CC BY
12
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 47
П.А. Михина1, П.А. Тараканов23, В.Е. Пушкарев3, Д.В. Мищенко1-2, М.Е. Неганова3, Т.Е. Сашенкова1, И.О. Балашова3, Д.В. Мищенко2'4 У.Ю. Аллаярова1, М.В. Макаров4 сравнительное изучение усиление противоопухолевой фотохимических свойств и антиметастатической Активности фталоцианиновых аналогов известных цитостатиков новым 1мгу им. м.в. Ломоносова, Москва, Россия; химическим соединением из класса 2ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, БиСФоСФонАТов Россия; ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, 3ФГБУН ИФАВ РАН, Черноголовка, Московская область, Россия; Россия; 2НОЦ «Медицинская химия» МГОУ, Черноголовка, 4НОЦ«Медицинская химия» МГОУ, Черноголовка, Московская Московская область, Россия; область, Россия ФГБУН ИФАВ РАН, Черноголовка, Московская область, введение. Фотодинамическая терапия является быстро Россия; развивающимся методом лечения злокачественных ново- ФГБУНИНЭОС РАН, Москва, Россия образований. В настоящее время остро стоит вопрос создания введение. Поиск новых хемосенсибилизаторов, спо-нового поколения фотосенсибилизаторов (ФС), позволя- собных усиливать противоопухолевую и антиметастати-ющих расширить области применения данного метода ческую активность известных цитостатиков, является и увеличить его эффективность. наиболее актуальной задачей для экспериментальной и кли- Цель исследования. Сравнительное изучение свойств нической онкологии. новых структурных аналогов фталоцианина (Pc) для оцен- Цель исследования. Изучение влияния нового химиче-ки их перспективности в создании новых ФС. ского соединения из класса бисфосфонатов — МАК-166 материалы и методы. Для изучения фотофизических на противоопухолевую и антиметастатическую активности и фотохимических свойств использовали 2 типа Pc подоб- известных цитостатиков — циклофосфана и цисплатина ных структур: 1) диада, в состав которой входят 2 хромо- на примере опухолей лимфолейкоза Р-388 и меланомы фора — метилфеофорбид и свободный Pc; 2) гетероцикли- В-16, метастазирующей в легкие. ческий аналог Pc A^ типа, содержащий 1,4-диазепиновый материалы и методы. Исследования проводились гетероцикл с гидрофильными заместителями. Квантовый на мышах-гибридах линии BDF1 с массой тела 22—24 г. Оп-выход флуоресценции и генерации синглетного кислорода ределение острой токсичности проводили по стандартному определяли методом сравнения со стандартом, используя методу в соответствии с ГОСТ ISO 10993-11-2011. Исследо-PcZn в качестве стандарта. Флуоресценция и электронные вание противоопухолевой и антиметастатической актив-спектры поглощения (ЭСП) регистрировались на спектро- ности МАК-166 проводили in vivo на модели эксперимен-фотометрах Varían Cary Eclipse и Agilent Cary 60. Облучение тальных перевиваемых опухолей лимфолейкоза Р-388 растворов ФС с 1,3-дифенилизобензофураном проводили и меланомы В-16. Эффективность противоопухолевой в нормальных условиях с доступом кислорода на лазерной терапии оценивали по количеству выживших животных установке АЛХТ-Эломед. по истечении 60 сут после начала лечения и по уровню тор-результаты. Изучение ЭСП показало, что все новые можения роста опухоли (ТРО, %), а эффективность антипроизводные Pc обладают интенсивным поглощением метастатической активности — по индексу ингибирования в области 700—710 нм. Изучение диады выявило домини- метастазирования (ИИМ, %). рующее влияние Pc остова на фотофизические и фотохи- результаты. Установлено, что соединение МАК-166 от-мические свойства. В случае гетероциклического аналога носится к классу умеренно токсичных веществ (при вну-A^ типа влияние 1,4-диазепинового гетероцикла сказалось трибрюшинном однократном введении ЛД50 = 171 мг/кг). на существенном увеличении теплового пути релаксации Выявлен выраженный хемосенсибилизирующий эффект возбужденного состояния ФС. Изученные ФС демонстри- МАК-166 в его комбинации с циклофосфаном при терапии руют значительное отличие от PcZn в фотохимической лимфолейкоза Р-388: по завершении эксперимента в жи-и фотофизической активности, что может свидетельствовать вых осталось 83 % животных. Соединение МАК-166 в его о перспективности выбранных путей изменения структуры комбинации с цисплатином проявляет антиметастатиче-Pc с целью управления его свойствами. Данные ФС могут скую активность в терапии меланомы В-16, при этом ИИМ найти применение в диагностике и терапии новообразо- составляет 70 %. При комбинированном введении МАК-166 ваний. с цисплатином наблюдается тенденция к снижению роста Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ опухоли меланомы В-16. (грант № 17-73-10413). Заключение. Таким образом, МАК-166 может быть ис-Исследования диады выполнены в рамках госзадания пользован в качестве хемосенсибилизатора циклофос-(тема 45.5 «Создание соединений фана и цисплатина. При комбинации исследуемого сое-с заданными физико-химическими свойствами»). динения с этими традиционными противоопухолевыми цитостатиками терапевтические дозы последних могут быть значительно уменьшены, что позволит ослабить их токсические эффекты.
