. The Number Needed to Treat: a clinically useful nomogram in its proper context // BMJ. — 1996. — 312. — 426-9.
7. Vincent C.M. et al. // Arzneim.-Forsch. Drug Res. — 1999. — 48. — 509-513.
8. Komatsu T., Sakurada T. Comparison of the efficacy and skin permeability of topical NSAID preparations used in Europe // Eur. J. Pharm. Sci. — 2012 Dec. — 18, 47(5). — 890-5.
9. Wilbrink B., Van der Veen M.J., Huber J., Van Roy J.L., Huber-Bruning O. In vitro influence of ketoprofen on the proteoglycan metabolism of human normal and osteoarthritis cartilage // Agents Actions. — 1991 Mar. — 32(3-4). — 154-9.
10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22972108
11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2665568
12. Поворознюк В.В., Шеремет О.Б., Красий В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении заболеваний костно-мышечной системы у людей различного возраста // Здоров'я Украши. — 2006.
13. Moore R., Tramer M.R., Carroll D. et al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. — 1998 Jan 31. — 316(7128). — 333-338.
14. Mason L., Moore R.A., Edwards J.E., Derry S., McQuay H. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis // BMC Family Practice. — 2004. — 5. — 10.
15. Derry S., Moore R.A., Rabbie R. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Published in the Cochrane Library 2012, Issue 9.
Отримано 17.02.15 ■
