CC BY
19
Пандемии гриппа пока не будет?
O.K. Кузнецов1, Д.Б. Голубев2
ГУ НИИ гриппа PAMH, Санкт-Петербург BioVirus Reserch Incorporated Nevada-California, USA
^^^иректор Главного эпидемиологического управления США Джулия Гербердинг на ежегодной конференции Американской ассоциации развития науки 21 февраля 2005 года заявила, что «в ближайшие недели» резко возрастет заболеваемость птичьим гриппом в Юго-Восточной Азии, а в следующем году ожидается возникновение гриппозной пандемии, которая приведет к жертвам, превосходящим урон от всех трех пандемий XX века.
29 сентября 2005 года Генеральный секретарь ООН назначил высокопоставленного сотрудника ВОЗ Дэвида Набарро на пост координатора по борьбе с птичьим гриппом и подготовке к возможной глобальной эпидемии этой инфекции. Недавно ВОЗ распространила брошюру «Реагирование на опасность пандемии птичьего гриппа». Всерьез обеспокоены правительства европейских стран и Юго-Восточной Азии.
В этом году заболеваемость птичьим гриппом существенно не выросла и не появились какие-либо основания ожидать пандемию в следующем году. Но в будущем пандемия все-таки неизбежна. Вопрос лишь в том, когда она начнется. Ведущие специалисты разных стран, включая экспертов ВОЗ, считают, что мир уже стоит на пороге гигантской пандемии. На чем же основано это мнение?
Прежде всего, на факте длительного периода жизни населения без пандемии. Пандемии до сих пор происходили 3 - 4 раза в каждом столетии, причем свободный от них промежуток времени не превышал 38 - 40 лет [1]. Так, между пандемией испанки Н11\11 1918 года и следующей за ней сингапурской пандемией Н2Ы2 1957 года прошло 39 лет. Последняя пандемия, вызванная гонконгской разновидностью вируса Н3Ы2, была в 1968 году, то есть с тех пор прошло 37 лет. Интервал между пандемиями, вызванными вирусами одного и того же серотипа, составляет около 70 лет. Это срок, при котором происходит смена поколений и население утрачивает иммунитет к вирусу. Сейчас особую опасность видят в возможности распространения среди населения высокопатогенного для кур вируса гриппа типа А (подтипов Н51Ч1, Н7Ы2, Н7Ы3, Н7Ы7 или Н9Ы2), который иногда способен инфицировать людей при их
контакте с больными птицами [6]. Случаи заболевания людей птичьим гриппом крайне редки, но болезнь протекает тяжело и очень часто с летальным исходом.
На наш взгляд, указанные факты не могут быть вескими доводами для прогноза возникновения пандемии гриппа в ближайшие годы. В настоящем сообщении дана критическая оценка мнения о ближайшей реальности пандемии, рассмотрены различные источники появления вируса гриппа с пандемическими потенциями.
Начало пандемии гриппа можно предсказать, если до ее появления в человеческой популяции обнаружен штамм вируса, полностью сменивший гемагг-лютинин или гемагглютинин и нейраминидазу по отношению к иммунному по гриппу населению, а также если исчезает коллективный иммунитет к возвращающемуся, подвергшемуся антигенному дрейфу бывшему пандемическому вирусу. Так, нет условий, по крайней мере на ближайшее десятилетие, для пандемии, вызванной возвращением бывших пандемических вирусов Н11Ч1 и Н3Ы2, хотя эти вирусы сохранили все необходимые пандемические потенции. Основная причина заключается в сформировавшейся на земном шаре, благодаря циркуляции в последние годы антигенно дрейфовых вариантов этих вирусов и ежегодной массовой вакцинации, большой иммунной прослойки населения. Из-за выраженного коллективного иммунитета взрослое население в последние годы стало реже болеть гриппом. Отсчет появления угрозы пандемии от указанных выше вирусов можно начинать лишь после их исчезновения с эпидемической арены. Но с 1977 года по настоящее время сохраняется уникальная ситуация, проявляющаяся в почти ежегодном в течение последних 28 лет проэпидемичивании населения (по 5 - 10%) за счет социркуляции этих вирусов в разных странах.
Не угрожает человечеству и пандемия, вызванная вирусами птичьего гриппа, несмотря на то что эти вирусы имеют необычные для людей гемагглютинин (Н4 - Н16) и нейраминидазу (N1 - N9). Убедительно доказано, что вирусы птиц обладают низкой для человека контагиозностью, неспособны распространяться среди людей и быть возбудителями даже не-
[Эпидемиология и Вакиинопрофилактика 26 (25)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <6 (25)/2005
больших эпидемических вспышек. С 2003 по октябрь 2005 года из-за эпизоотии гриппа было потеряно около 150 млн. голов домашних птиц, погибло от бесспорного заражения птичьим гриппом 63 человека. Для сравнения: при ежегодных гриппозных эпидемиях в мире погибают каждый раз сотни тысяч людей (имеется в виду дополнительная (избыточная) смертность, связанная с постгриппозными соматическими осложнениями).
