CC BY
22
юшие процедуру надзора за гриппом, совместные исследования, создание образовательных и тренировочных программ, обеспечение средствами связи, взаимодействие при организации медицинских мероприятий, информирование.
В рабочей группе по патогенезу и терапии гриппа особо отмечено, что влияние вируса гриппа на кардио-васкулярную патологию является максимальным в период активной инвазии возбудителя, то есть в первые 14 дней заболевания, что требует специальных профилактических мер. Грипп может осложняться пневмонией не менее чем в 1/3 случаев у взрослых больных. Особо опасна пневмония, вызванная ассоциациями вирусов гриппа типов А и В или их подтипами АН3№, Н11\П. Лечение тяжелых форм гриппа должно проводиться в условиях отделения интенсивной терапии. В случае их отсутствия рекомендуется организация этих отделений.
В настояшее время нет международных стандартов лечения различных клинических форм гриппа (неос-ложненных и осложненных).
Наиболее перспективными противовирусными препаратами признаны производные амантадина, ингибиторы нейраминидазы, нуклеотидные аналоги (рибави-
рин - при тяжелой форме гриппа), препараты человеческого лейкоцитарного интерферона, рекомбинантного а-интерферона, производные апротинина (грасипол, конгринол, гордокс), иммуноглобулины.
В итоговом документе симпозиума, который от имени ВОЗ направлен правительствам стран-участниц, определены основные направления сотрудничества военных и гражданских медицинских служб:
- надзор за заболеваемостью гриппом и стандартизация препаратов и методов идентификации вирусов, включая новые инфекционные агенты;
- планирование подготовки к пандемии с учетом обеспечения населения антивирусными препаратами и широким охватом вакцинацией;
- обеспечение расширенного обмена информацией по научным и организационным разработкам, направленным на предотврашение распространения инфекционных заболеваний.
Немаловажно напомнить, что в 2001 году вирусы гриппа включены ВОЗ в 3-ю категорию потенциальных агентов биотерроризма.
Аалее публикуются локлалы симпозиума, отвечающие тематической направленности журнала.
Условия, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ПОЯВЛЕНИЮ ВИРУСА ГРИППА С ПАНДЕМИЧЕСКИМИ ПОТЕНЦИЯМИ.
Профилактические меры
О.К. Кузнецов
ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург
Гоиппозные панлемии, в отличие от ежеголных эпи&емий, характеризуются всеобщим распространением с поражением всех возрастных групп населения земного шара. При этом существенно повышаются частота клинически тяжелых форм заболевания и смертность. Причиной панлемий является появление вирулентного вируса гриппа типа А с повышенной способностью к распространению возлушно-капельным путем срели люлей на фоне отсутствия популяиионного иммунитета.
Введение
Достоверно установлена этиология пяти последних пандемий, вызванных вирусом гриппа типа А: И2Ы2 (1889 - 1891 гг.), И3Ы2 (1900 г.), И1Ы1 (1918 - 1920 гг.), И2Ы2 (1957 - 1958 гг.), И3Ы2 (1968 г.). Как известно, вирусы гриппа типа В не вызывают пандемий из-за сравнительно низкой контагиозности и вирулентности, вирусы типа С приводят только к спорадическим случаям заболевания. Подробные сведения о гриппозных пандемиях, их этиологии и клини-
ко-эпидемиологической характеристике изложены в монографиях [2 - 4, 10] и обзорах [1, 11, 16, 19].
Цель настояшего сообшения заключается в анализе и обобшении известных фактов возникновения вируса гриппа с пандемическими потенциями, на основании чего предложены дополнительные меры, необходимые, по мнению автора, для предотврашения появления этого опасного вируса.
Ключевые слова: вирус гриппа, пандемия, профилактика.
Оценка возможности возврата в ближайшие годы пандемического вируса
Повторные пандемии гриппа среди людей были вызваны подтипами вируса гриппа человека А(Н2№) и А(Н3Ы2). Отмечено также возвращение в рециркуляцию вируса А(Н11Ч1) в 1977 году. Однако этот вирус не вызвал повторной пандемии, несмотря на бо-лезнетворность для человека.
В ближайшее десятилетие, по нашему мнению, отсутствуют условия для возврата бывших пандемических вирусов А(Н11Ч1) и А(Н3№). Основанием для такого прогноза служит появление в различных странах большой иммунной прослойки населения за счет циркуляции в последние годы мало отличающихся друг от друга внутри подтипа, поочередно доминирующих разновидностей вирусов гриппа подтипов А(Н11Ч1) и А(Н3Ы2). Формированию коллективного противогриппозного иммунитета у населения способствует и ежегодная массовая вакцинация, проводящаяся с 70-х годов.
Имеются условия для появления в ближайшие годы вируса гриппа подтипа А(Н2Ы2) как возбудителя пандемии, так как этот вирус циркулировал более 30 лет назад и уровень коллективного иммунитета к нему в настоящее время должен быть низким (по антителам к гемагглютинину, но не к нейраминидазе).
