Гибридные структуры на основе аминокислотных производных фуллерена и хлорина е6 как потенциальные фотосенсибилизаторы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



48 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

С.Р. Моргунова1-2, А.Ю. Рыбкин1, А.Ю. Белик1, П.А. Михайлов3, личения избирательности накопления подобных структур В.С. Романова4, Н.С. Горячев1, И.И. Пархоменко1, в опухолях, что позволит создать на их основе фотодина-Н.В. Филатова1, А.А. Терентьев1, А.И. Котельников1 мические препараты таргетного действия. гибридные структуры на основе Исследования поддержаны гос. заданием ФАНО аминокислотных производных ФУллеренА (№ гос. регистрации 01201361875). и хлорина е6 как потенциальные фотосенсибилизаторы Н. Б. Морозова1, А.А. Панкратов1, В. Н. Негримовский1, 1ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область, О.А. Южакова2, Е.А. Лукъянец2, Р.И. Якубовская1, Россия; В.И. Чиссов1, А.Д. Каприн1 2МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия; изучение ФоТОиВДУЦиРовАнной 3ФГБУН«ИНХС им. А.В. Топчиева РАН», Москва, Россия; Активности, БиоРАСПРЕдЕЛЕния 4фгбун инэос ран, Москва, Россия и безопасности фотосенсибилизатора введение. В последние годы предпринимаются актив- нА оСновЕ ПоЛоЖиТЕЛЬно ные попытки создания фотодинамических препаратов ЗАРяЖЕнноГо ФТАЛоЦиАнинА ЦинкА на основе производных фуллеренов. Данный интерес об- в СоСТАвЕ ГЕЛя условлен тем, что при возбуждении светом фуллерен бла- 1МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ«НМИЦ годаря своей уникальной сферической структуре переходит радиологии» Минздрава России, Москва, Россия; в триплетное состояние с квантовым выходом, близким 2ФГУПГНЦНИОПИК, Москва, Россия к единице. Также известно, что его производные являются Цель исследования. Изучение фотоактивности, флуо-амфифильными соединениями, обладают выраженными ресцентных свойств и безопасности аппликационной фор-мембранотропными свойствами, способны накапливаться мы фотосенсибилизатора (ФС) холосенс — октакис(^(2-в опухолях и селективно ингибировать ключевые фермен- гидроксиэтил)-^^диметиламмониометил)фталоцианин ты. Однако нативный фуллерен малоприменим для фото- цинка октахлорида. динамической терапии вследствие его слабого поглощения материалы и методы. Ранее была показана высокая фо-в красной области спектра. Решить данную проблему мож- тоиндуцированная противоопухолевая и антимикробная но путем объединения фуллерена с красителем в одну ги- активность холосенса, однако зафиксирована его длительная бридную структуру. циркуляция в коже млекопитающих при внутривенном вве-Цель исследования. Отработка методов создания фото- дении. Для снижения возможных побочных эффектов раз-сенсибилизаторов на основе аминокислотных производных работана лекарственная форма для местного применения — фуллерена и красителя хлорина е6, оценка фотофизических водный гель на основе полимера гидроксиэтилцеллюлозы свойств и фотодинамической активности полученных ги- с различным содержанием активного вещества (холосенс, бридных структур. Xmax = 682 нм): 1 % — для противоопухолевой фотодинами-материалы и методы. Используемый нами подход со- ческой терапии (ФДТ) и 0,01 % — для антимикробной стоит в присоединении к фуллерену 2 различных аддендов: ФДТ Эффективность ФДТ оценивали у мышей: с подкож-один из них, аминокислота, придает фуллерену раствори- ной опухолью LLC (V = 100 мм3) и с неинфицированными мость в воде, а второй — дополнительные биологические ранами (S = 50 мм2) при местном нанесении на поверх-свойства, в том числе антиоксидантные и фотодинамиче- ность (S = 80—90 мм2) 0,05 мл геля с 1 и 0,01 % содержани-ские. На основе использования патента № RU02462473 C2 ем холосенса соответственно. Облучение проводили све-в ИНЭОС РАН совместно с ИПХФ РАН были созданы тодиодным источником с X = 685 ± 20 нм (плотность 2 гибридные структуры аланин—фуллерен—хлорин и про- энергии 90 Дж/см2 и 7,5—22,5 Дж/см2 соответственно). лин—фуллерен—хлорин. Для данных структур была прове- Оптимальное время аппликации геля на поверхность опу-дена оценка их фотофизических свойств и фотохими- холи или раны — 2 ч. Биораспределение холосенс-геля оце-ческой активности по генерации синглетного кислорода нивали методом локальной флуоресцентной спектроско-и супероксид анион-радикала в модельных системах. пии по нормированной флуоресценции (ФН) у мышей Результаты и заключение. Для обеих структур был об- после нанесения на опухоль или рану. Изучение общеток-наружен значительный сдвиг максимума поглощения сических свойств геля проводили на интактных мышах, в красную область по сравнению со спектром исходного крысах и морских свинках. Исследовали его кожную ток-хлорина, что говорит об образовании комплекса с перено- сичность, местно-раздражающее действие, хроническую сом заряда. Показано, что флуоресценция хлорина в ги- токсичность и аллергезирующее действие с использовани-бридных структурах потушена более чем в 35 раз по срав- ем общепринятых методов. нению со свободным красителем. Обнаружено, Результаты. Гель с 1,0 % содержанием холосенса при что фотохимическая активность данных структур пример- наружном применении неравномерно распределялся в опу-но в 2—5 раз превышает активность свободного хлорина. холевой ткани LLC и проникал на глубину около 1 мм. Таким образом, полученные данные говорят о перспектив- Однако противоопухолевая эффективность ФДТ с холо-ности создания структур фуллерен-хлорин-подобного сенс-гелем у мышей достигала 70 % в течение 13 сут наблю-типа как потенциальных фотосенсибилизаторов. Кроме дения. Фотодинамическое воздействие на неинфицированные того, используемая методика синтеза позволяет присоеди- раны мышей после нанесения 0,01 % холосенс-геля не вли-нить к аминокислотам различные таргетные векторы (по- яло на сроки их заживления и не приводило к развитию липептид, гиалуроновую или фолиевую кислоты) для уве- в ранах спонтанных инфекций даже при использовании

Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