До недавнего времени не было каких-либо доказательств возникновения эпидемического или пандемического вируса в результате прямого переноса возбудителя гриппа птиц человеку. Поэтому считается крайне маловероятной возможность приобретения птичьим вирусом способности передаваться от человека к человеку и эффективно размножаться в организме человека. Опасаются, что птичий вирус в результате мутаций сможет преодолеть видовую невосприимчивость. Однако по частоте образования спонтанных мутантов вирус гриппа не отличается от большинства других вирусов, например вируса полиомиелита. Эта частота составляет 10-6. И, самое главное, важна реализация опасных для человека мутаций вируса, а она возможна лишь в организме человека, а не птиц. Для первичного закрепления этих мутаций в вирусной популяции необходимо регулярное последовательное воспроизведение мутировавшего вируса у людей.
В настоящее время накоплены убедительные факты, подтверждающие точку зрения, что угроза новой пандемии кроется и в реассортантных формах (шифт-вариантов) вирусов гриппа человека и животных. Имеются соответствующие аналитические обзоры, предложены меры по предотвращению появления вируса с пандемическими потенциями [2 - 4].
С одной стороны, показано, что бывшие пандемические вирусы Н2№ и Н3№ являются по своей структуре реассортантами вируса гриппа человека и домашних животных (уток, кур, свиней). Что касается пандемического вируса 1918 года Н1^, то вопрос о его точном происхождении пока не решен. Ранее было доказано, что геном этого вируса содержит в своем составе участки генов вируса гриппа птиц и свиней. Недавно специалистам американского центра по контролю и предотвращению заболеваний (СЭС) удалось воссоздать возбудителя «испанки», используя фрагменты легочной ткани погибших людей. Показано, что в той пандемии был виноват птичий грипп. По своим антигенным свойствам при сравнении с музейными штаммами вируса серотипа Н1^ реконструированный вирус 1918 года оказался ближе всего к «свиному» вирусу, вызвавшему эпидемическую вспышку гриппа в 1976 году среди новобранцев военного лагеря в США. Тогда было выявлено 13 больных гриппом из 230 случаев инфицирования. От человека к человеку вирус мог передаваться только в течение 4 - 7 пассажей.
С другой стороны, от заболевших гриппом людей не выделено каких-либо изолятов с шифтовыми антигенными изменениями, появившимися в результате
рекомбинаиии между человеческими вирусами, то есть не обнаружены перемещения частей генов этих разных вирусов. Ранние представления ученых о том, что вирусы гриппа A1 антигенно резко изменились в результате внутренней рекомбинаиии и стали подтипом A2, а затем - A3, кажутся теперь наивными. В отличие от истинных рекомбинантов реассор-танты образуются сравнительно легко, они характеризуются перемещением фрагмента из генома одного вируса в другой. В экспериментах четко продемонстрировано, что при совместном размножении двух родственных вирусов гриппа в культурах клеток, куриных эмбрионах или в организмах животных обязательно с высокой частотой образуются ре-ассортанты. Известны природные реассортанты вируса гриппа человека H1N2 и H3N1. Понятно, что пандемические потениии этих реассортантов, как и вирусов-родителей, не могут быть реализованы из-за высокой иммунной прослойки населения. Суммарный набор гемагглютининов и нейраминидаз у новых реассортантов остается прежним.
Для возникновения эпидемически актуального реассортанта (шифт-варианта вируса с новой антигенной структурой) необходимо, чтобы эпидемические вспышки гриппа у людей и эпизоотии/энзоотии гриппа у животных происходили одновременно в одном и том же месте. При этом нужно, чтобы два родственных вируса размножались в одной и той же клетке, и уровень репликаиии обоих вирусов был достаточно высоким. По-видимому, в эпидемические сезоны 2003 - 2005 годов реассортанты вирусов гриппа человека и птии имели полную возможность появиться, так как эпидемии гриппа (H3N2, H1N1) и эпизоотии (H5N1, H7N3, H7N7, H9N2) иногда совпадали по времени на одной и той же территории. Однако пандемический вирус не возник. Это становится понятным, если учесть, что реассортанты с оболочкой вируса птичьего гриппа, как и сами птичьи вирусы, сохраняют свойство не передаваться от человека к человеку.
По современным представлениям эффективность заражения клеток человека вирусом гриппа зависит от реиепторной спеиифичности протеиновой оболочки вириона. Птичьи вирусы характеризуются повышенной активностью связывания с реиепторами типа Sia (a2-3) Gal, а вирусы гриппа человека - с Sia (a2-6) Gal. Именно последний тип реиепторов преобладает на человеческих клетках респираторного тракта. Кроме свойства эффективно заражать клетки человека, важно, чтобы патоген с оболочкой птичьего вируса мог также эффективно размножаться в этих клетках с образованием инфекиионного вируса и воспроизводиться в них при пассировании. Для этого должно произойти изменение в самой структуре птичьего гемагглютинина, в результате которого его крупная молекула приобретет способность расщепляться протеазами клеток человека на две субъе-динииы [5]. Это свойство, по-видимому, играет ключевую роль в преодолении видовой резистентности клеток человека к чужому вирусу.