Мутационные изменения пандемических вирусов, эпидемические вирусы
Установлено, что именно бывшие пандемические вирусы гриппа, измененные в результате антигенного дрейфа, вызывают сезонные эпидемии. Антигенный дрейф обусловлен иммуноселекцией возбудителя, содержащего точечные мутации по типу замены одного или нескольких нуклеотидов, их выпадения или вставки. Вирус гриппа отличается высокой частотой спонтанных мутаций. Содержание 1Б-мутантов в популяции вируса составляет 0,5% [7, 14]. Это значит, что в популяции вируса гриппа, содержащей 108 инфекционных частиц (соответствует примерно количеству вируса в организме больного человека), находится около 5x106 1Б-мутантных вирионов. Этот простой пример, относящийся только к одной мутации, показывает, что за счет спонтанных мутаций в вирусной популяции имеется огромный резерв изменчивости. Очевидно, с подобной частотой возникают также мутации, приводящие к изменению антигенных детерминант, в частности гемагглютинина и нейраминидазы. В результате появляются измененные варианты вируса, к которым у населения степень восприимчивости повышена. В конечном итоге, при условиях, соответствующих основам эпидемического процесса, какие-то из этих вирусов становятся эпидемическими.
Мутации в генах полимеразного комплекса приводят к возникновению вариантов с лучшими условиями адаптации в восприимчивых организмах [18]. Мутации в РВ2- и МБ1-генах могут приводить к усилению вирулентных свойств вируса гриппа. Антигенные мутанты появляются и доминируют примерно с
постоянной периодичностью, соответствующей 2-5 годам. Потом эти дрейфовые варианты вирусов замещаются следующей антигенной разновидностью [4, 6, 10].
Одним из способов сохранения вируса гриппа А в человеческой популяции является его персистен-ция в организме человека. Прежде всего это относится к вирусам гриппа подтипов A(H1N1) и A(H3N2). Неизвестно, сохранился ли в природе бывший пандемический вирус гриппа подтипа A(H2N2). Последний раз его удалось выделить от человека более 20 лет тому назад.
Следует особо рассмотреть вопрос, учитывая его важность, о предполагаемой роли массовых прививок в поддержке генофонда вирусов гриппа, присутствующих в человеческой популяции. Г.И. Карпухин с соавт. сообщают [3], что вакцинный вирус может передаваться не привитым лицам (6-20%), находившимся в контакте с привитыми, что может составить 0,36-1,2 млн. человек от общего количества привитых с учетом ежегодного применения в последнее время 6 млн. доз ЖГВ. Ранее, в 80-е годы, в стране использовали ежегодно по 12-15 млн. доз, а в 1990 году - более 50 млн. доз ЖГВ. Ясно, что при пассировании в непермиссивных температурных условиях должна происходить быстрая естественная элиминация ts-мутантов из популяции вакцинного вируса, в которой доминирующее положение будут занимать мутанты, способные размножаться при более высокой температуре. Следовательно, исходя из этих данных, массовая вакцинация ЖГВ должна, несомненно, приводить к обогащению генофонда возбудителей прошедших эпидемий. Используя метод прямого сек-венирования, Н.А. Петров доказал сходство выделенных от больных эпидемических вирусов и вакцинных штаммов [8, 9]. Известно также, что дикие штаммы вируса гриппа, изолированные до 1970 года, не имели характерного для вакцинных штаммов ЖГВ ts-фенотипа, а вирусы 1970-1980-х годов приобрели этот фенотип [5].
С учетом приведенных фактов следует обратить внимание на имеющуюся взаимосвязь: с одной стороны, начало широкой иммунизации живой гриппозной вакциной, проводимой в России с 50-х годов, и ежегодной массовой вакцинации работающего населения страны с 70-х годов, а с другой стороны, появившаяся с 1977 года особенность этиологии современного гриппа, заключающаяся в социркуляции двух подтипов вируса гриппа типа А. До этого времени эпидемические подтипы вируса последовательно сменяли друг друга, что соответствовало общепризнанному мнению об этиологии эпидемий гриппа [6, 10]. Причиной первоначального закрепления этих вирусов в человеческой популяции стали пандемия 1968 года, вызванная A(H3N2), и эпидемия 1977 года A(H1N1).
Местом резервации возбудителя гриппа, по крайней мере в последние годы, является человеческая популяция, среди которой имеются группы лиц, сохраняющих бывшие пандемические, но антигенно из-
мененные вирусы. Дополнительным местом резервации этих вирусов может быть и популяция свиней. Показано, что вирусы гриппа подтипов Л(Н11Ч1) и Л(Н3Ы2) могут быть консервированы в свиньях в течение длительного периода [19, 20]. Следует отметить, однако, низкую заражаемость людей гриппом от этих животных. Например, при вспышке свиного Л(Н11Ч1) вируса гриппа в 1976 году в США всего было выявлено только 13 клинически выраженных случаев гриппа из 230 случаев инфицирования, подтвержденных серологическим методом [11]. Очевидно, основным резервуаром сохранения бывших пандемических вирусов гриппа в виде их антигенно измененных дрейфовых вариантов служит преимущественно человеческая популяция. Необходимо также иметь в виду, что массовая вакцинация, прежде всего с использованием ЖГВ, может, по-видимому, привести к обогащению генофонда возбудителей гриппа и способствовать бессимптомному сохранению их в человеческой популяции.