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
48 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
С.Р. Моргунова1-2, А.Ю. Рыбкин1, А.Ю. Белик1, П.А. Михайлов3, личения избирательности накопления подобных структур В.С. Романова4, Н.С. Горячев1, И.И. Пархоменко1, в опухолях, что позволит создать на их основе фотодина-Н.В. Филатова1, А.А. Терентьев1, А.И. Котельников1 мические препараты таргетного действия. гибридные структуры на основе Исследования поддержаны гос. заданием ФАНО аминокислотных производных ФУллеренА (№ гос. регистрации 01201361875). и хлорина е6 как потенциальные фотосенсибилизаторы Н. Б. Морозова1, А.А. Панкратов1, В. Н. Негримовский1, 1ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, О.А. Южакова2, Е.А. Лукъянец2, Р.И. Якубовская1, Россия; В.И. Чиссов1, А.Д. Каприн1 2МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия; изучение ФоТОиВДУЦиРовАнной 3ФГБУН«ИНХС им. А.В. Топчиева РАН», Москва, Россия; Активности, БиоРАСПРЕдЕЛЕния 4фгбун инэос ран, Москва, Россия и безопасности фотосенсибилизатора введение. В последние годы предпринимаются актив- нА оСновЕ ПоЛоЖиТЕЛЬно ные попытки создания фотодинамических препаратов ЗАРяЖЕнноГо ФТАЛоЦиАнинА ЦинкА на основе производных фуллеренов. Данный интерес об- в СоСТАвЕ ГЕЛя условлен тем, что при возбуждении светом фуллерен бла- 1МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ«НМИЦ годаря своей уникальной сферической структуре переходит радиологии» Минздрава России, Москва, Россия; в триплетное состояние с квантовым выходом, близким 2ФГУПГНЦНИОПИК, Москва, Россия к единице. Также известно, что его производные являются Цель исследования. Изучение фотоактивности, флуо-амфифильными соединениями, обладают выраженными ресцентных свойств и безопасности аппликационной фор-мембранотропными свойствами, способны накапливаться мы фотосенсибилизатора (ФС) холосенс — октакис(^(2-в опухолях и селективно ингибировать ключевые фермен- гидроксиэтил)-^^диметиламмониометил)фталоцианин ты. Однако нативный фуллерен малоприменим для фото- цинка октахлорида. динамической терапии вследствие его слабого поглощения материалы и методы. Ранее была показана высокая фо-в красной области спектра. Решить данную проблему мож- тоиндуцированная противоопухолевая и антимикробная но путем объединения фуллерена с красителем в одну ги- активность холосенса, однако зафиксирована его длительная бридную структуру. циркуляция в коже млекопитающих при внутривенном вве-Цель исследования. Отработка методов создания фото- дении. Для снижения возможных побочных эффектов раз-сенсибилизаторов на основе аминокислотных производных работана лекарственная форма для местного применения — фуллерена и красителя хлорина е6, оценка фотофизических водный гель на основе полимера гидроксиэтилцеллюлозы свойств и фотодинамической активности полученных ги- с различным содержанием активного вещества (холосенс, бридных структур. Xmax = 682 нм): 1 % — для противоопухолевой фотодинами-материалы и методы. Используемый нами подход со- ческой терапии (ФДТ) и 0,01 % — для антимикробной стоит в присоединении к фуллерену 2 различных аддендов: ФДТ Эффективность ФДТ оценивали у мышей: с подкож-один из них, аминокислота, придает фуллерену раствори- ной опухолью LLC (V = 100 мм3) и с неинфицированными мость в воде, а второй — дополнительные биологические ранами (S = 50 мм2) при местном нанесении на поверх-свойства, в том числе антиоксидантные и фотодинамиче- ность (S = 80—90 мм2) 0,05 мл геля с 1 и 0,01 % содержани-ские. На основе использования патента № RU02462473 C2 ем холосенса соответственно. Облучение проводили све-в ИНЭОС РАН совместно с ИПХФ РАН были созданы тодиодным источником с X = 685 ± 20 нм (плотность 2 гибридные структуры аланин—фуллерен—хлорин и про- энергии 90 Дж/см2 и 7,5—22,5 Дж/см2 соответственно). лин—фуллерен—хлорин. Для данных структур была прове- Оптимальное время аппликации геля на поверхность опу-дена оценка их фотофизических свойств и фотохими- холи или раны — 2 ч. Биораспределение холосенс-геля оце-ческой активности по генерации синглетного кислорода нивали методом локальной флуоресцентной спектроско-и супероксид анион-радикала в модельных системах. пии по нормированной флуоресценции (ФН) у мышей Результаты и заключение. Для обеих структур был об- после нанесения на опухоль или рану. Изучение общеток-наружен значительный сдвиг максимума поглощения сических свойств геля проводили на интактных мышах, в красную область по сравнению со спектром исходного крысах и морских свинках. Исследовали его кожную ток-хлорина, что говорит об образовании комплекса с перено- сичность, местно-раздражающее действие, хроническую сом заряда. Показано, что флуоресценция хлорина в ги- токсичность и аллергезирующее действие с использовани-бридных структурах потушена более чем в 35 раз по срав- ем общепринятых методов. нению со свободным красителем. Обнаружено, Результаты. Гель с 1,0 % содержанием холосенса при что фотохимическая активность данных структур пример- наружном применении неравномерно распределялся в опу-но в 2—5 раз превышает активность свободного хлорина. холевой ткани LLC и проникал на глубину около 1 мм. Таким образом, полученные данные говорят о перспектив- Однако противоопухолевая эффективность ФДТ с холо-ности создания структур фуллерен-хлорин-подобного сенс-гелем у мышей достигала 70 % в течение 13 сут наблю-типа как потенциальных фотосенсибилизаторов. Кроме дения. Фотодинамическое воздействие на неинфицированные того, используемая методика синтеза позволяет присоеди- раны мышей после нанесения 0,01 % холосенс-геля не вли-нить к аминокислотам различные таргетные векторы (по- яло на сроки их заживления и не приводило к развитию липептид, гиалуроновую или фолиевую кислоты) для уве- в ранах спонтанных инфекций даже при использовании
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