Считают, что при формировании популяции вируса гриппа с повышенной контагиозностью для человека обязательным условием является предварительное пассирование птичьего вируса или готового реассортанта в организме свиней - предполагаемых промежуточных хозяев патогенного вируса между птицами и людьми. В результате пассирования птичьего вируса гриппа или реассортанта в организме свиней гликопротеины вируса приобретают сходство с поверхностными гликопротеинами вируса гриппа человека. С момента приобретения реассортантным вирусом способности заражать человека, эффективно размножаться в клетках человека и распространяться среди людей появляются условия для селекции из вирусной популяции патогена повышенной контагиозности. Следовательно, формирование пандемического вируса должно происходить в конечном итоге исключительно в человеческой популяции в результате серии последовательных пассажей. Механизм этого явления хорошо понятен, но в естественных условиях он неуправляем.
Таким образом, исходя из имеющихся данных о природе и механизмах возникновения пандемического вируса, с нашей точки зрения, угроза появления в ближайшие годы пандемии гриппа минимальна.
Так, не представляют глобальной опасности в ближайшие годы из-за коллективного иммунитета бывшие пандемические вирусы Н1^ и Н3№. Возвращение в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса подтипа Н2№, конечно, может представлять повышенную угрозу, так как этот вирус активно циркулировал около 47 лет тому назад и коллективный иммунитет к нему сейчас отсутствует (по гемагглютинину, но не по нейраминидазе) у людей младше 50 лет. Через 10 - 20 лет мир в основном будет состоять из популяции людей, не имеющих иммунитета к вирусу Н2№, но вряд ли этот вирус сохранился в человеческой популяции и поэтому его внезапное появление как возбудителя пандемии гриппа маловероятно. Однако не исключено его появление из другого резервуара инфекции.
В 2005 году широко обсуждалась тема о возможности случайного заноса в человеческую популяцию вируса Н2№ из лабораторий, в которые Колледжем американских патологов были разосланы комплекты для диагностики гриппозной инфекции (4000 лабораторий в 20 странах). В настоящее время все ампулы с этим вирусом по рекомендации ВОЗ уничтожены. Опасность, по-видимому, была сильно преувеличена. Эти ампулы содержали не смертельно опасный, а эталонный вирус, который в результате пассирования в куриных эмбрионах потерял патогенные для человека свойства.
Реальна, но явно преувеличена опасность внезапного появления пандемического вируса из реассор-
тантов вируса гриппа человека и птиц. Требуется сочетание многих условий для естественного возникновения реассортанта с пандемическими потенциями при обязательной селекции и довольно длительном формировании в человеческой популяции из этого реассортанта высококонтагиозного пандемического вируса. Пока не реализован ни один из механизмов «очеловечивания» птичьего вируса гриппа.
В течение нескольких последних десятилетий в мире под эгидой ВОЗ успешно работает система надзора, позволяющая своевременно выявлять его опасных возбудителей. Особое внимание уделяется также комплексу мероприятий, направленных на ограничение эпидемий и эпизоотий гриппа. Строгий ежегодный этиологический надзор за гриппом и научно обоснованные мероприятия по предотвращению появления пандемического вируса, несомненно, способствуют профилактике пандемий, не наблюдавшихся 38 лет. Ситуация по гриппу за эти годы не стала хуже. Наоборот, судя по приведенным выше фактам, риск возможного появления новой пандемии несколько уменьшился и в целом прогноз пока благоприятен. Бесполезен отдаленный прогноз в отношении начала пандемии, хотя ее возникновение в будущем более чем вероятно. О начале распространения среди людей глобально опасного для человечества вируса гриппа мы узнаем из сообщений системы надзора ВОЗ за 1 - 2 года до потенциальной пандемии.
Для борьбы с надвигающейся угрозой следует усилить наблюдения за выявлением нового пандемически опасного вируса и создать условия для быстрого изготовления новой вакцины и ускоренного увеличения объемов ее производства в различных странах, образовать запас необходимых химиопрепаратов.
Литература
1. Грипп и другие вирусные респираторные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под ред. О.И. Киселева, A.A. Сомининой, И.Г. Маринича. - M.: Боргес, 2003. - 244 с.
2. Кузнецов О.К., Киселев О.И. Вирус гриппа с пандемическими потенциями и меры по предотвращению его появления // Медицинский академический журнал, 2003, <2, С. 112 - 121.
3. Horimoto T., Kawaka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses // Clinical Microbiology Reviews, 2003, V. 14, P. 129 - 140.
4. Kuznetsov O.K. Basic assertions on emergence of influenza viruses with pandemic potential. Measures for prevention of their occurrence. Strengthening influenza pandemic preparedness through civilmilitary cooperation // J. Neville and O.I. Kiselev (eds.), 2005, P. 152 - 156.
5. Steinhar D., Warton A. Textbook of influenza, Blackwell Sci. 1998, P. 54 - 64.
6. Webster R.G., Hulse D.J. Microbial adaptation and change: avian influenza // Res. Sci. Tech., 2004, 23 (2), P. 453 - 465.
[Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 26 (25)/2005