Реассортантные формы вируса гриппа с возможными пандемическими потенциями
Геном вируса гриппа типа А состоит из 8 фрагментов, содержащих 11 генов. Реассортанты характеризуются перемещением того или иного фрагмента из генома одного вируса в другой. Реже возникающие рекомбинанты отличаются от реассортантов перемещением только частей генов разных вирусов. Установлено, что два из трех известных пандемических вирусов гриппа возникли в результате генетического взаимодействия по типу реассортации вирусов человека и птиц. Так, у вируса Л(Н2Ы2) оказались заимствованы фрагменты РВ1, НА и 1ЧЛ евразиатской группы уток, а у вируса Л(Н3Ы2) - фрагменты РВ1 и НА тех же птиц [23, 24]. Что касается пандемического вируса 1918 года А(Н1М), то вопрос о его точном происхождении пока не решен из-за давности событий. Имеющиеся данные позволяют считать, что этот вирус, по-видимому, не был реассортантом, а являлся рекомбинантом вирусов гриппа человека и животных. Исследования нуклеотидных последовательностей гена 1ЧЛ вируса 1918 года с последующим филогенетическим анализом выявили общие последовательности с птичьим штаммом, включая консервативный активный сайт, сайты гликозилирования и антигенные. Изучение амплифицированных фрагментов генов НА и ЫР этого вируса показало, что они имеют сходство с аналогичными участками генома вирусов гриппа свиней. Предполагается, что ключевым механизмом «запуска» эпидемического вируса явилась рекомбинация в гене гемагглютинина с включением в его глобулярный домен нуклеотидных последовательностей от вирусов гриппа свиней, а в стебельковую часть - последовательностей от вирусов гриппа человека [17].
Если главным механизмом внезапного появления новых пандемических вирусов гриппа является реас-сортация вирусных генов человека и домашних животных, то для разработки мер предотвращения воз-
никновения вирусов с пандемическими потенциями необходимо точнее определить условия, необходимые для оптимального генетического взаимодействия (шифт-вариаций) двух отличающихся, но родственных вирусов. Эти условия достаточно хорошо известны. Разработано учение о генетике и изменчивости вирусных популяций, о вирусном генофонде и источниках его образования [2, 7, 14]. Разработаны и успешно применяются в медицинской практике методы искусственного получения реассортантных штаммов вирусов гриппа.
Ясно, что для генетического взаимодействия двух родственных вирусов необходимо, чтобы эти вирусы одновременно встретились в одной и той же клетке, причем уровень одновременной репликации обоих вирусов должен быть достаточно высоким. Следовательно, для появления у человека новых шифт-вари-антов вируса гриппа, в том числе с повышенными патогенными свойствами, необходимо, чтобы в одних и тех же эпителиальных клетках верхних дыхательных путей человека одновременно эффективно происходила репродукция двух разновидностей вируса гриппа. Это может произойти только в случае одномоментных сочетанных эпидемических вспышек гриппа человека и животных (прежде всего, домашних свиней и птиц), находящихся в одном и том же регионе. Передача вируса гриппа от человека животным происходит довольно часто. Имеются многочисленные факты, свидетельствующие о появлении эпизоотий гриппа среди различных домашних животных, совпадающих по времени с эпидемиями. Поэтому высока вероятность осуществления указанного выше генетического взаимодействия двух отличающихся вирусов в организме не только человека, но и животных.
Учитывая очевидную причастность вирусов гриппа домашних животных к происхождению пандемических вирусов, можно заранее определить, от каких животных чаще следует ожидать этих сюрпризов. Из приведенных в таблице 1 данных видно, что главным поставщиком новых вирусных гемагглютининов и нейраминидаз могут быть утки. Набор их вирусов включает 15 подтипов гемагглютинина (НА) и 9 нейраминидаз (1ЧЛ). На втором месте идут индюки и куры, вирусы которых состоят из 6-7 подтипов НА и 5-6 1ЧЛ. Из домашних животных еще только лошади способны быть резервуаром вирусов гриппа с антигенными разновидностями гемагглютинина (Н3, Н7)
Таблииа 1.
Приролный резервуар возбулителей гриппа А, включающих
различные субтипы гемагглютинина и нейраминилазы
Хозяин Гемагглютинин Нейраминидаза
Человек Н1*, Н2, Н3 Ы1, Ы2, Ы8**
Свинья Н1, Н3 Ы1, Ы2
Лошадь Н3, Н7 Ы7, Ы8
Тюлень Н4, Н7 Ы5, Ы7
Индюк Н1, Н4-Н7, Н9, Н10 Ы1-Ы4, Ы7, Ы8
Курица Н3-Н7, Н10 Ы1, Ы2, Ы7-Ы9
Утка Н1-Н15 Ы1, Ы2, Ы4-Ы9
-ел
Си
т
* Включая НО, Н1, Н&'ж1 по ранее принятом номенклатуре.
** По ланным сероархеологии, циркулировал с 1901 по 1918 г. [КНЬоигпе, 1987].
и нейраминидазы (N7, N8). Эти гликопротеины, как видно из приведенных выше данных, характерны и для птичьих вирусов.
Следует отметить, что вирусы гриппа свиней не содержат каких-либо разновидностей НА и NA, анти-генно отличающихся от поверхностных гликопротеи-нов вирусов гриппа человека. Данный факт свидетельствует о том, что имеющийся в природе набор вирусов гриппа свиней уже исчерпан как источник для пополнения генофонда вирусов гриппа человека. Тем не менее, свиньям следует отвести среди животных главную роль в качестве резервуара пандемического вируса. У них, в отличие от других животных, человеческие вирусы могут хорошо репродуцироваться без существенных изменений поверхностных гликопротеинов, имеющих важное эпидемическое значение в механизме высокой заражаемости людей гриппом [21 - 23]. Считают, что свиньи могут являться промежуточными хозяевами шифтовых вариантов вирусов, возникающих через реассортацию генов вирусов человека и птиц [19, 20].
Понятно, что одних изменений генетических свойств возбудителя гриппа недостаточно для развития пандемии, которая возникает только после селекции одного из многих новых шифтовых вирусов в результате многофакторных явлений. При известных, но пока не контролируемых условиях, какой-то из этих шифт-вариантов может стать пандемическим вирусом.
До сих пор речь шла о генетическом взаимодействии вирусов гриппа человека и животных, приводящем к появлению реассортантных форм вирусов, которые обладают новыми опасными для человека патогенными свойствами. Реассортанты вируса гриппа могут образоваться при смешанной инфекции человеческими вирусами А(Н1^) и А(Н3№). В этом случае возможно образование реассортантов с антигенными формулами А(Н1№) и А(Н3^). Действительно, такие вирусы были выделены от больных людей, но не закрепились в человеческой популяции в виде эпидемических штаммов, поскольку их циркуляция осуществлялась на фоне выраженного коллективного иммунитета к вирусам-родителям, содержащим аналогичные протективные антигены. Эти реассортанты, по-видимому, могут в одинаковой степени с родительскими вирусами иметь пандемические потенции, проявление которых возможно лишь при указанных выше условиях.
О возможности заноса от животных в человеческую популяцию вируса гриппа с новой антигенной формулой
Несомненно, что вирусы гриппа животных способны периодически преодолевать межвидовой барьер. Однако эти вирусы, не претерпев предварительно генетических изменений, не вызывают эпидемий среди людей. Убедительным примером могут служить локальная вспышка куриного гриппа А(Н5^) и спорадические случаи заболеваний птичьим гриппом А(Н9№) среди людей в Гонконге [11]. Всего в 1997 году заболело от инфицирования виру-
сом А(Н5^) 18 человек, из которых 6 скончались. Обследование работников птицефабрик показало, что около 10% из них серопозитивны к этому вирусу. Явление прямого переноса людям этого вируса не привело к развитию эпидемии, хотя отдельные случаи инфицирования контактных лиц вирусом А(Н5^) имели место. В 1999 году в том же регионе от двух заболевших, но выздоровевших детей выделен птичий вирус А(Н9№), не передававшийся от человека к человеку.
Важно, что в период вспышки птичьего гриппа среди поголовья кур в Гонконге у населения этого региона не было одновременно эпидемической вспышки человеческого гриппа. Учитывая современные знания о наследственной изменчивости вируса гриппа, связанной с условиями его размножения, можно предположить, что возникшая среди населения вспышка гриппа А(Н5^) потенциально могла бы перерасти в новую пандемию при условии возникновения нового шифт-варианта из-за обмена генетическим материалом птичьего и человеческого вирусов. Циркуляция вируса А(Н5^) была вовремя прекращена в результате срочно принятых мер по уничтожению всего поголовья кур в Гонконге и соответствующей противоэпидемической работы в птицеводческих хозяйствах. Надо полагать, что подобные случаи заболевания людей птичьим гриппом уже происходили в других отдаленных густонаселенных регионах Китая, но остались незамеченными.
Приведенные выше факты свидетельствуют о потенциально глобальной опасности для человеческой популяции прямого заноса высоко патогенного птичьего вируса гриппа с новой для людей антигенной формулой. Например, вирусу А(Н5^) для приобретения пандемической потенции не хватило только одного свойства - высокой контагиозности, проявляющейся в повышенной способности распространения воздушно-капельным путем среди людей. Вполне возможно, что при оптимальных условиях для осуществления заражения этим вирусом лиц, контактных с заболевшими, высокая контагиозность вируса могла бы появиться. Условиями, способствующими селекции инфекционных частиц из вирусной популяции по указанному признаку, могут быть: скученность и большое количество детей в окружении лиц, заболевших птичьим гриппом; иммунодефицит-ные состояния, вызванные, например, хроническим белковым голоданием или другими факторами; отсутствие или недостаточность карантинных и других противоэпидемических мероприятий при заносе птичьего гриппа людям. К перечисленным условиям следует добавить и возможность предварительного пассирования птичьего вируса в организме свиней -предполагаемых промежуточных (между птицами и людьми) хозяев патогенного вируса.
Меры по предотвращению появления вируса с пандемическими потенциями
В настоящее время для ограничения эпидемий и возможного предотвращения пандемий гриппа осу-
ществляется строгий этиологический контроль за этой инфекцией. Он выполняется в 112 национальных центрах ВОЗ в различных странах мира. В России центры созданы при НИИ гриппа РАМН и Институте вирусологии РАМН им. Д.И. Ивановского. Под их наблюдением осуществляется выделение вирусов от больных в базовых вирусологических лабораториях, расположенных в различных регионах страны. В национальных центрах проводится изучение изоля-тов, некоторые изоляты передаются в крупные центры ВОЗ для детального молекулярно-биологического исследования и филогенетического анализа. Такая система надзора за гриппом позволяет выявлять возбудителей гриппа, потенциально опасных для человеческой популяции. Это дает возможность осуществлять своевременный отбор и централизованное изготовление штаммов для производства противогриппозных вакцин в различных странах.
Указанные мероприятия проводятся в течение нескольких десятилетий и эффективно зарекомендовали себя в организации подготовки стран разных континентов к ежегодным сезонным эпидемическим подъемам заболеваемости гриппом. Не исключено, что строгий ежегодный этиологический надзор за гриппом сыграл определенную роль и в предотвращении не наблюдавшихся с 1968 года пандемий.
На основе молекулярно-биологических фактов происхождения возбудителей гриппозных пандемий как результата реассортации/рекомбинации генов вируса гриппа человека и животных могут быть предложены и другие меры, направленные непосредственно против появления нового пандемического вируса (таблица 2). Поскольку основная опасность возникновения нового шифт-варианта вируса гриппа исходит из регионов с развитым промышленным или фермерским свиноводством и птицеводством, в период одновременных вспышек гриппа (с разной антигенной формулой) среди животных и людей, то необходимо предотвратить такие сочетания. Эффективной мерой должна стать заблаговременная иммунизация (в неблагоприятных по эпизоотиям гриппа регионах) групп лиц, близко контактирующих с животными, инактивированной (но не живой) гриппозной вакциной. В данную группу риска должны быть включены и члены семей указанного персонала. Является также целесообразной и активная иммунопрофилактика гриппа большинства населения этих местностей.
С другой стороны, должна быть также проведена определенная противоэпидемическая работа в хозяйствах по разведению свиней, птиц и, по-видимому, лошадей еще до начала эпидемического сезона по гриппу. При возникновении вспышки гриппа среди животных применяются меры по предотвращению распространения этого заболевания, которые регламентированы существующими ветеринарными правилами. Очевидно, эти правила должны быть пересмотрены в сторону их ужесточения с учетом известной роли гриппа животных в появлении пандемических вирусов.
При обнаружении у людей заболеваний, вызванных заносом обычного вируса гриппа животных или заражением новым шифтовым вирусом, в обоих случаях необходимо провести химиопрофилактику среди контактных с заболевшими лиц - специфическую (ремантадином, альгиремом, полиремом и др.) и неспецифическую (орально-энтеральными индукторами интерферона и др.).
Особое внимание при выполнении мероприятий по профилактике появления шифтовых вариантов возбудителей должно быть обращено на страны, неблагополучные по эпизоотиям гриппа, и в особенности на страны Юго-Восточной Азии (Китай и др.). Там, на фоне высокой плотности и скученности населения, получило широкое распространение животноводство с совместным содержанием на разных ярусах одного помещения и свиней, и кур, и уток. Там же чаще всего отмечается и появление новых эпидемических вирусов гриппа.
Заключение
Пандемия гриппа может стать предсказуемой, если достаточно рано обнаружен и выделен штамм вируса гриппа, полностью сменивший гемагглютинин или гемагглютинин и нейраминидазу, а также если исчезает коллективный иммунитет к бывшему пандемическому вирусу, возвращающемуся в виде анти-генно-дрейфового варианта. Быстрое выявление потенциально пандемического штамма вируса является первым важным этапом в борьбе с пандемией гриппа. Еще актуальнее предупредить появление такого штамма. На основе анализа и обобщения данных литературы мы попытались сформулировать главные положения о возникновении вирусов гриппа с пандемическими потенциями и, исходя из них, предложить дополнительные меры по предотвращению их появления (см. табл. 2).
1. Пандемии гриппа способны вызывать только вирусы гриппа типа А, отличающиеся достаточно высокой контагиозностью и вирулентностью. Известные пандемические вирусы Л(Н2Ы2) и Л(Н3Ы2) являются по своей структуре реассортантами, а пандемический вирус Л(Н11Ч1) 1918 года, по-видимому, только рекомбинантом вирусов гриппа человека и домашних животных (свиней, кур, уток). В межпандемические периоды эти вирусы в виде естественных антигенных дрейф-вариантов, возникающих в результате селекции естественных мутантов (под воздействием противогриппозного иммунного прессинга), вызывают эпидемии и эпидемические вспышки гриппа среди населения. В настоящее время они имеют все необходимые пандемические потенции, проявление которых не осуществляется лишь из-за наличия высокой иммунной прослойки населения к вирусам Л(Н11Ч1) и Л(Н3Ы2). В равной степени имеют пандемические потенции и вирусы Л(Н1Ы2) и Л(Н31Ч1), возникшие в результате реассортации указанных выше вирусов гриппа человека. Особую опасность в настоящее время представляет лишь возвращение в человеческую популяцию вируса
Таблица 2.
Оценка вирусов гриппа по панлемической потенции и меры по прелотврашению их появления
Вирусы гриппа типа А
Происхождение вирусов
Пандемические потенции
Мероприятия или условия по предотвращению появления пандемических вирусов
Бывшие
пандемические
вирусы
А(Н1М),
А(Н2№),
А(Н3№)
А(Н2№) и А(Н3№) -реассортанты вирусов гриппа человека и птиц. А(Н1Ж) - рекомбинант (?) вируса гриппа человека с вирусом гриппа свиней и птиц
Вирусы являлись возбудителями пандемий в 20-м веке. Сохранили пандемические потенции, хотя подверглись существенным антигенным изменениям в результате спонтанных мутаций и последующей естественной селекции. Представляют глобальную угрозу в случае исчезновения у населения коллективного иммунитета
Повсеместный этиологический контроль за гриппом под эгидой ВОЗ. Массовая вакцинопрофилактика. Естественное проэпидемичивание населения, обусловленное социркуляцией в течение последних 24-х лет подтипов вируса гриппа А(Н!М) и А(Н3№)
Потенциально пандемические вирусы с новой антигенной формулой вируса -по гемагглютини-ну (Н4-Н15), ней-раминидазе №-N9)
Реассортанты вирусов гриппа человека и птиц (уток, кур, индюков)
Высокие пандемические потенции из-за полного отсутствия у людей попу-ляционного иммунитета к инфекционному агенту с новой антигенной формулой
Те же.
Кроме того, заблаговременная вакцинация групп лиц с высоким риском профессионального заражения гриппом от животных. Карантинные и другие противоэпидемические меры при появлении среди людей заболеваний гриппом, вызванных предполагаемым новым шифто-вым вирусом. Химиопрофилактика для лиц, контактных с заболевшими людьми
Вирусы гриппа
животных
с антигенной
формулой
(Н4-Н15),
№-N9)
Вирусы гриппа домашних птиц (уток, кур, индюков)
Пандемические потенции отсутствуют. При заносе вирусов гриппа птиц в человеческую популяцию возможно приобретение патогенными вирусами способности к трансмиссии с селекцией естественных мутантов повышенной контагиозности, что представляет глобальную опасность
Экстренная химиопрофилактика для лиц, контактирующих с заболевшими от заражения птичьим гриппом. Карантинные и другие противоэпидемические мероприятия - при появлении среди людей острых заболеваний птичьим гриппом. Мероприятия по недопущению сочетан-ной вспышки гриппа среди людей и животных
А(Н2№), к которому у населения низкий уровень коллективного иммунитета, так как этот вирус циркулировал более 30 лет тому назад.
2. Постоянно имеется вероятность возникновения новых вирусов с пандемическими свойствами как результат генетического взаимодействия по типу реассортации генов между вирусами гриппа человека и животных. Для возникновения шифт-вариантов вируса с новой антигенной структурой необходимо, чтобы эпидемические вспышки гриппа у людей и эпизоотии/энзоотии гриппа у животных происходили одновременно в одном и том же регионе. При этом нужно, чтобы два родственных вируса размножались в одной и той же клетке и уровень репликации обоих вирусов был достаточно высоким.
3. Главными реальными источниками поступления новых вирусных генов для строительства шифт-вари-антов вируса гриппа являются домашние птицы (утки, куры, индюки). Лошади и свиньи, являясь промежуточными хозяевами некоторых птичьих вирусов гриппа, также могут быть такими источниками. Набор чисто «свиных» вирусов, как источник пополнения генофонда вирусов гриппа человека, уже исчерпан.
4. Возникновение шифтов вируса гриппа возможно в любом организме, в котором может осуществляться высокая одновременная репродукция двух
разных родственных вирусов, необходимая для их генетического взаимодействия в одних и тех же клетках. Этими организмами могут быть в одинаковой степени человек и домашние животные. Однако формирование пандемического вируса гриппа должно происходить исключительно в человеческой популяции в результате серии последовательных пассажей. Свиньи, обладая высокой восприимчивостью к человеческим и птичьим вирусам гриппа, могут служить резервуаром не только возникновения, но и сохранения шифт-вариантов вируса с новой антигенной формулой. При этом имеет значение общность поверхностных гликопротеинов вируса гриппа человека и свиньи. Поэтому свиньи являются наиболее реальными промежуточными хозяевами шифтовых вирусов с пандемическими потенциями.
5. Сами по себе неизмененные вирусы гриппа животных, имея необычную антигенную структуру для человеческой популяции и обладая низкой контаги-озностью, не способны вызывать широкое распространение гриппа среди людей. Отсутствуют какие-либо доказательства происхождения пандемического вируса в результате прямого переноса вируса гриппа животных человеку. Однако не исключена возможность приобретения этими вирусами трансмиссивно-сти в человеческой популяции. В этом случае высока
вероятность селекции патогенного вируса с повышенной способностью к распространению воздушно-капельным путем среди людей, что представляет опасность для человечества.
Таким образом, можно говорить, с одной стороны, о бывших пандемических вирусах, потенциально опасных и в будущем, а с другой стороны - о высокой вероятности возникновения новых шифтовых вирусов с пандемическими свойствами. В первом случае достаточно эффективны существующие мероприятия по ограничению распространения бывших пандемических вирусов, подвергающихся частому антигенному дрейфу и вызывающих повторяющиеся эпидемии. Существующий повсеместный этиологический надзор за гриппом дает возможность своевременно распознать новые варианты вируса гриппа и подготовить штаммы для включения в состав живых и инактивированных вакцин.
Во втором случае, исходя из перечисленных выше основных положений возникновения новых пандемических вирусов гриппа, главные мероприятия следует направить на предотвращение сочетанной эпидемической вспышки гриппа у людей и эпизоотии/энзоотии гриппа у животных. То есть необходимо предотвратить возможность появления у людей со смешанной вирусной инфекцией шифт-варианта вируса гриппа с новой антигенной формулой, представляющего повышенную опасность для человеческой популяции.
С целью прерывания эпидемической взаимной связи в системе «человек - животное» основная тактика мероприятий должна быть связана с защитой групп лиц с высоким риском профессионального заражения гриппом от животных - свиней, уток, кур, индюков и лошадей. Персонал свиноводческих и птицеводческих хозяйств, а также их ближайшее окружение нуждаются в приоритетной, периодически повто-
ряющейся активной иммунопрофилактике гриппа с помощью инактивированных гриппозных вакцин. В этом, но в меньшей степени, нуждаются и лица, имеющие прямые контакты с лошадьми в промышленном коневодстве. Важно, что вакцинация указанных выше лиц одновременно ограничивает возможность передачи вируса гриппа человека животным. С учетом этих предложений необходимо расширить группы риска по профессиональной деятельности, которым особенно необходима вакцинация.
С той же целью должна быть также проведена специфическая и неспецифическая химиопрофилак-тика от возможного заражения гриппом лиц, контактных с людьми, заболевшими в результате инфицирования новым шифтовым вирусом или обычным вирусом гриппа животных. Химиопрофилактику гриппа нужно начинать сразу же после выявления подобных заболеваний, не дожидаясь завершения молекулярно-биологических исследований возбудителя. Существенно, что используемые для профилактики известные химиопрепараты оказывают и лечебное действие на ранних сроках заболеваний, вызванных вирусом гриппа типа А.
На основании данных литературы последних лет можно говорить также и о потенциальной опасности для человеческой популяции заноса в нее патогенных вирусов гриппа животных. Опасность может стать реальной в случае приобретения каким-то из этих вирусов способности к трансмиссии среди людей и селекции при этом из вирусной популяции патогена с повышенной контагиозностью и вирулентностью.
Из вышеизложенного ясно, что выявление и предупреждение появления вируса гриппа с пандемическими потенциями относятся к важнейшим и вполне выполнимым задачам практической вирусологии и здравоохранения.
итература
2.
4.
Гендон Ю.З. Пандемия гриппа: можно ли с ней бороться // Вопр. вирусологии. - 1998. - < 1. - С. 43 - 46. Генетика вирусов гриппа /Под ред. П. Пейлза, Д.У. Кингс-бери. - М.: Медицина, 1986. - 333 с.
Грипп /Под ред. Г.И. Карпухина. - СПб.: Гиппократ, 2001. -358 с. (Уит.: с. 7 - 30, 36, 131, 196, 318). Грипп и другие вирусные респираторные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия /Под ред. О.И. Киселева и др.) - М.: Боргес, 2003. - 246 с. Киселева И.В., Ларионова Н.В., Литвинова О.М. и др. Изменение признака температурочувствительности как отражение эволюционной изменчивости эпидемических штаммов вирусов гриппа // Мед. акад. журн. - 2002. - Т. 2, < 3. - С. 49 - 57. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г. Лобова Т.Г., Коновалова Н.И. Этиология современного гриппа //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2001. - < 1. -С. 5 - 9.
Общая и частная вирусология /Под ред. В.М. Жданова. -М.: Медицина, 1982. - Т. 1. - 494 с. (Уит. с. 239); Т.2.- 515 с. (Уит. с. 166.).
Петров Н.А., Василенко С.К. Современное разнообразие вирусов гриппа А человека на молекулярном уровне //Молекул. генетика. - 1990. - < 1. - С.3 - 10.
9. Сандахчиев Л.С., Петров Н.А., Василенко С.К и др. Структура антигенных вирусов гриппа Л(Н3Ы2) 1982 -1986 гг. //Докл. АН. - 1989. - Т. 308, < 2. - С. 477 -481.
10. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. - Л.: Медицина, 1984. - 383 с. (Уит. с.98, 106, 113 - 137).
11. Соминина А.А. Клинико-эпидемиологические данные, мо-лекулярно-генетический и филогенетический анализ возбудителей гриппа // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2001. - < 1. - С. 9 - 15.
12. Соминина А.А., Маринич И.Г., Дриневский В.П., Кузнецов О.К. Молекулярно-генетические аспекты происхождения возбудителей гриппозных пандемий // Материалы VIII съезда Всерос. общ. эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - М., 2002. - Т. 1. - С.101 - 102.
13. Соминина А.А., Уыбалова Л.М., Карпова Л.С. и др. Генетическая предрасположенность детей с группой крови В(111) к латентному носительству вирусов гриппа А - возможная причина возникновения новых эпидемических штаммов в странах Юго-Восточной Азии //Вестн. РАМН. - 1994. - < 9. - С. 21 - 24.
14. Уилинский Я.Я. Популяционная структура и эволюция вирусов. - М.: Медицина, 1988. - 240 с.
15. Dowdle W.R. Pandemic influenza: confronting a re-emergent threat. The 1976 experience // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 176, suppl. 1. - P. 69 - 72.
16. Dowdle W.R. Influenza A virus recycling revisited // Bull. WHO. - 1999. - Vol.77, <10. - P. 820 - 828.
17. Gibbs M.J., Armstrong J.S., Gibbs A.J. Recombination in the hemagglutinin gene of the 1918 «Spanish flu»//Science. -2001. - Vol. 293, < 5536. - P. 1842 - 1845.
18. Hatta M., Gao P., Halfmann P., Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5NI influenza A viruses // Science. - 2001. - Vol. 293, < 5536. - P. 1840-1842.
19. Horimoto T., Kawaoka Y. Pandemic Threat Posed by Avian Influenza A Viruses // Microbiol. Rev. - 2001. - P. 129 - 149.
20. Ludwig S., Stitz L., Planz O. et al. European swine virus as a possible source for the next influenza pandemic? //Virology. -1995. - Vol. 212. - P. 555 - 561.
21. Robertson J.S. An overview of host cell selection // Dev. Biol. Stand. - 1999. - Vol. 98. - P.7 - 11.
22. Taubenberger J.K., Reid A.N., Krafft A.E. et al. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus// Science. - 1997. - Vol. 275, < 5307. - P.1793 - 1796.
23. Webster R.G. Predictions for future human influenza pandemics // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.176, suppl. 1. -P.S14-S19.
24. Webster R.G. A molecular whodunit// Science. - 2001. - Vol. 293, < 5536. - P.1773 - 1775.
Опыт многолетнего сотрудничества специалистов-эпидемиологов Министерства
обороны РФ и Российской
академии медицинских наук по актуальным проблемам гриппа и других ОРВИ
П.И. Огарков, A.A. Соминина, А.Б. Белов, И.Г. Маринич, О.М. Литвинова
Военно-мелииинская акалемия им. С.М. Кирова МО РФ Научно-исслеловательский институт гриппа РАМН, Санкт-Петербург
Как
ж известно, эпидемический процесс воздушно-капельных инфекций (гриппа в том числе) в воинских коллективах имеет отличия от такового среди гражданского населения. Это относится к своеобразной этиологической структуре заболеваемости, особым путям заноса возбудителей извне и факторам их распространения, иным категориям риска заражения и заболевания, тяжести болезней и их исходов. Изучение этих особенностей позволяет совершенствовать традиционные подходы к эпидемиологическому надзору и дифференцировать профилактические мероприятия, что способствует снижению заболеваемости и ущерба от данной патологии. Стоящие перед исследователями задачи решались последовательно, поэтапно.
В 70-е годы прошлого столетия было уточнено влияние фактора обновления коллективов и изучены особенности распространения вирусов гриппа, эпидемических серотипов аденовирусов и других возбудителей острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Это позволило установить причины изменения се-
зонности негриппозных инфекций в Вооруженных Силах (ВС) с одноволновой на двухволновую, выявить группы риска повторных заболеваний гриппом и ОРВИ и связать реинфекции с нарушениями имму-норезистентности военнослужащих.
В результате этих исследований сформировалось представление об этиологической структуре заболеваемости гриппом и ОРЗ. В эпидемический по гриппу период его доля в сумме всех ОРЗ составляет около 30%, остальные вирусы вызывают заболевания реже. Значительной (до 20%) была доля смешанных форм. Около 40% ОРЗ не расшифровывались лабораторными методами исследования. В межэпидемический по гриппу период, наоборот, значительно увеличивалось количество ОРЗ нерасшифрованной этиологии (за счет снижения удельного веса гриппа) при незначительных колебаниях этиологической роли других агентов.
При переходе войск и флота на двукратное обновление контингентов структура заболеваемости изменилась за счет роста прежде всего аденовирусной
